Anticorpos: Estrutura e Funções

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Anticorpos 
Os linfócitos B possuem um grande 
número de receptores de antígeno idênticos em 
sua superfície que podem responder a antígenos. 
Tais receptores são os anticorpos. 
Os anticorpos podem existir em duas 
formas: ligados à membrana ou secretados. O 
reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos 
ligados à membrana nos linfócitos B naive ativa 
esses linfócitos e inicia a resposta imune 
humoral. As células B ativadas se diferenciam 
em plasmócitos que secretam anticorpos. As 
formas secretadas estão no plasma, nas 
secreções mucosas e no fluido intersticial. 
As funções efetoras dos anticorpos são 
neutralização, ativação do complemento, 
opsonização, citotoxicidade celular dependente 
de anticorpo e ativação de mastócitos. 
Quando o sangue ou plasma removido de 
um indivíduo forma um coágulo, os anticorpos 
permanecem no soro. Quando o soro é 
submetido à eletroforese, as proteínas 
plasmáticas se separam em quatro frações: 
albumina e α, β e γ-globulinas. A maioria dos 
anticorpos é encontrada na fração de γ-
globulinas. 
Estrutura 
Todas as moléculas de anticorpos 
compartilham as mesmas características 
estruturais básicas, mas apresentam 
variabilidade na região de ligação ao antígeno. 
A variabilidade da região de ligação ao antígeno 
garante que os anticorpos se liguem a inúmeros 
tipos de antígenos. Por outro lado, as funções 
efetoras comuns dos anticorpos estão associadas 
às porções que não se ligam ao antígeno. 
Exemplo da estrutura dos anticorpos 
Basicamente uma molécula de anticorpo 
possui duas cadeias leves e duas cadeias 
pesadas. Ambas possuem unidades estruturais 
homólogas repetidas de 110 resíduos de 
aminoácidos que se dobram em um motivo 
globular chamado domínio Ig. 
Ambas as cadeias consistem em regiões 
aminoterminais variáveis (V) que se ligam ao 
antígeno e regiões carboxiterminais constantes 
(C). As regiões variáveis variam entre os 
anticorpos. A região V de uma cadeia pesada 
(VH) e a região V de uma cadeia leve (VL) 
formam o sítio de ligação ao antígeno. 
Os domínios Ig da região C não 
participam da ligação ao antígeno. As regiões C 
da cadeia pesada interagem com outras 
moléculas e existem na forma ancorada a 
membrana ou secretada. 
As cadeias pesadas e leves estão 
covalentemente ligadas por ligações dissulfeto. 
A porção de ligação ao antígeno 
compreende a cadeia leve completa associada a 
um fragmento VH-CH
1 da cadeia pesada, sendo 
chamada de Fab (fragmento de ligação ao 
antígeno). Já os domínios CH
2 e CH
3 da cadeia 
pesada estão envolvidas nas funções efetoras do 
anticorpo, sendo chamada de região Fc 
(fragmento cristalizável). 
Regiões Variáveis 
A maioria das diferenças dos anticorpos 
está restrita a três trechos curtos na região V da 
cadeia pesada e três trechos na região V da 
cadeia leve. Essas são as chamadas regiões 
hipervariáveis. 
Elas correspondem a três alças 
protuberantes conectando fitas adjacentes das 
folhas β dos domínios V das cadeias pesadas e 
leve. As alças hipervariáveis formam uma 
superfície complementar à forma tridimensional 
do antígeno ligado a elas, por isso são chamadas 
de regiões determinantes de 
complementaridade (CDRs). 
Regiões Constantes 
As moléculas de anticorpos podem ser 
divididas em classes (isotipos) com base em 
diferenças das regiões C da cadeia pesada. Os 
isotipos são IgA (α), IgD (δ), IgE (ε), IgG (γ) e 
IgM (μ). Humanos possuem as subclasses IgA1 
e IgA2 e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. 
Os isótipos são iguais em animais da 
mesma espécie. Alótipos são variações alélicas 
nos genes de cadeia pesada entre cada animal da 
mesma espécie. Idiótipos são variações nas 
sequências de aminoácidos dentro dos domínios 
variáveis das cadeias leves e pesadas, diferindo 
dentro do mesmo animal. 
Diferença na herdabilidade das imunoglobulinas 
As regiões C da cadeia pesada de todas 
as moléculas de anticorpo de um mesmo isotipo 
possuem a mesma sequência de aminoácidos. 
Diferentes isotipos realizam funções efetoras 
distintas. 
Existem também duas classes ou 
isotipos de cadeias leves, chamadas κ e λ, que 
possuem regiões constantes distintas. Cada 
molécula de anticorpo tem duas cadeias leves κ 
idênticas ou duas cadeias leves λ idênticas. 
Região de Dobradiça 
As moléculas de anticorpo são flexíveis. 
Elas possuem pelo menos dois sítios de ligação 
ao antígeno, portanto, duas moléculas de 
antígeno podem ser ligadas ao mesmo tempo. 
Essa flexibilidade é conferida pela região de 
dobradiça. 
Flexibilidade dos anticorpos 
Anticorpos Secretados e de 
Membrana 
Os anticorpos secretados e associados à 
membrana diferem na sequência de aminoácidos 
da porção carboxiterminal da região C da cadeia 
pesada. A forma secretada contem uma região 
carboxiterminal hidrofílica chamada peça 
caudal. 
A forma de membrana possui uma 
sequência carboxiterminal com dois segmentos: 
uma região transmembrana hidrofóbica, 
seguida por uma sequência intracelular 
justamembranar carregada positivamente. 
Os anticorpos de membrana estão 
presente nas células B inativadas. Quando as 
células B são ativadas (plasmócitos) os 
anticorpos são secretados. 
Formas de membrana e secretada de Ig 
IgG 
A IgG é produzida por plasmócitos no 
baço, linfonodos e medula óssea. Ela é secretada 
na forma de monômero, tendo os subtipos 1, 2, 
3 e 4 em humanos. É a imunoglobulina de maior 
concentração no sangue 
Ela possui diferentes funções, que são: 
opsonização, ativação do complemento, 
citotoxicidade mediada por célula e imunidade 
neonatal. 
Estrutura da IgG 
IgM 
A IgM é produzida por plasmócitos em 
órgãos linfoides secundários, sendo a segunda Ig 
mais concentrada no soro. 
Quando ligada à membrana é um 
monômero, mas na forma secretada é composta 
por cinco unidades (pentâmero). Um 
polipeptídio chamado cadeia J (juncional) une 
as subunidades por pontes dissulfeto para formar 
o círculo. 
Suas funções são: receptor de antígeno 
(na forma de membrana) e ativação do 
complemento. 
Estrutura da IgM 
A IgM é a principal imunoglobulina 
produzida durante a resposta imune primária, 
pois é secretada para reconhecer o invasor. Já a 
IgG é a principal imunoglobulina produzida 
durante a resposta imune secundária, pois 
nesse momento ela vai neutralizar o invasor. 
Título de anticorpos na vacinação 
IgA 
A IgA é secretada por plasmócitos 
localizados nas mucosas e produzidas nas 
paredes do intestino, trato respiratório, sistema 
urinário, pele e glândulas mamárias. Pode ser 
secretada na forma de monômero, dímero e 
trímero, tendo a cadeia J em sua composição. 
A IgA produzida nas mucosas é 
transportada pelas células epiteliais para 
secreções externas. Seu transporte ocorre 
mediante a ligação de IgA ao receptor para 
imunoglobulina polimérica (poli-Ig). O poli-Ig 
se liga a dímeros de IgA, formando uma 
molécula complexa, chamada IgA secretora, e 
protegendo-a contra a degradação por proteases 
intestinais. 
Desse modo, sua função principal é a 
imunidade nas mucosas. 
Estrutura de IgA dimérica 
IgE 
A IgE é produzida por plasmócitos 
presentes em mucosas, sendo encontrada no 
soro em baixas concentrações. Ela é secretada na 
forma de monômero. 
Sua função principal é promover 
alergias e a defesa contra helmintos. Isso se dá 
porque IgE se liga a mastócitos e basófilos, os 
estimulando a liberar moléculas inflamatórias. 
Estrutura de IgE 
IgD 
A IgD é secretada na forma de 
monômero, sendo pouco encontrada no soro, 
mas presente em grandes quantidades nas 
membranas celulares. 
Sua principal função é ser receptor das 
células B. 
Anticorpos Monoclonais 
Um anticorpo monoclonal é uma coleção 
pura de moléculas de anticorpo idênticas e com 
a mesma especificidade. Um tumor de 
plasmócitos (mieloma) é monoclonal e produz 
anticorpos de uma mesma especificidade. 
Estudos atuais tentam produzir 
anticorpos monoclonais para terapia. O métodoconsiste na fusão de células B de um animal 
imunizado com uma linhagem celular 
imortalizada de mieloma. As células fundidas 
resultantes são chamadas hibridomas, pois são 
hibridas de células B normais e de um mieloma. 
Cada hibridoma produz somente uma Ig, 
derivada de uma célula B do animal imunizado. 
Os anticorpos secretados pelos hibridomas são 
triados para ligação a um antígeno de interesse. 
Síntese das Imunoglobulinas 
As imunoglobulinas são sintetizadas nos 
ribossomos do reticulo endoplasmático 
rugoso. As cadeias pesadas da Ig são N-
glicosiladas durante o processo de translocação. 
O dobramento apropriado das cadeias pesadas e 
sua montagem com as cadeias leves são 
reguladas por chaperonas. A associação 
covalente das cadeias pesadas e leves é 
estabilizada por pontes dissulfeto. 
Após a montagem, as moléculas de Ig 
são liberadas das chaperonas, transportadas para 
a cisterna do complexo de Golgi e direcionadas 
para a membrana em vesículas. Anticorpos de 
membrana são ancorados na membrana e as 
formas secretadas são transportadas para fora. 
A maturação das células B é 
acompanhada por alterações na expressão de 
genes de Ig. 
A célula mais inicial (célula pré-B) 
sintetiza a forma de membrana da cadeia pesada 
. As cadeias pesadas  se associam a cadeias 
leves substitutas para formar o receptor da célula 
pré-B. 
Células B imaturas e maduras 
produzem cadeias leves κ ou λ, as quais se 
associam às cadeias pesadas  para formar 
moléculas de IgM. As células B maduras 
também expressam cadeias pesadas δ para 
formar IgD. Os receptores IgM e IgD iniciam o 
processo de ativação da célula. 
Quando as células B se ativam pelos 
antígenos, se diferenciam em plasmócitos. Com 
isso ocorre troca de isotipo para criar anticorpos 
IgG, IgA ou IgE. 
Expressão de Ig durante a maturação do linfócito 
B 
Ligação Antigênica 
Os sítios de ligação antigênica de muitos 
anticorpos são superfícies planares que podem 
acomodar epítopos conformacionais de 
macromoléculas. Os seis CDRs se espalham 
para formar uma grande superfície. 
Os anticorpos mostram alto nível de 
especificidade, podendo distinguir até dois 
enantiômeros (moléculas iguais, mas 
invertidas). 
O reconhecimento dos antígenos pelos 
anticorpos envolve ligação não covalente e 
reversível e várias forças fracas podem 
participar, como forças eletrostáticas, pontes de 
hidrogênio, forças de van der Waals e interações 
hidrofóbicas. 
A força de ligação entre um único sítio 
de combinação entre um anticorpo e um epítopo 
é chamada afinidade do anticorpo. Ela é 
representada por uma constante de dissociação 
(Kd), a qual indica quão fácil é a separação de 
um complexo antígeno-anticorpo. Portanto, uma 
Kd menor indica afinidade mais forte. 
A região de dobradiça confere 
flexibilidade, possibilitando que um anticorpo 
possa se ligar a vários epítopos de um antígeno 
multivalente. IgG e IgE possuem apenas dois 
sítios de ligação, pois são monômeros. Já IgM 
possui até 10 sítios de ligação por ser 
pentamérica, tendo uma alta valência. 
A força geral de ligação do anticorpo ao 
antígeno (avidez) leva em conta a ligação de 
todos os sítios para todos os epítopos 
disponíveis. Desse modo, IgM tem uma alta 
avidez. 
 
 
 
Valência e avidez nas interações 
Imunocomplexos 
Se um antígeno polivalente for 
misturado com um anticorpo, os dois interagem 
formando imunocomplexos. Na concentração 
correta (zona de equivalência) a maioria das 
moléculas de antígeno e anticorpo estão 
complexadas. 
Os imunocomplexos podem ser 
dissociados pelo aumento de antígeno (zona de 
excesso de antígeno) e pelo aumento de 
anticorpo (zona de excesso de anticorpo). 
Imunocomplexos que são aprisionados 
ou formados nas paredes dos vasos sanguíneos 
podem iniciar uma reação inflamatória. 
Imunocomplexos 
Maturação de Afinidade 
Um mecanismo para geração de 
anticorpos de alta afinidade envolve alterações 
sutis na estrutura das regiões V dos anticorpos 
durante as respostas imunes humorais 
dependentes de célula T. 
Essas alterações ocorrem por mutação 
somática em linfócitos B estimulados pelo 
antígeno, gerando novas estruturas do domínio 
V, que se ligam ao antígeno com maior 
afinidade. 
Esse processo resulta em um aumento 
na afinidade média de ligação dos anticorpos a 
um antígeno à medida que a resposta imune 
evolui. Portanto, é menor na resposta imune 
primária e muito maior na secundária. 
Alterações na estrutura do anticorpo 
Respostas Imunes Humorais 
A ativação de células B resulta em sua 
proliferação e diferenciação em plasmócitos e 
células de memória. 
A resposta imune humoral se inicia pelo 
reconhecimento específico do antígeno pela 
célula B por IgM ou IgD de membrana por 
células B naive maduras. Isso leva a 
proliferação e diferenciação em plasmócitos. 
Fases da resposta imune humoral 
As respostas de anticorpos são T-
dependentes ou T-independentes. 
As respostas aos antígenos proteicos 
requerem ajuda da célula Th (T-dependente). 
Os linfócitos T auxiliares estimulam os 
linfócitos B a produzirem anticorpos. Alguns 
linfócitos B ativados podem produzir anticorpos 
distintos da IgM (troca de isotipo). Conforme a 
resposta se segue, os linfócitos B também 
sofrem maturação de afinidade. Além disso, 
nessa resposta há geração de plasmócitos de vida 
longa e células B de memória. 
As respostas aos antígenos multivalentes 
com determinantes repetitivos, como 
polissacarídeos são T-independentes. Elas são 
respostas rápidas, simples e consistem apenas 
em IgM de baixa afinidade. 
Anticorpos T-dependente e T-independente 
As respostas primárias e secundárias de 
anticorpos a antígenos proteicos diferem. Na 
resposta primária temos ativação de células B 
naive, enquanto na secundária temos ativação 
das células de memória produzidas na resposta 
primária. Portanto, a resposta secundária se 
desenvolve mais rápido, produzindo mais 
anticorpos. Além disso, há mais IgG na resposta 
secundária do que IgM. 
Respostas imunes primária e secundária 
Troca de Isotipo 
Nas respostas T-dependentes, uma parte 
das células B ativadas que expressam IgM e IgD 
passam pela troca de isotipo para expressar os 
outros tipos de imunoglobulinas. 
As células B alteram os isotipos por 
mudanças nas regiões constantes das cadeias 
pesadas, mas as regiões variáveis (que 
determinam a especificidade) permanecem 
inalteradas. 
A troca de isotipo é regulada por 
citocinas produzidas pelos linfócitos Th. Por 
exemplo, a troca de isotipo para IgG é 
estimulada por IFN-γ. A troca para IgE é 
estimulada por IL-4, o qual é produzido por 
células Th2 para eliminação de helmintos e para 
reações alérgicas. Já a troca para IgA é 
estimulada por TGF-β, ABRIL e BAFF. 
Citocinas e Troca de Isotipo 
Durante a resposta humoral, as classes de 
imunoglobulina são sintetizadas em uma 
sequência padrão. Assim, um linfócito B usa o 
gene IGHM para produzir IgM. Nas espécies 
que sintetizam IgD, o linfócito transcreve o gene 
IGHD. Com a progressão da resposta imune, o 
linfócito passa a usar os genes IGHG, IGHA ou 
IGHE para sintetizar IgG, IgA ou IgE. Os genes 
IGH indesejados são excisados e eliminados 
pela célula, enquanto o gene requerido é 
inserido diretamente ao gene IGHV ou exón 
VDJ (o codificador do domínio variável). 
Se uma IgM for sintetizada, o gene 
IGHV será inserido diretamente no gene IGHM. 
Porém, se uma IgA for produzida, os genes que 
codificam para cadeias de C (IgM) até Cε (IgE) 
são eliminados e o gene IGHV é inserido 
diretamente ao gene IGHA (Cα). Com isso 
temos produção de IgA. 
Os genes das regiões V e C se unem por 
meio de formação de uma alça e o DNA 
interposto é clivado por uma enzima 
recombinase. 
IFN-γ 
Troca de IgM para IgA 
 
Exemplo de troca de isotipo para IgE 
A enzima chave para troca de isotipo é a 
AID. 
Maturação de Afinidade 
A maturação deafinidade é o processo 
que aumenta a afinidade de anticorpos a um 
antígeno particular, sendo resultada por 
mutações somáticas nos genes Ig. 
As mutações são agrupadas nas regiões 
V, principalmente nas regiões determinantes 
de complementaridade (CDRs) ligadoras de 
antígeno. A enzima AID também exerce papel 
essencial na maturação de afinidade. 
Maturação de Afinidade 
A estimulação repetida por antígenos 
proteicos leva a mais mutações nos genes de Ig, 
gerando mais anticorpos de alta afinidade. 
Porém, as mutações também podem gerar 
declínio de ligação antigênica. Portanto, há a 
seleção das células B mais úteis e a morte das 
células B com baixa afinidade. 
Funções dos Anticorpos 
Diferentes isotipos de anticorpos 
possuem diferentes funções, mas existem as 
funções mais básicas dos anticorpos. Estas são: 
neutralização, opsonização, ativação do 
complemento e citotoxicidade celular 
dependente de anticorpos. 
Na neutralização o anticorpo não deixa 
o antígeno interagir com as células ou adentrá-
las, impedindo sua adesão ao receptor celular. 
Na opsonização, o anticorpo recobre 
todo o microrganismo, facilitando sua 
fagocitose por macrófagos e neutrófilos. 
A ativação do complemento ocorre pela 
região Fc do anticorpo. 
Na citotoxicidade celular dependente 
do anticorpo, o anticorpo ativa células NK para 
exercerem seu killing de células infectadas.