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ANTIGENOS E ANTICORPOS (IMUNOGLOBULINAS) - Os anticorpos são proteinas circulantes produzidas em respostas a exposições de antigenos. Constituem os mediadores da imunidade humoral contra todas as clsses de micro-organismos. - O sistema imune adaptativo utiliza três moléculas para se ligar aos antígenos: MHC, BCR (receptor não soluvel fixo na membrana de um linfócito B) e os TCR’s. Isso quando falamos de resposta adaptativa q seria uma resposta mais duradoura e especializada, pois na inata nos temos outros receptores q não geram memoria. - Eles são sintetizados somente pela células linfocitárias do tipo B. Existem em duas formas: 1. Anticorpos ligados a superficie da membrana celular dos linfócitos B (funcionam como receptores de antigenos) 2. Anticorpos secretados (neutralizam as toxinas, previnem a entrada de patógenos). - O reconhecimento do antigeno pelos anticorpos, ativa os linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B diferenciadas e ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos da mesma especificidade do receptor de antígeno. - Os anticorpos estão presentes no plasma sanguineo, mucosas e no fluxo intestinal dos tecidos - Podem reconhecer como antígenos praticamente qualquer tipo de molécula biológica estranha, incluindo simples metabólitos intermediários, açúcares, lipídeos, autacóides e hormônios, assim como macromoléculas como os carboidratos complexos, fosfolipídeos, ácidos nucléicos e proteínas. Em contraste, as células T reconhecem principalmente os peptídeos. PROVA ( Porpriedades dos anticorpos) Ações/funções efetoras mediadas por anticorpos: 1. Neutralização dos micro-organismos ou produtos microbianos tóxicos 2. Ativação do sistema complemento 3. Opsonização dos patogenos para fagocitose aumentada 4. Citotoxidade mediada por célula dependente de anticorpo tendo como alvo células infectadas para a lise 5. Ativação de mastócito para expelir vermes e parasitas - Sorologia é o estudo dos anticorpos com suas relações com os antigenos. Quando o sangue forma um coagulo, os antcorpos permanecem no liquido residual, o que é chamado de soro. - A concentração de anticorpos no soro especificas para um antigeno em particular é estimada pelo numero de diluições seriadas de soro podem ser feitas antes q a ligação não seja mais detectada. Soros com alta [] de anticorpos são ditas teerem alto titulo. - Um individuo saudavel de 70 kg, produz de dois a tres g de anticorpos por dia, sendo o IgA o mais produzido e associado a mucosa. - Sem anticoagulante vc tem o soro e sem fibrinogenio - Buffy coat é uma camada bem fina entre o plasma e o sangue rico em substancias Denominação e separação por eletroforese: Separação de proteínas por movimentação de aa submetida a um campo elétrico de acordo com o seu peso molecular e polaridade e faz a dosagem das bandas. - EXAME: proteínas totais e frações, sendo a albumina a principal fração. Avaliação de disproteinemia em casos de cirrose, síndrome nefrotica, doenças linfoproliferativas (linfoma e mieloma). A eletroforese vem em seguida a esse exame para auxiliar o diagnóstico. - suspeita de imunodeficiência, dosagem dos subtipos no soro. IMUNOGLOBULINAS IgS/Acs - A especificidade é determinada antes do patógeno, nascemos com a capacidade virtual advinda dos pais para acabar com antígenos. Nascemos com O BCR PRONTO. - O micro-organismo se ligava a receptores pré-formados em células, levando então essa célula a produzir mais receptores (anticorpos), portanto a especificidade era determinada antes do encontro com o patógeno. ESTRUTURA DO ANTICORPO - Formato de garfo e possui uma estrutura composta por 2 cadeias pesadas e duas cadeias leves, idênticas entre si. Os locais de ligação do antígeno são formados pelos domínios VL e VH. As regiões C da cadeia pesada terminam em pedaços de cauda. - Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); A região carboxi-terminal é a que se liga na superfície das células e ativa o sistema complemento. - As pontes dissulfeto são para manter a rigidez da cadeia e as regiões de dobradiça são para acomodar melhor as ligações de antígeno com o anticorpo. Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo - Três partes da região V (VH E VL) da cadeia leve e pesada possuem alças e são regiões hipervariaveis do domínio Ig para se acoplarem ao antígeno de forma complementar, essas regiões hipersensíveis também são chamadas de Regiões de Determinação de Complementariedade (CDRs). Sendo assim a região varável varia conforme o antígeno. Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo - As classes de moléculas de anticorpo são chamadas de isotipos e são nomeadas como: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc (FcRs) nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos e proteínas plasmáticas, como proteínas do complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais funções efetoras realizarão. - Ao contrário da região Fab, a região Fc de todos os anticorpos da mesma classe é sempre igual para cada espécie, ou seja, é constante, pelo que por vezes a região Fc é chamada de "fragmento da região constante". - O fragmento Fc une-se a vários receptores celulares e proteínas do sistema do complemento sanguíneo. As moléculas de anticorpo são flexíveis - Permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos. Cada anticorpo contém pelo menos dois locais de ligação do antígeno, cada formado por um par de domínios VH e VL. - Esta flexibilidade é conferida por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos. Porções desta sequência assumem uma conformação desdobrada e flexível, permitindo o movimento molecular entre os domínios CH1 e CH2. https://pt.wikipedia.org/wiki/Fragmento_de_liga%C3%A7%C3%A3o_do_ant%C3%ADgeno https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_(bioqu%C3%ADmica) https://pt.wikipedia.org/wiki/Sistema_complemento CLIVAGEM PROTEOLITICA E FRAGMENTOS DE ANTICORPOS - A região FAB é amino terminal onde se liga ao antígeno, (possui uma cadeia pesada e uma leve, ambas variáveis), para os diversos tipos de antígenos, conferindo a sua alta especificidade. Além disso, possui alças q são peptídeos denominados de CDR (região de complementariedade) tanto a leve quanto a pesada, que fazem a protrusão de três alças CDR1, CDR2 e CDR3. Regiões altamente variadas e especificas e polimórficas. -FC ou região de fração cristalizada, tem carboidratos ligados e se liga a células e ativa o sistema complemento. Ativação do sistema complemento, Opsonização (quando vc tem uma bactéria cheia de anticorpos, é agente marcado q sofrera fagocitose), pois a fc liga-se a macrófagos, Citotoxidade dependendo do anticorpo e transicitose livre de degradação do lisossomo. O RECEPTOR DE CÉLULAS B (BCR) - Fixo e colado a membrana, o seu tipo é IgM monomérica ou IgD. Todas as Ig de membrana presentes em um linfócito B reconhecem o mesmo epítopo (menor porção de antígeno capaz de desencadear resposta imune). Estes receptores reconhecem antígenos na forma nativa (não processados): proteínas, carboidratos, fosfolipídios. PLASMÓCITO - O plasmócito é o linfócito B maduro no estágio final de diferenciação. Os plasmócitos são células especializadas na produção de anticorpos, e sua especificidade é a mesma do linfócito B do qual o clone se originou. Não apresentam BCR e não apresentam antígenosaos linfócitos T. - O linfócito B se liga ao antígeno e ocorre uma cascata de sinalização para a produção de anticorpos. - O IgM é o primeiro anticorpo a ser secretado e o que faz o reconhecimento; TROCA DE ISOTIPO: - As células B maduras expressam formas membranares de IgM e IgD. Esses receptores Ig de membrana servem como receptores da superfície celular que reconhecem antígenos e iniciam o processo da ativação da célula B em plasmócito para então secretar outros tipos de Ig. Quando linfócitos B maduros são ativados pelos antígenos e outros estímulos, as células se diferenciam em plasmócitos. Esse processo também é acompanhado por mudanças no padrão de produção da Ig. Uma das mudanças é a produção aumentada da forma secretada de Ig relativa à forma membranar. segunda mudança é a expressão de isotipos de cadeia pesada diferentes da IgM e IgG, chamados de troca de isotipos (ou classe) de cadeias pesadas. Fase inicial: reconhecimento de IgM (q pode durar dias ou meses) E IgD (pode durar décadas) e transformação em plasmócito. Segunda fase: o IgG é o que perdura no sangue por muito tempo. (cicatriz sorológica). - Dependem do local anatômico, o tipo do patógeno, o tipo da doença, tipo do hospedeiro e seu perfil genético (determinam o tipo de anticorpo). IgM - Primeira Ig a ser produzida – Resposta primária (receptor reconhece o primeiro anticorpo a ser secretado). - Possui um domínio a mais na região Fc. - Forma monomérica – receptor de linfócito B. - Forma pentamérica – liberada pelos plasmócitos. - Funções: Neutralização do Ag e ativação do sistema complemento. IgG - Constitui cerca de 8O% dos Acs (anticorpos) do soro. - Monomérica - Atravessa a placenta (único anticorpo que faz isso). - Principal Ig da resposta secundária. Funções: Neutralização do Ag ativa o sistema complemento, Induz a Opsonização. Meia vida do IgG = Longa - A célula endocita o IgG, q se liga ao receptor neonatal para IgG (FcRn) presente no endossomo e não permite q ele seja degradado pelo lisossomo, então ele é reciclado e levado ate a periferia celular e sua liberação é ocorrida. Esse mecanismo permite uma meia vida longa de degradação lisossomal. O IgG tem maior meia vida de todos por conta do receptor neonatal q ainda persiste na vida adulta, maior tempo de reciclagem - Não se recomenda teste rápido para pesquisa de igG contra HIV, sífilis, Hepatite B. Diagnostica a criança vendo o patógeno com o seu DNA por PCR do patógeno. IgA - Forma monomérica: 2ª Ig mais comum no soro. - Forma dimérica: presente nas secreções (superfícies mucosas, lágrimas, saliva, leite). - Funções: Neutralização do Ag, Imunidade das mucosas, proteção do neonato. - Plasmócito secreta o IgA na forma dimérica q se liga e faz a transicitose e vai ate o lúmen onde vc tem a liberação de um dímero de IgA + componente secretor. IgE Monomérico, possui domínio na região FC, - Ig menos comum no soro. - Funções: Neutralização do Ag participa na degranulação de eosinófilos, basófilos e mastócitos, imunidade contra parasitas, principalmente helmintos. IgD Baixa concentração no soro: 0-1%; - Maior região de dobradiça; - Receptor de linfócito B (FUNÇÃO). PROVA: quem é mais abundante no clorosto, quem atravessa a placenta, quem esta na resposta primaria e secundaria. Maturação de Afinidade: A habilidade dos anticorpos em neutralizar toxinas e microrganismos infecciosos é dependente da firme ligação dos anticorpos. A firme ligação é alcançada pelas interações de alta afinidade e alta avidez. Essas alterações acontecem por um processo de mutação somática em linfócitos B estimulados pelo antígeno e que gera novas estruturas no domínio V, algumas das quais se ligam ao antígeno com maior afinidade do que o fazem os domínios originais. Aquelas células B produzindo anticorpos de maior afinidade se ligam preferencialmente ao antígeno e, como resultado da seleção, se tornam células B dominantes com cada exposição subsequente ao antígeno. Este processo, chamado de maturação da afinidade, resulta em um aumento na afinidade média de ligação dos anticorpos para um antígeno à medida que a resposta imune evolui. Bases Estruturais e Químicas da Ligação do Antígeno O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível: forças eletrostáticas, ligações de hidrogênio, forças de van der Waals e interações hidrofóbicas. - Kd menor indica uma interação de afinidade mais forte ou maior porque uma menor concentração de antígeno e de um anticorpo é necessária para a formação do complexo. - Maturação de afinidade com mutações somáticas na região variável, diminui o coeficiente de dissociação (kd enzimático), deixando a ligação mais forte com o tempo. Então ocorre a maturação de afinidade q são mutações somáticas nas regiões fab. - Afinidade tem a ver com uma constante bioquímica, quanto menor o kd, maior a associação - Embora a afinidade de qualquer local de ligação de antígeno seja a mesma para cada epítopo de um antígeno polivalente, a força da ligação do anticorpo ao antígeno deve levar em conta a ligação de todos os locais a todos os epítopos disponíveis. Esta força geral de ligação é chamada de avidez e é muito maior do que a afinidade a qualquer local de ligação do antígeno. Assim, a molécula de IgM de baixa afinidade ainda pode se ligar fracamente ao antígeno polivalente porque muitas interações de baixa afinidade (até 10 por molécula de IgM) podem produzir uma interação de alta avidez. Exame de avidez: em fase aguda tem mais IgM, consegue caracterizar a faze de uma infecção. Significado funcional: aumenta a afinidade e função efetora. - formação de imunocomplexo, que é a formação de anticorpos e antígenos. - zona de equivalência é a zona q o aparelho consegue identificar a reação de antígeno e anticorpo, pois antes disso tinha muito anticorpo. - demora 5 dias na dengue para formar a reação - circulação sanguínea o baço remove esse complexo e ele se deposita em pequenos vasos - reações de exantema (pode ser excesso de imunocomplexo com reações alérgicas), pessoas com varias doenças. Quando eles ficam na derme eles ativam mastócitos O outro azul é imunodeficiência transitória Adulto, o amarelo a crinça ainda não parece um adulto Introdução Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente conectada por um anticorpo ou por um receptor da célula T. Imunógeno Imunogeinicidade: habilidade de induzir uma resposta imune humoral ou celular. Todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno, ex: haptenos. - Nos temos antígenos pequenos (HAPTENOS) de baixo peso molecular e baixa complexidade, são pouco ou nada imunogênicos, ou seja, não provoca linfócito T E B (RESPOSTA IMUNE), mas se associados a uma proteína, provoca um aumento da imunogeinicidade. - Associar antígenos simples a proteínas q sejam uteis ao organismo é estratégia vacinal - ex: pentavalente Os tipos de antígenos que existem: lineares e conformacionais -polissacarideos, pocuo imunogênicos, O que pode acontecer com os antígenos? Desnaturação, proteólise... pode gerar outras substancias inativas ou ativas. Funções dos anticorpos - neutralização (bactéria é o amarelo) OPSONIZAÇÃO - ROS: espécies reativas de oxigênio - NO de parasitas ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO - determinantes bolinhas vermelhas, anticorpo se liga a esses determinantes e o IgG monômero. - componente C1 é o amarelo e quando se liga começa uma cascata proteolítica produzindo um complexo de ataque a membrana formando buracos Vigilância imunitária, por meio da Citotoxidade a NK secreta enzimasq destroem as células ttumorais Anticorpo monoclonal, faz parte da imunoterapia, para produzir em longa escala é utilizado um animal q conterá o antigeno tumoral,
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