Hipersensibilidade

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Imunologia Veterinária – Prof. Miguel Angelo
HIPERSENSIBILIDADE
Hipersensibilidade/Alergia
· O termo “alergia“ foi introduzido em 1906 por von Pirquet para designar uma resposta biológica “alterada” após o contato do organismo com uma substância estranha.
· Essa resposta biológica poderia resultar em uma resposta imunológica exagerada e proteção contra o agente externo ou em uma hiper-reatividade com conseqüências prejudiciais para o hospedeiro.
Atopia
· Este termo é geralmente utilizado para descrever as doenças mediadas por anticorpos da classe IgE e foi criado por Coca e Coke em 1923. 
· Indivíduos atópicos:
Predisposição genética
Para produção de IgE 
 ↓
contra alérgenos ambientais
 ↓
Rínite, sinusíte alérgica, asma, dermatite atópica 
· Indivíduos normais:
 ↓
exposição alérgenos respiratórios
 ↓
ácaros da poeira, epitélio de animais
 ↓desencadeai 
resposta imunológica ↓ intensidade
 ↓
produção IgG1 e IgG4, ↓ proliferação linfocitária, liberação interferon gama
· As reações alérgicas atópicas resultam da combinação entre características genéticas e exposição ambiental que possibilitam a produção exagerada de anticorpos da classe IgE. Células T desses pacientes respondem à estimulação in vitro por alérgenos, induzindo liberação de citocinas pelas células Th2 (interleucinas IL-4, IL-5, Il-6 e Il-13).
· O desenvolvimento da atopia é multifatorial. Além dos fatores genéticos já descritos, a combinação com fatores ambientais é fundamental.
· Quantidade de antígeno a que o indivíduo foi exposto
· Duração dessa exposição 
· Ambiente inflamatório coexistente durante exposição
· O aparecimento de doenças específicas como rinite, asma e dermatite atópica pode também estar ligado a alterações específicas nos órgãos-alvo, como inflamação por irritação química.
Hipersensibilidade
· É definida como “resposta imune específica exacerbada e que é responsável por lesões teciduais”.
· Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada a determinado antígeno.
· O objetivo imunológico é destruir o antígeno.
· No entanto, a exacerbação da resposta pode causar danos ao organismo, inclusive o óbito.
· Do ponto de vista clínico, o conhecimento dos mecanismos da hipersensibilidade passa a ser importante, pois estabelece medidas terapêuticas adequadas, conforme se identifiquem os mediadores envolvidos. 
Tipos de Hipersensibilidade
· Fatores que determinam o tipo de manisfestação clínica e patológica dessas doenças são:
· Tipo de resposta imunológica responsável pela lesão tecidual.
· Natureza e localização do antígeno desencadeante dessa resposta.
· Anafilaxia (Tipo I)
· HOUVE UM PRIMEIRO CONTATO COM ANTÍGENO, QUE GERALMENTE
· PASSA DESPERCEBIDO.
· ESSE ANTÍGENO ESTIMULA A PRODUÇÃO DE IgEs, QUE IRÃO SE LIGAR AOS MASTÓCITOS
· NUM NOVO CONTATO O ANTÍGENO HAVERÁ A LIGAÇÃO DO MESMO COM IgEs NA MEMBRANA DO MASTÓCITO, ATIVANDO-O 
· INCHAÇO = EDEMA - OCORRE DEVIDO AO AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR, CAUSADO PELOS MEDIADORES QUÍMICOS LIBERADOS DOS GRÂNULOS DOS MASTÓCITOS
· Sem ativação do complemento
· Resultam da síntese de IgE específica contra alérgenos introduzidos no organismo. 
· 1º contato → processamento alérgeno → (APC) → apresentação peptídeos → linfócitos T CD4 → citocinas IL-4 e IL-13 → linfócitos B → sintetizarem e secretarem → IgE específicas contra alérgenos desencadeante.
· IgE específica secretada → liga-se receptores Fce (FceRI) membrana mastócitos → sensibilizando-os.
· Alta afinidade
· 2º contato → interação alérgeno → c/ IgE ligada ao mastócito / basófilo → via FceRi (receptor de alta afinidade para IgE) → liberação de mediadores:
· Pré-formados: histamina
· Neoformados: prostaglandinas, leucotrienos 
· Os mediadores neoformados são consequência da lesão celular inicial e irão ampliar o processo, bem como os fatores quimiotáticos que acabam atraindo leucócitos, dentre os quais os eosinófilos, para o local.
· Na fase aguda (imediata) → mediadores pré-formados → histamina / mastócitos → papel fundamental na sintomatologia.
· Histamina
· Potente mediador farmacológico
· Ação vascular
· Músculo liso
· Causando broncoconstrição / vasodilatação / contração do músculo liso / edema 
· A reação aguda ocorre imediatamente, dentro de 20 a 30 minutos após o contato com o alérgeno.
· Animal
Mucosas trato respiratório / gastrointestinal / tecido cutâneo
 ↓povoados
Mastócitos 
 ↓reação
Urticária / edema laríngeo / broncoespasmo / hipotensão e colapso cardiovascular / choque anafilático
· Hipersensibilidade do tipo I (Imediata)
· Anticorpos da classe IgE 
· Mecanismo de lesão tecidual
· Mastócitos e seus mediadores (aminas vasoativas, citocinas)
· Citotóxica (Tipo II)
· Citotoxidade Mediada por Anticorpos
· Ac IgG e IgM dirigidos contra superfície celular ou antígenos matriz extracelular.
· Opsonização e fagocitose celular
· Recrutamento e ativação leucocitária mediada por complemento e receptores Fc 
· Ag em superfície celular, transfusões
· Complemento é ativado
· Ocorre quando anticorpos direcionados contra antígenos da membrana celular ativam o complemento. Isso gera um complexo de ataque à membrana, que danifica a membrana celular. O anticorpo (IgG ou IgM) liga-se ao antígeno por meio de sua região Fab e atua como uma ponte para o complemento por meio de sua região Fc. Como resultado, ocorre lise mediada pelo complemento, como nas anemias hemolíticas, reações transfusionais. Além de causar lise, a ativação do complemento atrai fagócitos para o sítio, com cosenquente liberação de enzimas que danificam a membrana da célula.
· Ex1: Penicilinas
· Podem ligar-se a proteínas de superfície de hemácias e iniciarem a formação de anticorpos. Tais anticorpos autoimunes (IgG) então interagem com a superfície das hemácias, resultando em hemólise. 
· Ex2: Certas infecções 
· Anticorpos da classe IgG ou IgM ligam-se a antígenos presentes na membrana celular ou nos tecidos.
· Auto-anticorpos
· Excepcionalmente podem ser produzidos contra um antígenos estranho e reagir de forma cruzada com componentes teciduais.
· “Reação de Arthus” (Tipo III)
· Imunocomplexos
· Complemento ativado
· Uveíte
· Flomerulonefrite
· Hipersensibilidade por complexo imune ocorre quando complexos antígeno-anticorpo induzem uma resposta inflamatória nos tecidos. Normalmente, os complexos imunes são prontamente removidos pelo sistema reticulo endotelial, porém ocasionalmente, persistem e são depositados nos tecidos, resultando em vários distúrbios. 
· Os complexos imunes podem ser formados por antígenos próprios ou estranhos ligados a anticorpos durante uma resposta imune normal.
· Esses imunocomplexos podem causar doença somente quando produzidos em quantidades excessivas, não sendo eficientemente depurados no sistema reticuloendotelial.
· Permanecem circulantes até se depositarem nos tecidos, principalmente membrana basal de glomérulos e endotélio vascular.
· Características doenças mediadas por imunocomplexos X local de deposição desses complexos
· Tendência a serem sistêmicas 
· Complexos imunes pequenos não são fagocitados e tendem a se depositar mais do que grandes complexos.
· Os vasos mais comumente afetados são os capilares do glomérulos renais e a sinóvia.
Deposição de imunocomplexos 
 ↓
Parede vascular
 ↓
Ativação do sistema complemento
 ↓
Migração de céls. Inflamatórias 
 ↓
Lesão vascular e dos tecidos adjacentes
· Um exemplo de doença mediada por complexos imunes é a Glomerulonefrite como complicação do Lúpus eritematoso sistêmico (glomerulonefrite / artrite).
· Pode ocorrer em qualquer doença que leve à formação de imunocomplexos.
· No entanto, é mais observada (clinicamente) na leptospirose, erliquiose, leishmaniose visceral e hepatite infecciosa canina
· Retardada (Tipo IV)
· Tardia, Celular ou Mediada por Linfócitos T
· Desencadeadas por células T CD4 do tipo Th1
· Secretam citocinas ativadoras de macrófagos (IFN-γ e TNF-α) → inflamação.
· As células CD8ativadas iniciam processo citotoxidade 
· O complemento não é ativado
Alérgenos
· Polens
· Gramíneas
· Fungos
· Ácaros da poeira doméstica
· Pêlos
· Epitélios de animais / insetos / parasitos
· Venenos de insetos
· Proteínas alimentares
· O termo “alérgeno” denomina o antígeno inócuo, para o qual não seria necessária resposta de defesa. 
· Alérgenos são representados por glicoproteínas, lipoproteínas ou proteínas conjugadas a substâncias químicas ou medicamentos capazes de desencadear a produção de IgE específica quando introduzidos em organismos imunocompetentes e geneticamente predispostos.
· O termo “alergia” só pode ser usado se a hipersensibilidade é específica para alérgeno, ou seja, além de exacerbada e causadora de lesões teciduais, a alergia é indesejável, já que não há agente etiológico que pretenda agredir o organismo. 
Dessensibilização
· Dessensibilização crônica envolve a administração semanal, por longo prazo, do antígeno ao qual o indivíduo é hipersensível. Isso estimula a produção de anticorpos IgA e IgG bloqueadores, os quais podem prevenir que antígenos subsequentes linguem-se às IgEs de mastócitos, impedindo, assim, a reação.
· Tratamento
· Reações anafiláticas
· Aplicação de fármacos que combatam a ação de mediadores
· Manutenção de uma via aérea 
· Suporte as funções respiratórias e cardíacas 
· Epinefrina 
· Anti-histaminicos 
· Corticosteroides 
· Isolados ou em combinação dependendo da situação
· Prevenção depende da identificação do alergeno por um teste cutâneo, evitando-se o alergeno.
Asma
· Broncodilatores β-adrenérgicos inalados
· Corticosteroides 
· Aminofilina (não utilizada comumente)
Rinite alérgica
Anti-histamínicos 
· Descongestionantes nasais
Conjuntivite alérgica
· Colírios contendo anti-histamínicos 
Mastócito – A Célula da Anafilaxia
· CONTÉM GRÂNULOS QUE POSSUEM AMINAS VASOATIVAS
· HISTAMINA E SEROTONINA SÃO OS PRINCIPAIS
· O MASTÓCITO , CÉLULA PRODUZIDA 
· NA MEDULA ÓSSEA
· BASÓFILO – NO SANGUE
· MASTÓCITO - TECIDUAL
· QUANDO O MASTÓCITO É ATIVADO OUTRAS SUBSTÂNCIAS PRÓ-
· INFLAMATÓRIAS TAMBÉM SÃO SINTETIZADAS
Três mecanismos principais de produção de doenças
· Ac opsonizar céls. → ativar sistema complemento → fagocitose → destruição das céls. (fagócitos) → q/ possuem receptores → porção Fc da IgG e IgM.
· As céls. alvo podem estar opsonizadas por C3b do sistema complemento ativado por IgG ou IgM e os fagócitos tb possuem receptores para este fragmento. 
· Também pode ocorrer o mecanismo citotóxico mediado pelo complexo de ataque à membrana da ativação completa do sistema complemento. 
· Este é o principal mecanismo de destruição celular na anemia hemolítica auto-imune e na púrpura trobocitopênica auto-imune
· Ac complexados a antígenos → depositam-se → tecidos → ativam → sistema complemento → e os fragmentos gerados → recrutam → neutrófilos / macrófagos → lesão tecidual.
· Esse é o mecanismo de lesão na glomérulonefrite mediada por anticorpos.
Imunologia Veterinária 
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Prof. Miguel Angelo
 
HIPERSENSIBILIDADE
 
Hipersensibilidade/Alergia
 
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O termo “alergia
“ foi intro
duzido em 1906 por von Pirquet para designar uma resposta biológica “alterada” 
após o contato do organismo com uma substância estranha.
 
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Essa resposta biológica poderia resultar em uma resposta imunológica exagerada e proteção contra o agente 
externo ou em
 
uma hiper
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reatividade com conseqüências prejudiciais para o hospedeiro.
 
 
Atopia
 
·
 
Este termo é geralmente utilizado para descrever as doenças mediadas por anticorpos da classe IgE e foi criado 
por Coca e Coke em 1923. 
 
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Indivíduos atópicos:
 
Predisposição genética
 
Para produção de IgE 
 
 
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contra alérgenos ambientais
 
 
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Rínite, sinusíte alérgica, asma, dermatite atópica 
 
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exposição alérgenos respiratóri
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ácaros da poeira, epitélio de animais
 
 
 
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resposta imunológica 
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produção IgG1 e IgG4, 
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 proliferação linfocitária, liberação interferon gama
 
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As reações alérgicas atópicas resultam da combinação entre car
acterísticas genéticas e exposição ambiental 
que possibilitam a produção exagerada de anticorpos da classe IgE. 
Células T desses pacientes respondem à 
estimulação 
in vitro
 
por alérgenos, induzindo liberação de citocinas pelas células Th2 (interleucinas IL
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4, IL
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6 e Il
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13).
 
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O desenvolvimento da atopia é multifatorial. Além dos fatores genéticos já descritos, a combinação com 
fatores ambientais é fundamental.
 
Ø
 
Quantidade
 
de antígeno a que o indivíduo foi exposto
 
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uração dessa exposição 
 
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mbiente inflamatório coexistente durante exposição