Resumo de Diferenciação Sexual

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diferenciação sexual
Ginecologia 9
* Processo de diferenciação sexual é um complexo encadeamento de etapas do desenvolvimento do ser humano.
· Determinação gonadal
· Organogênese gonadal
· Secreções hormonais
· Diferenciação do trato genital
* Processo inicia-se com o adequado desenvolvimento das células germinativas, seguido de sua migração e resposta tissular específica aos hormônios produzidos pelas gônadas; até chegar à correta diferenciação em um padrão masculino ou feminino.
* Desenvolvimento embriológico sexual normal consiste de três processos sequenciais relacionados:
· Estabelecimento do sexo cromossômico na fertilização, com XY como masculino e XX como feminino. Nos dois primeiros meses de gestação, os dois sexos se desenvolvem de maneira exatamente idêntica;
· Determinação do sexo gonadal, quando as gônadas indiferenciadas se desenvolvem em ovários ou testículos a partir de oito semanas de gestação;
· Desenvolvimento dos fenótipos sexuais, quando as estruturas precursoras sexuais indiferenciadas dão origem às estruturas caracteristicamente masculinas ou femininas. Este processo se completa por volta de 12 semanas nos fetos do sexo masculino e um pouco mais tarde nos do sexo feminino.
* Região gênica responsável pela determinação da gônada masculina (SRY) foi identificada e sequenciada, localizando-se na região distal do braço curto do cromossomo Y. A transferência dessa pequena região do cromossomo Y a um cromossomo X é causa de patologias importantes da diferenciação sexual, como hermafroditismo verdadeiro. Outros genes autossômicos e genes ligados ao X, como o SOX-9, também são implicados na diferenciação sexual gonadal, de forma menos frequente
* Concluía-se que a simples ausência de fatores de determinação testicular, levaria a orientação gonadal no sentido feminino. Atualmente, sabe-se que ao menos um gene pode estar envolvido na diferenciação sexual feminina, o gene que codifica a molécula de sinalização Wnt-4, que parece ter papel no desenvolvimento dos ductos de Müller, no controle da estereidogênese e até na manutenção da linhagem germinativa, sendo que fêmeas de roedores nos quais esse gene foi inativado apresentam-se masculinizadas.
células germinativas e genitália interna
* Em torno de 8 semanas após a concepção, a gônada indiferenciada e bipotencial progride para testículo na presença do SRY (região gênica responsável pela determinação da gônada masculina presente no cromossomo Y). As células germinativas primordiais inicialmente estão presentes na camada ectodérmica do embrião, de onde migram através da crista primitiva para a base do alantoide. Após essa migração inicial, as células germinativas primitivas migrarão para o seio urogenital, o local da futura gônada. Apenas as células que alcançam a área gonadal presumida poderão sobreviver e diferenciar-se. A diferenciação testicular acontece antes da diferenciação ovariana, que acorre apenas em torno da 11ª à 12ª semana de gestação.
* Sexo masculino é o sexo induzido, e o sexo feminino é o sexo estabelecido.
* Testículo normal (46 XY) determina diferenciação das células da gônada primitiva em testículo. O tipo de genitália interna é decidido pela presença de um testículo viável (células germinativas ativas), que governa a diferenciação sexual. Paralelamente, o sistema ductal bipotencial consiste nos ductos paramesonéfricos (Müller) e mesonéfricos (Wolff), que originarão a genitália interna feminina e masculina, respectivamente. Os hormônios secretados pelo testículo são essenciais nessa etapa do desenvolvimento sexual, em que testículos normais apresentam células de Sertoli e cordões testiculares com células de Leydig. As células de Sertoli secretam hormônio antimülleriano (AMH), causando a regressão dos ductos de Müller.
* Mutações no gene que codifica o AMH ou seu receptor estão correlacionadas com persistência de útero e tubas uterinas em indivíduos do sexo masculino.
* Células de Leydig começarão a secretar testosterona a partir da 8ª semana.
* Ductos de Wolff sob ação parácrina da testosterona, transformam-se em epidídimo, canal deferente, vesícula seminal e ductos ejaculatórios.
* Células germinativas XY sofrem mitose durante a migração; porém, logo após chegarem às gônadas, seu crescimento é suspenso e permanecem no testículo em estado quiescente, até após o nascimento, sob a influência de um fator inibitório desconhecido secretado pelas células de Sertoli ou mioides. Após o nascimento, as células germinativas masculinas reiniciam seu ciclo celular e sofrem divisões meióticas que diminuem o número de cromossomos para produzir espermatogônias haploides. As células de Sertoli agem como um suporte às células germinativas, que completarão a espermatogênese na puberdade, sob a influência das elevações do hormônio folículo estimulante (FSH), testosterona e hormônio luteinizante (LH). Situações que causam aumento sistêmico dos níveis de testosterona, sem aumento parácrino, não afetam a diferenciação sexual interna, apenas a externa, como ocorre na hiperplasia adrenal congênita.
* No feto feminino, a ausência de tecido testicular e seus hormônios, como testosterona e AMH, determinam a transformação dos ductos de Müller na genitália interna feminina (útero, trompas e dois terços superiores da vagina).
* Os ovários não secretam nenhuma substância que influa na diferenciação sexual da genitália. Mesmo havendo uma pequena secreção ovariana de estrogênios, ela é ínfima em relação aos estrogênios placentários e maternos que invadem os embriões dos dois sexos. Como a formação do sistema urinário tem origem também no mesoderma, nos ductos mesonéfricos, e estes últimos são responsáveis por guiar o alongamento dos ductos de Müller, ainda em uma etapa indiferenciada do desenvolvimento sexual, as anormalidades da genitália interna feminina estão frequentemente associadas a anormalidades do sistema renal.
* Células germinativas que chegam à crista genital são chamadas de oogônias. Essas células progridem para as fases iniciais da primeira divisão meiótica e param no estágio de prófase 1. Essa mudança marca a conversão dessas células para oócitos primários. O fato de as células entrarem em meiose parece fornecer proteção contra atresia, permitindo a essas células formar folículos primordiais. Oogônias que persistem além do 7º mês de gestação, sem realizar a meiose corretamente, entram em apoptose, razão por que geralmente não há oogônias presentes ao nascimento. Nesse estágio, as células germinativas ficam circundadas por uma camada simples de células da granulosa. Os oócitos são mantidos em prófase meiótica por 12 a 50 anos. O mecanismo preciso de reinício do processo não é conhecido. Fatores intraovarianos são responsáveis pela regulação de fases precoces do crescimento folicular. Entre essas proteínas estão a activina A e o fator de transcrição FOXO3, que inibem o crescimento folicular, e o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e o kit ligant, que atuam como estimuladores desse crescimento.
* Células germinativas nos ovários alcançam o número expressivo de 5 milhões na 8ª semana de gestação e, por um processo contínuo de atresia/apoptose, apenas 2 milhões de folículos alcançam o período neonatal. Na menarca, apenas 500 mil são viáveis. Durante os anos reprodutivos, a mulher irá utilizar cerca de 500 folículos primordiais.
* Todo o processo que diminua o número de folículos primordiais ovarianos ou que acelere a atresia pode ser responsável por amenorreia primária ou insuficiência ovariana prematura.
* Comunicação entre os oócitos e as células da granulosa se estabelece quando os folículos primordiais em repouso são estimulados a crescerem, na puberdade, como folículos primário, secundário e pré-ovulatório, também sob a influência do FSH. Fatores derivados dos oócitos que atuam de forma parácrina, como GDF-9 e BMP-15, são importantes para proliferaçãodas células da granulosa.
* Fator das células-tronco (conhecido como fator de crescimento de mastócitos, que se encontra no braço curto do cromossomo 12) é importante para migração e sobrevivência das células germinativas.
genitália externa
* Genitália externa, assim como a interna, apresenta uma fase indiferenciada e bipotencial, constituindo-se de tubérculo genital, seio urogenital e dobras labioescrotais.
* No feto masculino, o testículo produz testosterona, a qual, por ação da 5-α-redutase, transforma-se, nos receptores celulares, em di-hidrotestosterona (DHT) – mais potente, que atua na genitália externa transformando o tubérculo genital em pênis; as dobras labioescrotais formam o escroto, e as dobras do seio urogenital fecham-se e formam a uretra peniana.
* Descenso intra-abdominal do testículo está sob controle do ILP3 (insulin-like peptide 3), também produzido pelas células de Leydig do testículo. A masculinização da genitália externa se completa com 14 semanas de gestação. Um receptor androgênico funcionante é necessário para ação da testosterona e DHT em nível periférico.
* No feto feminino, pela ausência de testosterona ou em situações nas quais os receptores não se apresentarem funcionais (feto masculino com receptores inoperantes – síndrome de feminização testicular forma completa), a genitália externa irá se desenvolver para o lado feminino. O tubérculo genital transforma-se em clitóris, as dobras do seio urogenital se mantêm abertas, formando os pequenos lábios, as dobras labioescrotais formam os grandes lábios, e o seio urogenital se transforma em uretra e em terço inferior da vagina. Como o feto feminino dispõe também de receptores androgênicos, a exposição aos andrógenos em fetos femininos entre a 9ª e a 13ª semana de gestação poderá resultar em hipertrofia de clitóris, hipospádia, fusão de pequenos lábios e escrotalização dos grandes lábios.
* Após o nascimento, o recém-nascido do sexo feminino pode apresentar hipertrofia dos grandes lábios por ação dos esteroides sexuais por via placentária. Raramente a recém-nascida apresenta perda sanguínea, por via vaginal, decorrente de privação da ação hormonal da placenta sobre o endométrio.
* No período da infância, não há modificações importantes nos níveis dos esteroides sexuais, até o momento do início da puberdade, que ocorrerá ao redor dos 8 aos 9 anos de idade. Nessa fase, começa a ocorrer o aumento dos níveis hormonais em um padrão circadiano característico dos hormônios sexuais.
* Do nascimento à puberdade, a diferenciação sexual é marcada por uma pausa, a atividade endócrina das gônadas é ínfima e o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários segue a mesma evolução dos outros tecidos do organismo. A partir de 2 a 3 anos, surgem diferenças psicológicas ditas características de cada sexo, que não têm origem na função gonadal e sim em influências diversas de origens sociológicas e familiares.
* No menino, a puberdade surge graças à secreção de testosterona testicular, que se eleva rapidamente em resposta às gonadotrofinas hipofisárias. 
* Na menina, o amadurecimento do sistema nervoso central faz com que o hipotálamo seja estimulado e inicie a liberação de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), que estimula a hipófise a produzir o FSH, que, por sua vez, atua sobre os folículos ovarianos para produzir estrogênios. Os baixos níveis de estrogênios, até então, produziam um feedback negativo sobre o eixo hipotálamo-hipófise. Para se efetuar um crescimento normal na puberdade, há interação entre os estrogênios, o fator I de crescimento semelhante à insulina (IGF-I) e o hormônio do crescimento. As manifestações clínicas do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários demonstram o início da adolescência. Os estrogênios são responsáveis pelas alterações uterinas e mamárias. O endométrio e o miométrio aumentam de espessura, e o aparecimento do botão mamário (telarca) ocorre entre os 9 e os 11 anos de idade. Os estágios de Tanner de desenvolvimento mamário expressam a ação dos estrogênios ovarianos sobre o efetor mamário na puberdade normal.
* Além da maturação hipofisária, há aumento da produção de andrógenos pela zona reticular adrenal. Os andrógenos produzidos pela adrenal, mas também pelos ovários, são os responsáveis pelo aparecimento de pelos pubianos (pubarca) com as características próprias do sexo feminino, segundo os estágios de Tanner. Outra característica do desenvolvimento puberal é a aceleração do crescimento. O pico do crescimento corporal ocorre entre os 11 e os 12 anos de idade, coincidindo com o ano da menarca, sendo consequência da produção de estrogênio e hormônio do crescimento. O efeito do estrogênio sobre o hormônio de crescimento é dose-dependente. Os estrogênios ovarianos são também responsáveis pelo fechamento das epífises distais dos ossos longos. Após a menarca, há diminuição da velocidade de crescimento. O prazo de 2 anos após a menarca ou 1 ano de menstruações regulares geralmente indica o fim da fase de crescimento. Outra característica feminina da puberdade é o aumento de peso e a alteração na distribuição da gordura corporal.
* A menarca não é o final da puberdade, mas o marco inicial do seu último estágio. A maturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário pode se estabelecer já nos primeiros meses após a menarca e pode ser avaliada pela regularidade do ciclo menstrual. Todavia, em muitas adolescentes, isso não ocorrerá até um período médio de 2 anos.