Metabolismo ósseo

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Metabolismo ósseo 
Bioquímica 
Constituição óssea: 
• O esqueleto contém 99% do cálcio presente no 
organismo na forma de hidroxiapatita; o restante se 
encontra distribuído pelos tecidos moles, dentes e 
fluido extracelular (ECF). 
• O osso é uma forma rígida de tecido conjuntivo 
formado por células, osteócitos, osteoblastos, 
osteoclastos 
• Matriz proteica rica em fibras colágenas, proteínas, 
glicosaminoglicanos, hidroxiapatita (fosfato de cálcio) e 
outros minerais 
• O colágeno do tipo I é a proteína presente em 
maior porcentagem (90%) da matriz óssea Os 
cristais de hidroxiapatita ricos em cálcio são 
encontrados dentro e entre as fibras de colágeno. A 
associação da hidroxiapatita com o colágeno e a 
calcificação óssea são controladas, em parte, pela 
presença de glicoproteínas e proteoglicanos com alta 
capacidade de ligação iônica 
• Osteoide, se torna mineralizado por meio de dois 
mecanismos. No espaço extracelular do osso, 
vesículas de matriz derivadas da MP atuam como um 
foco para a deposição de fosfato de cálcio. A 
cristalização oblitera a membrana das vesículas, 
deixando cristais de hidroxiapatita agregados. Nesse 
ambiente, osteoblastos secretam proteínas de matriz 
que rapidamente mineralizam, e estas se combinam 
com cristais derivados das vesículas da matriz. O 
pirofosfato presente na matriz inibe este processo. A 
fosfatase alcalina secretada pelos osteoblastos destrói 
o pirofosfato, permitindo a prossecução da 
mineralização 
• Quando há carência de cálcio e fosfato, a 
porcentagem de osteoide dentro do osso aumenta, 
resultando na osteomalácia. 
• As modificações pós-traducionais do colágeno 
resultam na formação de ligações cruzadas de pirrol 
e piridinolina intra e intermoleculares. Esta 
microarquitetura permite ao osso funcionar como o 
principal reservatório de cálcio do corpo. 
• Na velhice há um predomínio de minerais com 
menor flexibilidade com aumento da fragilidade óssea 
• 80% do osso cortical (compacto) com função 
mecânica e protetora e 20% do osso trabecular 
com função metabólica 
 
Osteoblastos: 
• São células diferenciadas que produzem a matriz 
óssea, secretando colágeno e a substância 
fundamental, que constituem o osteóide 
• Participam da calcificação da matriz, através da 
secreção de pequenas vesículas ricas em fosfatase 
alcalina para o interior desta, durante o período em 
que a célula está produzindo a matriz óssea 
• Durante o crescimento ósseo e talvez durante a 
remodelagem do osso adulto, os osteoblastos 
secretam vesículas ricas em cálcio para o osteóíde 
em calcificação 
• O nível sanguíneo da fosfatase alcalina óssea é 
geralmente usado como indicador da taxa de 
remodelação óssea 
• A fosfatase alcalina e cálcio estão ligados a ação 
celular e hormônios ativam a 
metabolização/crescimento/maturação e síntese 
dessas células 
 
Osteoclastos: 
• Células gigantes multinucleadas (macrófagos 
específicos deste tecido); derivados de células 
mononucleares hematopoiéticas pluripotentes 
provenientes da medula óssea que reabsorvem a 
matriz óssea 
• Tem grande quantidade de ácidos e enzimas e 
dissolvem a matriz proteica 
• Unidades de remodelação ocorrem constantemente; 
em certas fases da vida a remodelação é maior que 
a reabsorção e vice versa 
• Excesso de sua atividade está associado a diversas 
doenças, em particular a osteoporose, a artrite 
reumatoide e a metástase no câncer 
 
RANK + RANKL: 
• A proteína receptora de membrana, chamada RANK, 
se liga à citocina relacionada com o TNF (fator de 
necrose tumoral), denominada ligante RANK (RANKL). 
A ligação da RANKL ao RANK pode ser diminuída 
quando este se liga à osteoprotegerina (OPG), 
proteína que também pertence à superfamília dos 
receptores de TNF 
• Em conjunto, a RANKL e a OPG controlam a 
diferenciação e a ativação dos osteoclastos. A 
RANKL estimula e a OPG inibe a reabsorção óssea. 
Além disso, os estrogênios induzem a síntese de 
OPG 
• O RANK prepara o osteoclasto para reabsorver o 
osso. Ele estimula cascatas de sinalização 
intracelulares que ativam fatores de transcrição que 
controlam genes 
• O resultado final é a indução de genes codificantes 
da fosfatase ácida resistente ao tartarato, catepsina 
K, calcitonina e a β2 integrina, que controlam 
diretamente a reabsorção óssea. A reabsorção óssea 
pelos osteoclastos libera um conjunto de moléculas: 
peptídios do colágeno, fragmentos de ligações 
cruzadas da piridinolina e cálcio da matriz óssea 
(através da ação de enzimas lisossomais, colagenases 
e catepsinas) 
• TNF refere-se a um grupo de citocinas 
 
Cálcio sérico: 
• O cálcio existe na circulação sob três formas: a 
forma fisiologicamente ativa do cálcio (ionizado) (50% 
do cálcio total). O cálcio ligado à proteína, 
principalmente a albumina (40%) e o complexado a 
substâncias, tais como o citrato e o fosfato (10%). 
• Se a concentração de proteínas plasmáticas 
aumentar (ex: desidratação), o cálcio ligado a 
proteínas e o cálcio sérico total aumentam. Em 
condições de proteínas plasmáticas reduzidas (p. ex., 
doença hepática, síndrome nefrótica ou desnutrição), 
a concentração de cálcio ligado a proteínas é 
reduzida, diminuindo o cálcio total 
 
Vitamina D: 
• A vitamina D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol) 
são sintetizadas na pele por irradiação UV 
• Vitamina D favorece a absorção de cálcio no 
intestino e participa da mineralização óssea 
• O calcidiol é a principal forma de armazenamento de 
vitamina D no fígado 
• O calcitriol é o metabólito da vitamina D mais potente 
e a única forma natural ativa em concentrações 
fisiológicas. Ele estimula a reabsorção óssea junto 
com o PTH 
 
 
Estímulos hormonais: 
• Hormônios do crescimento (GH) têm efeitos 
anabólicos no osso, promovendo o crescimento do 
esqueleto. Seus efeitos são mediados por fatores de 
crescimento semelhantes à insulina (IGF-1 e IGF-2) 
que atuam nos osteoblastos. Ele aumenta a excreção 
urinária de cálcio e de hidroxiprolina, enquanto 
diminui a de fosfato; jovens tem mais GH que 
adultos/idosos 
• Paciente com hipotireoidismo ou ressecação da 
tireoide – GH normal mas o cálcio fica deficiente, 
pois há falha em sua síntese 
• O hormônio da tireoide estimula a reabsorção óssea. 
Os esteroides adrenais ou gonadais, particularmente 
o estrogênio nas mulheres e a testosterona nos 
homens, estimulam a função dos osteoblastos e 
inibem a dos osteoclastos. Eles também diminuem a 
excreção renal de cálcio e fosfato e aumentam a 
absorção de cálcio intestinal. 
• Redução do estrogênio: ele possui receptores 
diretos para osteoblastos, mas sua massa óssea fica 
deficitária (menopausa) 
• A leptina, uma adipocina que regula a massa do 
tecido adiposo e controla o apetite, apresenta um 
efeito inibitório na formação do osso 
• Paratormônio é um hormônio peptídico secretado 
pelas glândulas paratireoides, que tem sua síntese 
mediada pelo feedback do cálcio no LEC (aumento 
do cálcio no LEC inibe a síntese do PTH) fazendo 
com que o PTH aumente a excreção renal de íons 
fosfato, sódio, potássio e bicarbonato e reabsorção 
renal dos íons cálcio, magnésio e amônia. A maioria 
das ações celulares do PTH são mediadas por 
sinalização das proteínas G e do cAMP 
• No osso o PTH estimula a reabsorção óssea por 
intermédio dos osteoclastos, estes se multiplicam, 
aumentam de tamanho e o poder de reabsorção; o 
Ca++ é liberado no sangue, e seu nível plasmático 
sobe 
• Logo, as células C da tireoide liberam calcitonina, que 
estimula a deposição de sais de cálcio nos ossos, e 
diminui atividade osteoclástica de reabsorção, e 
diminui cálcio sérico sem aumentar a formação 
óssea 
• Insulina acelera a síntese de colágeno 
• Ácido ascórbico atua como cofator na hidroxilação 
da prolina nos peptídeos pré-colágenos 
• Glicocorticoides em concentrações elevadas 
suprimem a ação osteoblástica; glicocorticoides, 
principalmente cortisol, são muito elevados em 
idosos 
• A ação do GH pode ser de formadireta ou de 
forma indireta que potencializam a atividade 
hormonal; O GH ao ser liberado pela hipófise, atua no 
fígado, estimulando o IGF-1 (fator de crescimento 
semelhante à insulina tipo 1) que vai atuar no 
crescimento muscular, crescimento ósseo, diminuindo 
níveis de glicose no sangue, reduzindo níveis de 
gordura corporal, altera a oxidação lipídica e aumenta 
a síntese de proteínas 
• Estrogênio secreta apoproteínas C2 e C3 (proteínas 
que se ligam a algum grupo proteico); ou seja, o 
estrogênio é um protetor do coração; lipoproteínas 
transportam lipídios; HDL leva colesterol de células da 
periferia para o fígado, passando pela corrente 
sanguínea; a reposição de estrogênio pode provocar 
câncer de mama, por exemplo, em certas situações 
• O PTH liga-se a um receptor específico, estimulando 
a produção de cAMP, o transporte de íons e 
aminoácidos e a síntese do colágeno. O calcitriol 
estimula a síntese de fosfatase alcalina, de proteínas 
específicas do osso e da matriz e pode diminuir a 
secreção de osteocalcina 
 
 
Estímulo fisiológico: 
• Estímulos compressivos fisiológicos, suporte de peso 
e contração muscular aumenta os índices de 
formação óssea 
• Indivíduos que se exercitam frequentemente terão 
uma boa “reserva” futuramente, pois terão uma boa 
massa óssea 
 
• A diminuição da função renal, da síntese de vitamina 
D e da ingestão dela, provoca a diminuição do 
calcitriol e menor absorção de cálcio no intestino, 
provocando balanço extracelular de cálcio negativo. 
Além disso, a deficiência estrogênica também 
provoca essa diminuição da absorção de cálcio no 
intestino, onde a reabsorção óssea se acentua, assim 
como o cálcio urinário (também resultante do sódio 
urinário elevado). E esse aumento da reabsorção 
também resulta no balanço extracelular de cálcio 
negativo, o que faz com que o PTH aumente, 
havendo perda óssea 
 
Distúrbios relacionados ao cálcio: 
• Hipercalcemia associada à malignidade (HCM) é a 
produção, por tumores ou suas metástases, de 
proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP), que 
pode circular no sangue e possui atividade similar ao 
PTH, resultando em hipercalcemia, hipofosfatemia, 
fosfatúria, aumento da reabsorção renal de cálcio e 
ativação dos osteoclastos 
• Os sinais clínicos da hipocalcemia são, principalmente, 
devido à irritabilidade neuromuscular. Dormência, 
formigamento, câimbras, tétano e até convulsões 
podem ocorrer. As causas estão associadas ao baixo 
PTH, ao cálcio sérico diminuído que causa 
hipertireoidismo secundário, e a resistência ao PTH 
• Deficiência, distúrbios adquiridos ou hereditários do 
metabolismo e resistência à vitamina D podem 
ocorrer. As causas mais comuns de sua carência são: 
Baixa exposição à luz solar; ingestão de uma dieta 
pobre em vitamina D; má absorção de vitamina D 
causada por doença celíaca, doença de Crohn, 
insuficiência pancreática, secreção inadequada de sal 
biliar.; Doenças no fígado e insuficiência renal 
Doença metabólica óssea: 
• A osteoporose é uma redução significativa da 
densidade mineral óssea o que leva ao aumento da 
suscetibilidade a fraturas. Ela está associada ao 
envelhecimento. A taxa de perda óssea é acelerada 
nas mulheres após a baixa de estrogênio na 
menopausa. A perda óssea progressiva é um 
resultado do relativo aumento da reabsorção ou 
decréscimo da absorção óssea 
• Fatores de risco: tabagismo; consumo excessivo de 
álcool e cafeína; anorexia; sexo feminino de origem 
caucasiana ou asiática; menopausa prematura ou 
menstruação irregular; exercício excessivo; 
sedentarismo ou imobilização; dieta pobre em cálcio 
 
Prática médica: 
• Alterações no metabolismo ósseo raramente 
provocam dor 
• Existe fatores de risco na referida paciente para 
evolução de osteoporose? Sim, a mulher além de 
ser sedentária, foi fumante, possui histórico familiar, 
baixa de vitamina D, baixo índice de baixa corporal 
• Há medidas não farmacológicas que podem ser 
adotadas para essa senhora? Sim, exercícios físicos 
sem impacto, de preferência que sejam contra a 
força, alimentação mais adequada envolvendo 
verduras, legumes, produtos a base de cálcio, como 
laticínios. Além disso, pegar sol, de preferência, 
durante 20 minutos, com protetor de fator 60 no 
mínimo no rosto 
• Quais as principais consequências da osteoporose 
para essa paciente? Fraturas, principalmente do colo 
de fêmur, dor, limitação de movimento, imobilização 
abrupta, impotência por conta de artroses