PROBLEMA 4- MAD

Prévia do material em texto

PROBLEMA 4 
DOENÇAS AUTOIMUNES 
TOLERÂNCIA 
- A tolerância é o mecanismo em que o sistema imune 
não responde a determinados antígenos que já foi 
exposto anteriormente, ou seja, é um estado de não 
responsividade para antígenos exógenos ou 
endógenos. Possuímos duas formas de tolerância: 
 Tolerância central: órgãos geradores de 
linfócitos (medula óssea e timo); depende da 
presença de antígenos a da afinidade da 
ligação ao receptor; faz a deleção de células 
que são autorreativas ou transformam 
linfócitos auto reativos em linfócitos T 
reguladores 
 Tolerância periférica: órgãos linfoides 
periféricos; é induzida por linfócitos maduros 
e vai causar 03 quadros: anergia; deleção ou 
supressão. 
- Antígenos que induzem a tolerância, ao serem 
apresentados com adjuvantes, induzem respostas 
imunológicas. 
 Adjuvantes: substâncias capazes de aumentar 
a resposta imune especifica e auxiliar o 
antígeno a desencadear uma reposta imune 
precoce, elevada e duradouro. 
 Tolerógenos: Antígenos que induzem a 
tolerância 
 Imunógenos: Antígenos que geram resposta 
imune 
- A auto tolerância é a não responsividade aos auto 
antígenos, assim, quando temos uma falha na auto 
tolerância, geramos autoimunidade. O sistema 
imunológico possui capacidade de reconhecer e 
responder a antígenos estranhos, mas não aos 
antígenos do próprio corpo –> discriminação própria 
e não própria. 
AUTOIMUNIDADE 
- As doenças autoimunes são comumente agrupadas 
como doenças inflamatórias mediadas pela 
imunidade, isso porque a inflamação é presente 
nessas doenças. 
- Os fatores que contribuem para o desenvolvimento 
da autoimunidade são: 
 Suscetibilidade genética: genes específicos 
podem prejudicar os mecanismos de 
autotolerância 
 Gatilhos ambientais: por exemplo infecções e 
lesões nos tecidos, isso porque a necrose dos 
tecidos promove o influxo de linfócitos 
autorreativos e a ativação dessa células. Essas 
lesões podem ainda modificar a forma de 
apresentação dos autoantígenos no sistema 
imune. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
- As doenças autoimunes podem ser de 2 tipos: 
 Sistêmicas: a formação de complexos 
imunológicos circulantes produz tipicamente 
doenças sistêmicas, como o lúpus eritematoso 
sistêmico. 
 Órgãos especificas: respostas de auto 
anticorpos ou células T contra autoantígenos 
com distribuição tecidual restrita levam a 
doenças específicas dos órgãos, como 
miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose 
múltipla. 
- Vários mecanismos efetores são responsáveis pela 
lesão do tecido em diferentes doenças auto imunes, 
incluindo complexos imunológicos, auto anticorpos 
circulantes e linfócitos T autorreativos. 
- Essas doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação: 
 Os autoantígenos que disparam essas reações 
são persistentes e, uma vez que a resposta 
imunológica se inicia, muitos mecanismos 
amplificadores que são ativados perpetuam 
essa resposta -> retroalimentação positiva. 
 Propagação do epítopo: uma resposta 
iniciada contra um autoantígeno que lesiona 
tecidos pode resultar na liberação e alteração 
de outros antígenos teciduais, na ativação de 
linfócitos específicos para esses outros 
antígenos e na exacerbação da doença. 
- As principais causas para a ocorrência das doenças 
auto imunes são: 
 Falhas na tolerância central ou periférica: a 
falha dos mecanismos de auto tolerância em 
células T e B levam a um desequilibro entre 
ativação e controle de linfócitos. A tolerância 
a auto antígenos é, normalmente, mantida 
por meio de processos de seleção que 
previnem a maturação de alguns linfócitos 
específicos para auto antígenos e de 
mecanismos que inativam ou deletam 
linfócitos auto reativos que amadurecem. A 
perda da auto tolerância pode ocorrer se 
linfócitos auto reativos não forem deletados 
ou inativados. 
 Deficiência de linfócitos T reguladores 
 Predisposição genética 
 Falhas na apoptose de linfócitos T auto 
reativos maduros 
 Função inadequada de receptores inibitórios 
da ativação 
 Lesões/ traumas em tecidos 
imunoprivilegiados: esses tecidos possuem 
alta expressão de TGF- Beta, ou seja, exclui 
linfócitos naives e diminui a resposta auto 
imune, tem a presença de muito FAS- L, 
proteínas transmembranar que induz a 
apoptose pela via extrínseca, e possui maior 
adesão entre as células o que impede a 
passagem de linfócitos. A liberação de 
antígenos sequestrados que estão em tecidos 
imunoprivilegiados, como proteína básica da 
mielina, por trauma ou infecção, induz a auto 
imunidade 
 Presença de infecções e ativação de APCs -> 
reação cruzada: antígenos de patógenos que 
são muito semelhantes a antígenos humanos 
geram uma resposta imune, pois ativam as 
APCs, e geram o que chamamos de reação 
cruzada. 
 Inflamação ou resposta imunológica inata 
inicial: a resposta inata é um forte estímulo 
para ativação de linfócitos e geração de 
resposta adaptativa. Infecções ou danos à 
célula podem suscitar reações imunológicas 
inatas locais com inflamação. Essas, por sua 
vez, contribuem para o desenvolvimento de 
doença. 
MECANISMOS DE INDUÇÃO DA 
AUTOIMUNIDADE 
 Amplificação da resposta: uma única célula auto 
reativa “foge” da tolerância e desencadeia 
respostas auto imune com ativação, proliferação 
clonal e lesão do tecido próprio, selecionando as 
demais células reativas e ampliando a resposta 
imunológica. 
 Ambiente de citocinas inflamatórias causado por 
algum patógeno aumenta moléculas 
coestimulatórias das APC’s, que passam a ativar 
células autorreativas, pois também apresentam 
moléculas próprias. 
 Mutações ou não funcionalidade do gene AIRE 
que gera falha na seleção negativa do timo. Esse 
gene é um regulador da resposta imune, expressa 
uma proteína que age nas células do timo e 
promove a expressão de genes expressos apenas 
nos órgãos periféricos. 
BASES GENÉTICAS DA 
AUTOIMUNIDADE 
- Grande parte das doenças auto imunes é 
consequência de características poligênicas 
complexas, nas quais indivíduos afetados herdam 
polimorfismo genéticos múltiplos que irão contribuir 
para a suscetibilidade das doenças. 
 Os genes vão agir junto com os fatores 
ambientais para causar a doença 
 Indivíduos saudáveis também possuem esses 
polimorfismos, porém, em menor quantidade 
 Os genes que possuem associações mais 
fortes com a autoimunidade são os genes 
MHC 
 O lócus de HLA (Antígeno Leucocitário 
Humano) também se mostrado contribuinte 
com a metade ou mais da suscetibilidade 
genética para doenças auto imunes. 
 
 Associação de alelos de MHC com 
autoimunidade 
- Uma associação doença-HLA pode ser identificada 
pela tipagem sorológica de um lócus de HLA, mas a 
associação real pode ocorrer com outros alelos que 
estão ligados ao alelo genotipado e que foram 
herdados juntos. 
 Esta compreensão enfatizou o conceito de 
haplótipos de HLA estendidos, que se refere a 
conjuntos de genes ligados (tanto genes HLA 
clássicos quanto genes adjacentes não HLA) 
que tendem a ser herdados juntos, como 
uma única unidade. 
- Em muitas doenças autoimunes, os polimorfismos de 
nucleotídeos associados à doença codificam 
aminoácidos nas fendas de ligação de peptídios das 
moléculas MHC. 
 Os resíduos polimórficos das moléculas MHC 
localizam-se dentro e ao redor das fendas, e a 
estrutura das fendas é o determinante chave 
de ambas as funções das moléculas MHC, 
que são a apresentação de antígeno e o 
reconhecimento pelas células T. 
 Sequências HLA associadas a doenças são 
encontradas em indivíduos saudáveis. 
 
 
 
 
 
 
 Polimorfismos em genes não HLA 
- É provável que combinações de múltiplos 
polimorfismos genéticos herdados, em interação com 
fatores ambientais, induzam as anormalidades 
imunológicas que levam à autoimunidade. Muitos dos 
polimorfismos associados a várias doenças 
autoimunesestão em genes que influenciam o 
desenvolvimento e a regulação das respostas 
imunológicas. 
 Polimorfismos diferentes tanto podem 
proteger contra o desenvolvimento de uma 
doença quanto aumentar a incidência da 
mesma. 
- Frequentemente, os polimorfismos associados a 
doenças localizam-se em regiões não codificáveis dos 
genes. 
 
 Anormalidades de gene único herdadas que 
causam autoimunidade 
 Genes que codificam proteínas do complemento: 
deficiências genéticas de diversas proteínas do 
complemento, incluindo C1q, C2 e C4, estão 
associadas a doenças autoimunes similares ao 
lúpus. 
 O mecanismo proposto nesta associação é que a 
ativação do complemento promove a remoção 
dos complexos imunológicos circulantes e corpos 
celulares apoptóticos. Na ausência de proteínas 
do complemento, esses complexos se acumulam 
no sangue e são depositados nos tecidos, sendo 
que também há uma persistência dos antígenos 
das células mortas. 
 FcߌRIIB: Um polimorfismo que troca uma 
isoleucina por uma treonina no domínio 
transmembranar deste receptor Fc inibitório 
prejudica a sinalização inibitória, estando 
associado ao LES em humanos. 
 O mecanismo provável da doença é uma falha 
no controle da retroalimentação negativa 
mediada por anticorpo das células B. 
 PAPEL DAS INFECÇÕES E LESÃO 
TECIDUAL 
- Respostas imunológicas desenvolvidas quando 
houver a exposição a microrganismo, como vírus e 
bactérias, podem desregular as respostas 
imunológicas dos indivíduos. Existem 02 formas que 
interferem no processo de auto imunidade: 
1. Mimetismo molecular: Vírus e bactérias 
podem apresentar a ligação cruzada com 
antígenos do hospedeiro de uma forma que 
essas respostas a antígenos microbianas 
podem ser direcionadas a tecidos do 
hospedeiro. Nesse caso, ocorre o que 
chamamos de mimetização de 
autoantigenicidade, e as respostas 
imunológicas são desencadeadas de uma 
forma errada no organismo. 
 As infecções microbianas, com necrose e 
inflamação tecidual resultante, podem 
estimular moléculas coestimulatórias 
nas APCs dos tecidos, favorecendo, 
assim, uma ruptura na anergia das 
células T e sua ativação subsequente. 
Se todo mundo que carrega um alelo HLA 
particular associado à doença forem 
monitorados, a maioria nunca desenvolverá a 
doença. Portanto, a expressão de um gene HLA 
particular não é, por si só, a causa de qualquer 
doença autoimune, mas pode ser um dos 
diversos fatores que contribuem para a 
autoimunidade. 
2. Infecção de tecidos particulares: podem 
induzir respostas imunológicas inatas locais 
que recrutam leucócitos para esses tecidos, 
resultando na ativação de APCs teciduais. As 
APCs começam a expressar coestimuladores e 
secretar citocinas atiradoras de células T, 
resultando no colapso da tolerância da célula 
T. Assim, a infecção resulta na ativação de 
célula T que não são especificas para o 
patógeno infecioso, resposta essa 
denominada de bystander activation, que 
acarreta em um colapso da auto tolerância. 
- A apresentação de antígenos do tecido pode ser 
alterado por uma variedade de fatores ambientais, 
como a radiação UV. Essa radiação provoca a morte 
celular e pode levar à exposição dos antígenos 
nucleares, que provocam respostas imunológicas 
patológicas imunitárias no Lúpus -> esse mecanismo é 
a explicação proposta para a associação de lúpus com 
exposição à luz solar. 
 O tabagismo é um fator de risco para a artrite 
reumatoide, talvez porque leva à modificação 
química de antígenos próprios. 
- Existem outros fatores n auto imunidade, que vão 
além da suscetibilidade genética e infecções. 
 Alterações anatômicas: Causadas por 
inflamação, possivelmente secundárias a 
infecções, lesões isquêmicas ou trauma, 
podem levar à exposição de auto antígenos 
que normalmente são ocultados do sistema 
imunológicos. Por exemplo, antígenos de 
proteínas oculares e de esperma, conhecidos 
como antígenos isolados anatomicamente, 
saem do seu local de origem após uma lesão e 
podem desencadear a resposta autoimune 
específica, pois o organismo reconhece como 
algo estranho. 
 Questões hormonais: Há uma prevalência 
muito maior em mulheres do que em 
homens. Por exemplo, busca-se prevenir o 
Lúpus nas mulheres com a introdução de 
andrógenos. 
DOENÇAS MAIS COMUNS 
RINITE 
- É consequência das reações de hipersensibilidade 
imediata aos alérgenos comuns, como polén de 
plantas ou ácaros de poeira. Faz parte da tríade 
atópica: dermatite atópica, rinite alérgica e asma. 
DERMATITE ATÓPICA 
- É uma doença crônica inflamatória da pele 
caracterizadas por erupções pruriginosas. É dirigida 
por respostas Th2 a antígenos ambientais em 
indivíduos que são geneticamente suscetíveis. 
 Há evidências de que a dermatite atópica se 
desenvolva quando existem defeitos oriundos na 
função de barreira da epiderme, levando ao 
aumento na entrada de antígeno na pele e a 
respostas imunes acentuadas mediadas por 
células TH2 a antígenos inócuos. 
- Foi tradicionalmente atribuída à exposição a 
substâncias alergênicas, mas agora é observado que 
deriva de defeitos na função da barreira dos 
queratinócitos, com forte base genética. 
DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA 
- Decorrente da exposição tópica a um alérgeno e é 
desencadeada por exposição ao contato ambiental 
com agentes sensibilizantes, como a hera venenosa, 
que reage quimicamente com auto proteínas. 
 As auto proteínas modificadas por esses agentes 
são processadas pelas células de Langerhans, que 
migram para os linfonodos de drenagem e 
apresentam o antígeno para as células T virgens -
> Esse evento de sensibilização conduz à aquisição 
de uma memória imunológica. 
 Após a reexposição do antígeno, os linfócitos T 
CD4+ de memória ativados migram para os 
locais afetados na pele e liberam citocinas que 
recrutam células inflamatórias adicionais, que 
também vão mediar o dano epidérmico, como em 
qualquer reação de hipersensibilidade do tipo 
tardio. 
LÚPUS 
- É uma doença na qual fatores genéticos e ambientais 
contribuem para a quebra de tolerância de linfócitos 
B e T autorreativos. Entre os fatores genéticos, a 
herança de determinados alelos HLA é um fator 
importante. Sob o aspecto imunológico, a doença está 
associada a uma grande variedade de auto anticorpos, 
classicamente incluindo anticorpos antinucleares 
(AANs). O fator ambiental é a radiação UV • 
 Radiação UV: agrava as lesões. Um 
mecanismo postulado desse efeito é que a 
radiação UV provoca a apoptose de células 
hospedeiras, levando a uma carga aumentada 
de fragmentos nucleares e respostas 
inflamatórias para os produtos de células 
mortas. 
ARTRITE REUMATOIDE 
- É doença inflamatória crônica sistêmica, que afeta 
muitos tecidos, atacando principalmente as 
articulações para produzir sinovite não supurativa 
proliferativa, que, frequentemente, progride para 
destruir a cartilagem articular e o osso, resultando em 
artrite incapacitante. 
SÍNDROME DE SJOGREN 
- É uma doença inflamatória que afeta basicamente as 
glândulas salivares e lacrimais, causando secura da 
boca e olho. Acredita-se que a doença seja causada 
por uma reação autoimune das células T contra um 
ou mais autoantígenos desconhecidos expressos 
nessas glândulas, ou reações imunológicas contra os 
antígenos de um vírus que infecta os tecidos. 
MIASTENIA 
- Causada por auto anticorpos que bloqueiam a 
função dos receptores pós-sinápticos de acetilcolina 
nas placas motoras, o que resulta na degradação e 
depleção dos receptores. Cerca de 60% dos casos 
estão associados a uma peculiar hiperplasia reativa 
das células B intratímicas (frequentemente referidas 
como hiperplasia tímica) e outros 20% estão 
associados a timoma, um tumor de células epiteliais 
tímicas. 
 Essas lesões tímicas podem perturbar a tolerância 
a autoantígenos, consequentemente predispondo 
o cenário para a geração de células Te B 
autorreativas. 
REAÇÕES DE 
HIPERSENSIBILIDADE 
- Apesar da imunidade adaptativa ter função de 
defesa do hospedeiro, algumas vezes as respostas 
imunes também são a causa de lesões teciduais e 
doenças. Sendo que esses distúrbios são chamados de 
doenças de hipersensibilidade. 
 Normalmente, as respostas imunes erradicam os 
patógenos infecciosos sem provocar graves lesões 
aos tecidos do hospedeiro. No entanto, essas 
respostas são algumas vezes controladas de 
maneira inadequada, erroneamente direcionadas 
aos tecidos do hospedeiro, ou são desencadeadas 
por organismos comensais ou antígenos 
ambientais inofensivos, assim, a resposta imune 
se torna a causa da doença. 
CAUSAS DA HIPERSENSIBILIDADE 
- As respostas imunes que causam a 
hipersensibilidade podem ser específicas para 
antígenos de diferentes fontes: 
 Autoimunidade: 
- É a reação contra antígenos próprios; a doenças são 
chamadas de autoimunes e são crônicas e 
debilitantes. Estima-se que elas afetam 2 a 5% da 
população nos países desenvolvidos e a incidência 
(casos novos) é crescente; além disso, essas doenças 
são mais comuns em mulheres (não se sabe o 
porquê). 
 Reações contra microrganismos 
- Esse tipo de resposta imune pode causar doença se 
as reações forem excessivas ou se os microrganismos 
forem anormalmente persistentes. A resposta das 
células T contra os micróbios persistentes pode 
originar uma inflamação grave, algumas vezes 
formando granulomas (p.ex. na tuberculose e em 
outras infecções crônicas). Em caso de produção de 
anticorpos, estes podem se ligar aos antígenos 
produzindo imunocomplexos que se depositam nos 
tecidos e desencadeiam inflamação. 
 Raramente os anticorpos ou as células T contra 
um microrganismos apresentarão reação cruzada 
contra o tecido do hospedeiro, entretanto, muitas 
vezes a resposta requer a morte das células 
infectadas e podem causar lesão no hospedeiro -> 
seria a ação normal dos linfócitos citotóxicos que 
matam a célula infectada pra matar o vírus, assim, 
essa reação normal e danosa não é considerada 
hipersensibilidade. 
 Reações contra antígenos ambientais não 
microbianos: 
- Quase 20% da população é, de forma anormal, 
responsiva a uma ou mais da substâncias ambientais 
comuns. Essas pessoas produzem IgE que causam 
doenças alérgicas, sendo que alguns, tornam-se 
sensibilizados a esses antígenos ambientais e 
substâncias químicas que, quando em contato coma 
pele, desenvolvem reações das células T que levam à 
inflamação mediada por citocinas, resultando em 
sensibilidade de contato. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS E CLASSIFICAÇÃO 
DAS REAÇÕES 
- As doenças de hipersensibilidade são classificadas de 
acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo 
efetor que é responsável pela lesão celular e tecidual. 
Existem 4 tipos de hipersensibilidade (HS): 
IMEDIATA (TIPO I) 
- Causada por anticorpos IgE específicos para 
antígenos ambientais e é o tipo mais prevalente. As 
doenças de HS imediata são agrupadas como alergia 
ou atopia e são causadas por: 
 Ativação de células Th2 produtoras de IL-4, IL-
5 e IL-13 
 Produção de anticorpos IgE que ativam 
mastócitos e eosinófilos e induzem 
inflamação. 
MEDIADA POR ANTICORPOS (TIPO II) 
- A lesão tecidual pode ser causada pelos anticorpos 
IgG e IgM específicos para antígenos da superfície 
celular (ligados à célula) ou da matriz extracelular, isso 
porque eles ativam o sistema complemento, 
recrutando células inflamatórias. 
MEDIDADA POR IMUNOCOMPLEXOS 
(TIPO III) 
- Esses imunocomplexos, formados pelos antígenos 
junto aos anticorpos IgM e IgG específicos para 
antígenos solúveis no sangue, se depositam nas 
paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos, 
causando inflamação, trombose e lesão tecidual. 
MEDIADA POR CÉLULAS T (TIPO IV) 
- A lesão tecidual é causada pelos linfócitos T que 
induzem inflamação ou matam diretamente as 
células-alvo, sendo que, em muitas doenças, o 
principal mecanismos envolve a ativação de células T 
auxiliares CD4+ (Th1 e Th17), as quais secretam 
citocinas que promovem inflamação e ativam 
leucócitos. 
ALERGIAS 
- A HS imediata (tipo I) é uma resposta imunológica a 
antígenos ambientais não microbianos que envolve 
células TCD4+ produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, IgE, 
mastócitos e eosinófilos. Os dois últimos são ativados 
para liberar mediadores que provocam aumento da 
permeabilidade vascular, vasodilatação, contração 
do músculo liso bronquial e visceral. 
 Essas reações são chamadas de alergia ou atopia e 
começam minutos após o contato antigênico, por 
isso é considerada imediata, e causa consequência 
como a hipersensibilidade. 
- A produção de IgE a partir de respostas de células 
TCD4+ produtoras de IL-4 é uma marca das doenças 
alérgicas. Existe uma sequência de eventos nas 
reações de hipersensibilidade imediata: 
1) Exposição ao antígeno 
2) Ativação dos linfócitos: células Th2, T 
foliculares auxiliares (TFH) produtoras de IL-4 
e células B. 
3) Produção de IgE 
Em todos os 3 casos, os mecanismos de lesão do 
tecido são os mesmos da eliminação de agentes 
infeciosos. Assim, nas doenças de 
hipersensibilidade, as respostas também são 
mediadas por todas essas células imunes, o 
problema é que essa resposta não é controlada 
ou é dirigida aos tecidos normais. Isso ocorre 
porque os estímulos (p.ex. autoantígenos e 
microrganismos comensais) são quase impossíveis 
de eliminar e o sistema imune possui diversos 
mecanismos de amplificação (retroalimentação 
positiva) de suas respostas. Assim, essas doenças 
tendem a ser crônicas e progressivas. 
 
 
 
4) Ligação do IgE aos receptores Fc de 
mastócitos (sensibilização) 
5) Ativação de mastócitos através da 
reexposição ao antígeno. 
6) Liberação de mediadores a partir dos 
mastócitos e subsequente reação patológica. 
- Nas pessoas normais, geralmente ocorre a produção 
de IgM e IgG, e apenas uma pequena quantidade de 
IgE. Porém, quando o indivíduo é atópico, em 
resposta a alérgenos, ocorre produção elevada de 
IgE. 
 Essa alta proporção depende da propensão 
que o indivíduo possui em gerar células T 
auxiliares produtoras de IL-4 e IL-13, que são 
responsáveis por estimular a mudança da 
classe dos anticorpos para IgE. 
NATUREZA DOS ALÉRGENOS 
- Normalmente proteínas ou produtos químicos 
ligados às proteínas é que vão provocar as reações de 
HS, como as proteínas no pólen, ácaros, pelos de 
animais, alimentos e produtos químicos como a 
penicilina. 
- Os alérgenos são caracterizados por não 
estimularem as respostas associadas a secreção de 
Th1 e Th17. Assim, quando ocorre ativação repetida 
sem a presença dessas secreções, as células TCD4+ 
são dirigidas em direção a via Th2. 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
ANTICORPOS 
- Como eu já expliquei ali em cima, as doenças 
mediadas por anticorpos podem ser geradas de 2 
formas: por anticorpos que se ligam aos antígenos 
em células e tecidos extracelulares (HS tipo II) ou 
pelos imunocomplexos (HS tipo III) presentes na 
circulação com consequente deposição nos vasos. 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
ANTICORPOS CONTRA CÉLULAS FIXAS 
E ANTÍGENOS TECIDUAIS 
- Esses anticorpos causam doenças que afetam 
especificamente as células ou tecidos onde os 
antígenos estão presentes, assim, essas doenças são 
frequentemente órgão-específicas e não sistêmicas. A 
doença será causada por 3 mecanismos principais: 
1. Opsonização e fagocitose: os anticorpos se 
ligam ao antígeno na superfície celular e 
podem opsonizar diretamente as células ou 
ativar o sistema complemento, para que ele 
faça a opsonização. As células opsonizadas 
são fagocitadas e destruídas pelos fagócitos, 
os quais expressam receptores para a porção 
Fc dos anticorpos IgG e receptores para 
proteínas do complemento. Esse mecanismo 
de destruição celular é usado por doenças 
como a anemia hemolítica autoimune e 
trombocitopenia autoimune. Nelas, os anticorpos específicos para hemácias ou 
plaquetas, respectivamente, opsonizam e 
removem essas células da circulação. 
2. Inflamação: os anticorpos depositados nos 
tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, os 
quais expressam receptores para Fc dos 
anticorpos. Assim, esses 2 leucócitos se ligam 
aos anticorpos e são ativados pela sinalização 
dos receptores Fc. Os produtos desses 
leucócitos, como as enzimas lisossomais e as 
espécies reativas de O2 são liberados e 
produzem a lesão tecidual. 
3. Funções celulares anormais: os anticorpos 
que se ligam a receptores celulares normais 
podem interferir nas funções desses 
receptores e causar doença sem inflamação 
ou dano tecidual. Por exemplo, anticorpos 
específicos contra o receptor nicotínico de 
acetilcolina na célula muscular causam a 
miastenia grave, que possui manifestações 
como a fraqueza muscular e a paralisia. 
- Vale ressaltar que além de autoanticorpos 
produzidos como parte de uma reação autoimune, 
também existem anticorpos específicos para 
microrganismos que podem causar essas doenças, 
através da reação cruzada desses microrganismos 
com as células normais. 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
IMUNOCOMPLEXOS 
- Nesse caso, as doenças refletem o local da deposição 
desses imunocomplexos, assim, elas tendem a ser 
sistêmicas e afetam múltiplos órgãos e tecidos, 
embora alguns sejam particularmente suscetíveis, 
como os rins e as articulações. Esses imunocomplexos 
que causam doença podem ser compostos por 
anticorpos ligados a autoantígenos ou a antígenos 
estranhos. 
 Doença do soro 
- A doença do soro é uma doença que exemplifica o 
mecanismo mediado por imunocomplexos. O passo a 
passo do que acontece é: 
1. Soro com alta dose de antígeno proteico 
estranho é injetado num animal, levando à 
produção de anticorpos específicos contra o 
antígeno. 
2. Os anticorpos se ligam e formam complexos 
com o antígeno circulante -> imunocomplexos 
3. Mais e mais imunocomplexos são formados, 
alguns deles depositam-se em leitos 
vasculares. As manifestações clínicas mais 
comuns são: 
 Vasculite: deposição nas pequenas 
artérias 
 Nefrite: deposição nos glomérulos 
renais 
 Artrite: deposição na sinóvia das 
articulações 
4. Esses imunocomplexos depositados ativam o 
sistema complemento, o qual induz uma 
inflamação rica em neutrófilos. 
5. À medida que o antígeno é eliminado e os 
complexos desfeitos, a inflamação reduz e a 
concentração de anticorpos livres aumenta. 
 Doença do soro aguda: sintomas clínicos são 
geralmente de curta duração, e as lesões se 
curam a menos que o antígeno seja injetado 
novamente. 
 Doença do soro crônica: é mais prolongada; 
produzida por meio de múltiplas injeções de 
antígeno, o que leva à formação de complexos 
menores que normalmente se depositam nos rins, 
nas artérias e nos pulmões. 
 Patogênese 
- A quantidade de imunocomplexos depositados nos 
tecidos é determinada por 2 critérios: 
1) Natureza dos complexos: 
2) Características dos vasos sanguíneos: 
- Vale ressaltar que os imunocomplexos são criados 
sempre em respostas imunes normais, porém eles se 
depositam em vasos quando são criados em excesso 
ou não são eliminados com eficácia. 
 Pequenos complexos não são normalmente 
fagocitados e tendem a se depositar nos 
vasos em maior proporção do que os grandes 
complexos. 
- Os complexos com antígenos catiônicos se 
depositam nos vasos pois são atraídos pelas cargas 
negativas das membranas dos vasos e dos glomérulos 
renais, produzindo lesão tecidual grave e crônica. 
 Assim que os imunocomplexos do plasma 
passam pela membrana basal, eles se 
depositam e geram inflamação, através do 
recrutamento de neutrófilos pela via clássica 
do sistema complemento, ou pelo 
recrutamento de leucócitos e mastócitos. 
Ocorre então a liberação de citocinas e 
mediadores vasoativos, fazendo com que o 
sangue aumente na região e gere mais 
deposição de imunocomplexos. 
 
 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
LINFÓCITOS T 
- Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela 
produção de citocinas que induzem inflamação ou 
pela destruição direta das células-alvo. As reações 
inflamatórias são mediadas principalmente pelas 
subpopulações Th1 (secreta Interferon-gama) e Th17 
(secreta IL-17) dos linfócitos TCD4+. 
- Em algumas doenças mediadas por células T, o 
principal mecanismo de lesão tecidual é o killing de 
células pelos linfócitos TCD8+ ativados. 
DOENÇAS CAUSADAS PELA 
INFLAMAÇÃO MEDIADA POR 
CITOCINAS 
- As células Th1 e Th17 vão liberar citocinas que 
recrutam e ativam leucócitos: 
O Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma 
doença autoimune na qual imunocomplexos 
depositam-se nos rins, nos vasos sanguíneos e na 
pele. 
 A IL-17 promove o recrutamento de 
neutrófilos; 
 O IFN-γ é importante para a ativação clássica 
dos macrófagos; 
 O fator de necrose tumoral (TNF) e as 
quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T, 
células dendríticas e macrófagos, fazem 
recrutamento e ativação de muitos tipos de 
leucócitos. 
- A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos 
e macrófagos recrutados e ativados, tais como 
enzimas lisossomais e as espécies reativas de 
oxigênio. 
 As células endoteliais vasculares nas lesões 
podem expressar níveis aumentados de 
proteínas de superfície reguladas por 
citocinas, tais como as moléculas do MHC de 
classe II. 
- A inflamação associada esse tipo de doença 
normalmente é crônica (p.ex. hipersensibilidade do 
tipo tardio, DTH). Essas reações inflamatórias crônicas 
frequentemente produzem fibrose como resultado da 
secreção de citocinas e de fatores de crescimento. 
 
 
 
 
- As reações de células T específicas para 
microrganismos também podem levar à inflamação e 
à lesão tecidual. 
 Exemplo: a Mycobacterium tuberculosis, 
induz fortes respostas de células T e de 
macrófagos que resultam em inflamação 
granulomatosa e fibrose, que podem causar 
destruição extensa do tecido e prejuízo 
funcional, no caso, dos pulmões. 
 
 Hipersensibilidade do Tipo Tardio (DTH) 
- É uma reação inflamatória prejudicial mediada por 
citocinas resultante da ativação de células T CD4+. Ela 
é chamada de tardia porque é uma reação que se 
desenvolve entre 24 a 48 horas após o contato com 
os antígenos, diferente das reações de 
hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se iniciam 
em minutos. Nesse processo entra algumas fases: 
1) Sensibilização: no modelo clássico de DTH, 
uma cobaia é imunizada pela administração 
de um antígeno proteico junto ao adjuvante. 
2) Elicitação: 2 semanas depois o animal é 
administrado com o mesmo antígeno pela via 
subcutânea e a reação é analisada. 
- Após sensibilizados, a exposição subsequente a esse 
antígeno provoca a reação que dura de 24-48 horas. 
 Nas primeiras 4 horas os neutrófilos se 
acumulam nas vênulas pós-capilares do local 
da injeção. 
 12 horas depois, o local da injeção passa a 
recrutar e acumular linfócitos T e monócitos 
em torno das vênulas -> as células endoteliais 
tornam-se inchadas. 
 18 horas após, é detectado um inchaço e um 
endurecimento (atinge ápice entre 24-48 
horas) ainda maior do tecido, pois ocorre 
escape de fibrinogênio do sangue, onde será 
convertido em fibrina. Esse inchaço provém 
então de fibrina + células T + monócitos + 
edema. 
- As reações crônicas de DTH podem se desenvolver 
se uma resposta Th1 a uma infecção ativar os 
macrófagos que não consigam destruir os 
microrganismos fagocitados, formando, assim, 
granulomas (nódulos de tecido inflamatório). 
 A DTH crônica é causada por sinais 
prolongados de citocinas, ocasionando na 
lesão tecidual, seguida por fibrose. 
DOENÇAS CAUSADAS POR 
LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS 
- A principal função dos CTLs é eliminar os 
microrganismos intracelulares, principalmente vírus, 
matando as células infectadas. Assim, as respostas de 
CTLS à infecção viral podem levarà lesão tecidual em 
decorrência da morte de células infectadas, mesmo 
se o vírus por si só não induzir efeitos citopáticos. 
 Vírus citopáticos são aqueles que lesionam 
diretamente as células infectadas. 
A artrite reumatoide, a esclerose múltipla e a DM1 
são exemplos de doenças autoimunes órgão-
específicas causadas pela ativação de células T 
autorreativas por autoantígenos, levando à liberação 
de citocinas e inflamação. 
- Como os CTLs não ser capazes de distinguir entre os 
vírus citopáticos ou não, eles matam células 
infectadas por vírus, independentemente se a 
infecção é em si prejudicial para o hospedeiro. 
 Os CTLs também participam de respostas 
autoimunes, como no diabetes tipo 1, onde as 
células β produtoras de insulina nas ilhotas 
pancreáticas são destruídas. 
HANSENÍASE 
- Considerada uma doença dermato-neurológica 
complexa com múltiplas formas clínicas. Essa doença 
crônica é dependente da interação entre os bacilos 
do patógenos com as respostas imunes dos 
indivíduos. 
 É uma doença granulomatosa crônica, é 
transmitida a partir das vias aéreas superiores 
quando há o contato com pessoas que não 
possuem o tratamento correto dos bacilos. 
 As regiões que a patologia afeta é a pele e os 
nervos periféricos. 
- É ocasionada a partir de 02 mecanismos: 
 Infecção causada pelo Mycobacterium 
leprae: é um bacilo Gram+ que possui 
tropismo por macrófagos da pele e células de 
Schwann. 
 Neuropatia periférica, acompanhada de 
eventos imunológicos que pode afetar mesmo 
após a cura da doença. 
- Em consequência da infecção e destruição das 
células de Schwann dos nervos periféricos podem 
surgir incapacidades e deformidades; os doentes 
normalmente apresentam sinais representados por 
lesões de pele que podem surgir em qualquer parte 
do corpo, com alterações de sensibilidade e de 
sudorese no local da lesão. 
- Fatores genéticos, ambientais, exposição á 
microbactéria, estados nutricionais e vacinação contra 
BCG também influenciam na presença da doença. 
Pode ocorrer dois tipos de patologia: 
 Tuberculínica: é a mais branda 
 Virchowiana: é a mais brusca 
- Segundo Ridley e Jopling, há uma divisão entre o 
polo resistente (tuberculínica) e o polo suscetibilidade 
(virchowiana/ lepromatoso), e existem 05 subtipos de 
classificação: 
 Tuberculóide (TT): os pacientes que 
desenvolvem essa forma geralmente 
apresentam poucas lesões de pele em forma 
de placas ou manchas com limites precisos. 
 Borderline Tuberculóide (BT) 
 Borderline Borderline (BB) 
 Borderline Virchowiana (BV) 
 Virchowiano (VV) 
- No Brasil, existem 02 subtipos: 
 Paucibacilares: é quando ocorre com uma até 
cinco lesões na pele 
 Multibacilares: lesionam mais de 5 vezes a 
pele 
- Essas divisões foram feitas justamente para impedir 
um subtratamento e uma maior profilaxia com esses 
patógenos. 
IMUNIDADE INATA 
- Na Hanseníase, é inespecífica e atua imediatamente 
após o contato com o patógeno; esse mecanismo é 
responsável pela resistência de alguns indivíduos ao 
desenvolvimento da doença. 
 Macrófagos 
 Fase aferente da resposta: atua na imunidade 
contra o M. leprae, processando e apresentando 
antígenos bacilares e produzindo citocinas. 
 Fase eferente da resposta: promove a destruição 
bacilar em resposta à ativação mediada por 
linfócitos TCD4+ 
 O M. leprae é rapidamente fagocitado por 
macrófagos, receptor de manose, além de 
receptores do sistema complemento 
 O bacilo consegue impedir a fusão entre 
fagossomos e lisossomos, provocando sua 
sobrevivência no interior das células 
 
 Neutrófilos 
 São ótimos em fagocitar o M. leprae in vitro > 
Porém, in vivo, sua interação com o bacilo é 
pouco compreendida 
 Lesões crônicas da hanseníase são desprovidas 
de neutrófilos, independente se na forma 
virchowiana ou tuberculoide. 
 
 Receptores de reconhecimento padrão 
 Os receptores TLR1, TLR2 e TRL6 reconhecem 
componentes micobacterianos, incluindo M. 
leprae 
 Mais expressos em lesões de pacientes com 
hanseníase turbeculoide do que a forma 
virchowiana da doença 
 Um estudo sobre o perfil genético nas 
diferentes formas da hanseníase revelou que 
os receptores LILR (Leukocyte Ig-like 
receptors) estavam mais expressos nas lesões 
de pacientes com hanseníase virchowiana. 
o Esses receptores parecem estar 
envolvidos na supressão de mecanismo da 
imunidade inata, uma vez que atuam 
elevando a produção de IL-10 no lugar da 
IL-12, além de bloquear a atividade 
microbicida desencadeada pela ativação 
dos TLRs. 
 O antígeno ativa a participação das células 
leucocitárias através das sinalizações de 
receptores do tipo Toll-Like, nos quais TLR 2 e 4 
são os mais importantes na ativação dos 
macrófagos para o englobamento de 
micobactérias. 
 TLR2 são ativados pelo lipopolissacarídeo de M. 
leprae, além da diferenciação de macrófagos e 
células dendríticas. 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
- É mediada por linfócitos T e é fundamental para 
conter a multiplicação do M. Leprae. 
 Experimentos com camundongos demonstrou 
a susceptibilidade ao bacilo de camundongos 
deficientes de linfócitos T. 
- A resposta imune humoral é pouco eficiente na 
eliminação do bacilo, enquanto a resposta imune 
celular habilita o hospedeiro a controlar a 
proliferação do M. leprae. A expressão de IL-12 é 
mais abundante nas lesões tuberculoides, 
promovendo a expansão de linfócitos com perfil Th1 
de resposta em comparação com a forma 
virchowiana. 
 Portadores de hanseníase do tipo TT 
apresentam bastante resposta imune celular 
contra as micobactérias, o qual delimita e 
ocasiona poucas lesões na pele e troncos 
nervosos. 
 Portadores de hanseníase do tipo VV 
apresentam quase nenhuma resposta 
imunológica celular (anergia) contra a 
micobactéria, ocorrendo a proliferação do 
agente M. leprae e consequentemente 
múltiplas lesões e infiltrações extensas pela 
pele, nervos, por isso tem maior 
agressividade. 
- As citocinas do perfil Th1 são mais abundantes em 
lesões de pacientes tuberculoides, e o perfil Th2 mais 
abundantes nas lesões virchowianas. A produção de 
IFN-γ e IL-2 por linfócitos frente a estímulos 
policlonais assim como a linfo proliferação frente a 
antígenos do M. leprae estão diminuídas em 
pacientes virchowianos, mas retornam aos padrões 
normais após a cura. 
 Linfócitos T 
 Linfócitos T CD4+ são mais abundantes nas lesões 
tuberculoides e a distribuição é mais ordenada, 
com eles no centro das lesões. 
 Linfócitos TCD8+ predominam nas lesões 
virchowianas, possuem função supressora nas 
margens. 
 Pacientes com hanseníase tuberculoide 
apresentam um aumento no número de linfócitos 
T de memória, comprometidos com a produção 
de IFN-gama e redução na produção de IL-4. 
 
 Linfócitos B 
 Produz anticorpos específicos contra antígenos 
bacilares tem sido observado tanto em lesões 
tuberculoides quanto virchowianas, embora 
sejam consideravelmente mais abundantes nas 
virchowianas. 
 Quimiocinas 
 Ocorre um aumento nos níveis séricos dessas 
quimiocinas, como a CCL3 que vão recrutar e 
ativar macrófagos e linfócitos T e B, atuando na 
formação de granulomas. 
 A quimiocina CCL-2 estimula a secreção de IL4, 
apresentando níveis séricos elevados na 
hanseníase virchowiana. 
 O M.leprae é capaz de induzir a síntese de CCL2 
em monócitos de pessoas saudáveis, manipulando 
o sistema imune a favor de sua proliferação.