Farmacologia das Sinapses

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Far����lo��� �as S����se�
Golan DE et al - Princípios da Farmacologia
A chegada do potencial de ação no neurônio pré sináptico abre os canais de cálcio,
que ajuda na fusão da membrana das vesículas com a membrana da terminação
axonal -> exocitose de neurotransmissores
Receptores na pré sinapse: receptores inibitórios -> feedback negativo
Receptores podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos
Neurotransmissores podem ser metabolizados na fenda sináptica por enzimas
ou transportadas de volta para o interior da terminação (recapturados) ->
metabolizado ou internalizado em vesículas novamente, também podem sofrer
liberação espontânea
Ne�r���an���s�ão g���ér�i��
Gaba -> inibitório
- atenção
- memória
- ansiedade
- sono
- tônus muscular
- muito ligado a etiologia da epilepsia - descargas elétricas de alta frequência
- canal de sódio perde a capacidade de estar na forma inativada -
diminuição do intervalo de tempo entre os potenciais de ação
- Gaba é um neurotransmissor inibitório - pacientes com epilepsia tem uma
disfunção gabaérgica - não conseguem bloquear os potenciais de ação
sincrônicos, repetitivos e de alta frequência
Neurotransmissão gabaérgica
- GABA sintetizado através do glutamato
- GABA é internalizado pela vesícula e liberado por exocitose
Receptores GABA
- GABAa - receptor ionotrópico
- canal de Cl- - hiperpolariza a membrana - potencial inibitório
- sítio de interação com GABA e sítios onde podem se ligar
fármacos -> fármacos não se ligam no mesmo sítio do GABA
- benzodiazepínicos: tratamento de epilepsia, ansiedade,
coadjuvante na anestesia -> efeito sedativo
- GABAb - receptor metabotrópico
- subunidade alfa pode se ligar ao canal de cálcio (fechando-o) e ao
canal de potássio (abrindo-o)
- perda de carga positiva pela saída do potássio ->
hiperpolarização da membrana
- diminui a atividade da adenilato ciclase -> menos PKA ->
processo de relaxamento dos músculos
GABAT - metaboliza GABA gerando novamente glutamato
Fár�a��s �� �in���� ga��ér�i��
- ansiolíticos
- antihipnóticos
- antiepilépticos
Fármacos que atuam na pré-sinapse
Tiagabina -> inibe a recaptação de GABA
- análogo do GABA
- uso: tratamento da epilepsia
- Bloqueio do transportador de GABA = mais GABA na fenda
sináptica
- Farmacocinética: absorção rápida, ligação as proteínas plasmáticas,
metabolização no fígado
- Efeitos adversos: confusão, sedação, amnésia
Vigabatrina
- bloqueia a enzima GABAtransaminase -> inibe a degradação do
neurotransmissor, aumentando sua concentraçãp
- uso: tratamento da epilepsia
- Farmacocinética: meia vida curta, efeito prolongado, podendo
bloquear irreversivelmente
- Confusão, sonolencia, cefaleia
Fár�a��s ��e ���am ��� r��e�t���� GA��
Agonistas e Antagonistas - não existem na clínica, apenas no laboratório
Agonistas: muscinol e gaboxadol
Antagonistas: biculina, gabazina, picrotoxina -> causam convulsões
Moduladores do receptor GABAa - tem utilidade clínica
- Benzodiazepínicos (BZDs)
- menos potentes que os barbitúricos e mais toleráveis
- sozinho não abre o canal de cloreto -> precisa que o GABA
se ligue ao receptor para abrir o canal de cloreto
- aumenta a frequência de abertura do canal -> lado interno da
membrana ficará hiperpolarizado - menos chance de gerar um
potencial de ação
- aumenta a afinidade do receptor GABAa pelo GABA
- Facilita e aumenta a eficiência da transmissão gabaérgica
- Usos terapêuticos: hipnóticos, ansiolíticos (crises agudas),
sedativos, anti epilépticos, relaxantes musculares, tratamento
de sintomas de abstinência do etanol
- Barbitúricos
- mais potentes, porém tem mais chances de gerar efeitos
colaterais
- tem um sítio de ligação no receptor GABAa (local diferente do
GABA)
- não precisa que o GABA se ligue para abrir o canal ->
sozinho age como agonista
- Aumenta o tempo de abertura do canal -> se o canal fica
mais tempo aberto, mais íons cloreto entram e a parte interna
da membrana fica mais negativa -> hiperpolarização
- Usos: indução de anestesia geral, antiepilépticos, ansiolíticos e
hipnóticos (substituídos pelos BZDs)
Ago���t�� �o GA��b
- Baclofeno: agonista de receptores GABAb pré-sinápticos
- diminui adenilato ciclase -> diminui PKA -> canal de K+ abertos, canal
de Ca+2 fechados
- tratamento de espasticidade associada a doenças dos neuronios
motores (esclerose múltipla) ou lesões na medula espinhal
Ne�r���an���s�ão g����ma�ér�i�� -> excitatório
- glutaminase gera glutamato
- receptores podem ser ionotrópicos (maior importância farmacológica -
principalmente o NmetilDaspartato -> NMDA) e metabotrópicos - maior
parte: catiônicos -> permite uma despolarização -> maioria é excitatório
- excitotoxicidade glutamatérgica: grande efluxo de cálcio nas células ->
cálcio é cofator de algumas enzimas do estresse oxidativo ->
danificação de macromoléculas essenciais a vida da célula
- receptor NMDA: passa grande quantidade de íons cálcio
- pode ser bloqueado pelo magnésio -> bloqueio sai quando a
despolarização acontece
- vários sítios de ligação para diferentes compostos -> grande
importância na pesquisa
- consciência, aprendizado, memória
- pode ser utilizado para tratamento de Alzheimer (existe
excitotoxicidade glutamatérmica nesse quadro) e Epilepsia - efeitos
colaterais acentuados
- Memantina
- antagonista não competitivo do receptor NMDA
- afinidade moderada e sensível a voltagem (ligante dependente de
voltagem)
- diminui a chance de aparecimento de efeitos colaterais
- exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se
desprende do receptor em situações patológicas -> só bloqueia
aquele que está trabalhando de maneira não fisiológica -> diminui
a chance de aparecimento de efeitos colaterais
- doença de Alzheimer -> retarda o aparecimento da
neurogeneração
- Lamotrigina
- epilepsia
- inibe liberação de glutamato -> inibição dos canais de sódio
- Felbamato
- bloqueio dos receptores NMDA
- efeitos adversos: nausea, irritabilidade, insonia, anemia, hepatite
- tratamento da epilepsia
Ne�r���an���s�ão d����inér�i��
- monoamina
- sintetizado na pré-sináptica
- receptores pré e pós sinápticos
- transportadores de dopamina: internalizam para a pré-sinapse
- pode ser metabolizada pela MAO (monoamina oxidase) (mais
especificamente MAOb)
- receptores (metabotrópicos):
- família D1
- ativação de Gs
- mobilização de cálcio
- ativação da PKC
- hidrólise de PIP2
- D1 e D5
- efeito de excitação
- família D2
- diminui AMPc
- aumenta corrente de potássio e diminui corrente de cálcio
- receptores inibitórios
- D2, D3 e D4
- Vias dopaminérgicas:
- mesocortical e mesolímbica - via onde atuam as drogas de abuso -
via da recompensa
- Nigroestriatal - controle motor
- túbero-infundibular - efeito hormonal para liberação de prolactina
- Dopamina no SNC:
- controle do movimento (nigroestriatal)
- motivação, reforço positivo, regulação do afeto, pensamento
(mesocortical e mesolímbica)
- regulação de liberação de prolactina (túbero-infundibular) -> lactação
- doença de parkinson e esquizofrenia
- Parkinson: tremor em repouso, rigidez muscular. supressão
dos movimentos voluntários -> falta dopamina
- degeneração de neurônios dopaminérgicos na
substância negra - via nigroestriatal prejudicada
- neurônio dopaminérgico se origina na substância negra e
faz sinapse na substância estriada - neurônio D2
(inibitório)
- inibe um neurônio gabaérgico - gaba deixa de
inibir um neurônio que vai para o cortex ->
movimento
- quando há a perda do neurônio
dopaminérgico, não há mais a inibição do
gabaérgico -> inibição dos movimentos e da
locomoção
- efeito visível: 80% dos neurônios degenerados
- fármacos aumentam a dopamina no sistema: no início
faz efeito, porém não impede a neurodegeneração dos
neurônios dopaminérgicos -> dopamina não pode ser
reposta direto porque ela não atravessa a barreira
hematoencefálica
- Fármacos que substituem a dopamina:
administração da L-dopa, que cruza a barreira e
vira dopamina no cérebro. Entretanto, essa reação
de transformação do L-dopa em dopamina
também acontece no periférico porque tambémtem dopa descarboxilase.
- L dopa é administrado
concomitantemente com carbodopa, que
inibirá a dopa descarboxilase no periférico,
mas não atravessa a barreira
hematoencefálica
- levodopa com uso concomitante do
inibidor da dopa-descarboxilase ->
diminuição da dose e efeitos colaterais
- Tratamento de primeira linha para
doença
- Eficácia terapêutica diminui de
acordo com o avanço da doença
- Aumenta expectativa de vida
- Também tem efeitos adversos:
Dopamina tem meia vida muito
curta -> flutuações na concentração
plasmática -> efeito “liga-desliga”;
Discinesia (movimentos
involuntários na face e nos
membros)
- Agonistas dopaminérgicos: bromocripta,
pergolida -> L-dopa tem efeitos adversos no
periférico -> começa com esse
- Inibidores da MAOb: selegilina
- MAOa: preferência por noradrenalina
- MAOb: preferência pela dopamina
- Fármacos que liberam dopamina: amantadina
- Esquizofrenia: transtorno do pensamento -> excesso de
dopamina
- etiologia desconhecida
- sintomas positivos:
- delírios
- alucinações
- comportamento desorganizado, anormal
- disturbios de pensamento, incluindo
encadeamentos desordenados de pensamento,
delírios de grandeza e conclusões irracionais
- sintomas negativos:
- afastamento dos contatos sociais
- anulação das respostas emocionais
- déficit cognitivo
- anedonia
- relutância para realizar tarefas diárias
- fármacos antipsicóticos = neurolépticos
- a maioria é antagonista de receptor de
dopamina (D2) e também de outros receptores
como o da 5HT -> impede que haja a inibição do
GABA
- antipsicóticos típicos (efeitos extrapiramidais
maiores)
- antagonismo do receptor D2
- efeitos adversos:
- efeitos extrapiramidais: inibição da
transmissão dopaminérgica no
estriado: sintomas parkinsonianos
- síndrome neuroléptica maligna:
rara e fatal. neurônio dopaminérgico
no hipotálamo (controle de
temperatura corpórea)
- aumento da secreção de prolactina
-
- antipsicóticos atípicos (menor tendencia a
causar efeitos adversos motores, mais eficaz
contra os sintomas negativos)
- eficazes em pacientes refratários
- menos efeitos extrapiramidais
- baixa afinidade pelo receptor D2
- ligação D2 é mais fraca, antagonismo
combinado
Ne�r���an���s���es ����to���ér�i��s
- triptofano: precursor da serotonina
- receptor pré e pós
- transportador de serotonina
- MAOa: degradação
- receptor 5HT - maioria ligados a proteína G (metabotróficos)
- Serotonina
- modulação de humor
- ciclo sono-vigília
- motivação e recompensa
- processos cognitivos
- percepção de dor
- função neuroendócrina
- controle motor
Ne�r���an���s�ão n����re�ér�i��
- tirosina: precursor
- internalização de dopamina libera noradrenalina da vesícula -> promove
exocitose
- Receptores: a1 (age via proteina Gq), a2 (receptor inibitório pré sináptico -
autorregula - proteína Gi), b1,2 (proteína Gs)
- Noradrenalina:
- vigília
- respostas ao estresse
- função neuroendócrina
- controle da dor
- atividade do SN simpático
Transtornos de humor (serotonina e noradrenalina):
- depressão -> falta de monoaminas
- unipolar
- típica (diminuição do apetite, perda de peso, sentimento de
rompimento social)
- fluoxetina (inibidor seletivo da recaptação de 5HT) -
mais serotonina na fenda sináptica
- atipica (maior apetite, sensíveis a crítica)
- inibidores da recaptura (bupropiona, velafaxina
- melancólica (menos comum, mais grave e incapacitante
- fluoxetina
- bipolar
- mania
- autoconfiança
- exuberância excessiva
- entusiasmo
- ações impulsivas e irritabilidade
Fármacos antidepressivos
- Inibidores captura de monoaminas
- inibidores seletivos de recaptura 5HT (serotonina) -> fluoxetina,
setralina
- mais prescritos
- menos efeitos adversos
- bem absorvidos por via oral
- efeito adverso demora a aparecer - (2-4 semanas)
- muita serotonina na fenda inibe a liberação de mais
serotonina
- efeito só aparece quando os receptores da pré que
regulam a exocitose dos neurotransmissores estiverem
dessensibilizados a serotonina -> necessário primeiro
dessensibilizar o receptor pré sináptico
- efeitos adversos: nausea, anorexia, insonia, perda de libidor
- iMAO (associação de inibidores de recaptura e inibidores
da MAO): síndrome serotoninérgica: excesso de serotonina
no sistema -> tremos, hipertermia, colapso cardiovascular,
morte
- inibidores de recaptura de NOR
- inibidores tricíclicos (bloqueiam a noradrenalina)
- inibição de recaptura de 5HT e Nor
- mais efeitos adversos: confusão, sedação, depressão
respiratória, excitação, delírio, convulsões, coma
- Inibidores da MAO
- trazem interação medicamentosa e com comida
- queijo (tiramina): efeito combinado entre receptores da MAO e
queijo -> muitas monoaminas -> aumento da pressão arterial,
quadro de hipertensão
- combinação com compostos que aumentam a liberação de
monoaminas (efedrina, anfetamina) -> aumento da hipertensãp
- irreversíveis - não seletivo entre MAOa e MAOb
- Tranilcipromina
- reversíveis - mais seletivos para MAOa
- Moclobemida
- Antagonistas do receptor monoaminérgico