ANALGÉSICOS OPIÓIDES

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Raphaela Carvalho
2024.2
ANALGÉSICOS OPIÓIDES
KATZUNG
Agonistas integrais
Opióides Agonistas parciais
Antagonistas
Os opióides têm 3 tipos de receptor: μ (mu), δ (delta) e κ (capa). A morfina é agonista
integral de todos eles, mas grande parte dos compostos não são. Também existe
fármaco que é agonista de um receptor e antagonista de outro, como é o caso da
nalbufina. Todos eles são encontrados em grandes quantidades no corno dorsal da
medula espinhal.
A maioria dos analgésicos opióides disponíveis hoje em dia se ligam principalmente ao
mu. Além do efeito analgésico, está relacionado a este receptor a depressão respiratória
e a dependência física.
Existem 3 classes de peptídeos opióides endógenos que são derivados de 3 moléculas
precursoras que dão origem a diversos peptídeos opióides dentro de cada classe, são
eles:
● B-endorfina (neuromodulador)
● Dinorfina (NT)
● Encefalina (NT)
Estímulos dolorosos podem induzir a liberação de peptídeos opioides endógenos sob o
estresse associado à dor ou antecipação da dor, diminuindo a percepção de dor.
Quando há lesão ou processo inflamatório intenso na medula espinhal, ocorre o
acúmulo de dinorfina A ligado aos receptores NMDA nessa região que, de maneira
independente do sistema de receptores opióides, aumenta a sensibilidade e faz uma
hiperalgesia, o que é chamado de efeito pró-nociceptivo.
FARMACOCINÉTICA
Os opióides são bem absorvidos VO, IM e subcutânea. O único problema da VO é que a
maior parte dos compostos, como a morfina, sofrem extenso metabolismo de 1ª
passagem, o que faz com que a dose administrada tenha que ser cerca de 3x maior.
Porém, alguns fármacos como a codeína e oxicodona sofrem menor metabolização
hepática.
Circulam ligados a proteínas plasmáticas, em variados graus de afinidade, mas
rapidamente saem do sangue e se acumulam em concentrações mais altas em tecidos
com rica perfusão, como o cérebro, pulmões, fígado, rins e baço. As concentrações dos
fármacos no músculo esquelético podem ser bem menores, mas esse tecido atua como
principal reservatório em virtude de seu maior volume.
1: +++, ++, +, agonista forte; ±, agonista parcial ou fraco; –, antagonista.
2: Disponível em formas de liberação retardada.
3: Nenhum consenso – pode ter maior potência.
4: Administrada na forma de infusão 0,025-0,2 mcg/kg/min.
5: A duração depende de uma meia-vida de 3-4 minutos sensível ao contexto.
6: Disponível em comprimidos contendo paracetamol.
7: Disponível em comprimidos contendo paracetamol ou ácido acetilsalicílico
Os opióides no geral são metabolizados a compostos polares pelo fígado e por
esterases plasmáticas e eliminados facilmente via renal, exceto em casos de acúmulo de
substâncias em pacientes com IR. Uma pequena parcela dos metabólitos é excretada
conjugada na bile.
Cerca de 10% da morfina é metabolizada a um composto ativo 4x mais potente, mas≃
somente causa efeitos importantes se houver acúmulo do metabólito, o que uma dose
não é capaz de fazer.
FARMACODINÂMICA
Mecanismo de ação: os opióides agem pela ligação a receptores acoplados a proteína G
nos neurônios responsáveis pela transmissão dos sinais nociceptivos. Esses receptores
estão localizados na medula, no SNC e no sistema nervoso periférico.
Os opioides exercem duas ações diretas bem estabelecidas acopladas à proteína Gi/0:
(1) fecham os canais de Ca2+ regulados por voltagem nos terminais nervosos
pré-sinápticos e, portanto, reduzem a liberação de NTs → incluindo o glutamato,
substância P, acetilcolina, serotonina e nora, NTs excitatórios liberados nos terminais
nociceptivos, e (2) abrem os canais de K+ levando a hiperpolarização e, portanto, inibem
os neurônios pós-sinápticos.
Efeitos espinhais: a administração local do opióide na medula faz com que não haja
depressão respiratória, náuseas, vômitos e sedação.
Efeitos supraespinhais: a administração de um opióide por uma via sistêmica causa
todos esses efeitos acima.
Na maioria das circunstâncias, os opioides são administrados sistemicamente e, desse
modo, atuam ao mesmo tempo em múltiplos locais. Esses locais incluem não apenas as
vias ascendentes de transmissão da dor, iniciando nos terminais sensitivos periféricos
especializados que transduzem estímulos dolorosos, como também vias descendentes
(moduladoras). Nesses locais, bem como em outras regiões, os opioides inibem
diretamente os interneurônios inibitórios, o que resulta na ativação dos neurônios
inibitórios descendentes, que enviam processos para a medula espinal e inibem os
neurônios de transmissão da dor.
↳ Os feixes descendentes inibitórios do funículo dorsolateral chegam até o portão
medular, mas estão sob constante regulação de um interneurônio gabaérgico
(inibitório). Então, ainda que o SNC envie estímulos através do feixe para o fechamento
do portão medular, o GABA vai inibir o feixe e o estímulo não chega até o portão,
fazendo com que o estímulo álgico consiga ascender. Contudo, existem receptores
mor/mu no interneurônio e quando há a ligação de um opióide endógeno ou exógeno
vai promover o fechamento de canais de cálcio e com isso não ocorre a liberação de
GABA → o feixe fica livre para inibir o portão. Ainda, o neurônio pós sináptico do portão
medular também tem o mor/mu só que este promove a abertura de canais de potássio,
com o objetivo de hiperpolarizar a célula e com isso interromper o estímulo doloroso.
A dor associada à inflamação parece particularmente sensível a essas ações opioides
periféricas. Essa hipótese é sustentada pela presença de receptores m funcionais nos
terminais periféricos de neurônios sensitivos. Além disso, a ativação dos receptores µ
periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e liberação de
transmissor. A liberação endógena de β-endorfina produzida por células imunes dentro
do tecido inflamado ou lesionado representa uma fonte de ativação periférica fisiológica
dos receptores .µ
● TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA: ativação excessiva ou falta de estimulação
repentina de receptores.
Perda de eficiência pela administração frequente e repetida: tolerância.
Síndrome de abstinência causada pela interrupção abrupta do fármaco ou
administração de um antagonista: dependência física.
● HIPERALGESIA INDUZIDA POR OPIÓIDES: mesmo mecanismo de tolerância.
Esse fenômeno pode ser produzido com vários analgésicos opioides, incluindo morfina,
fentanila e remifentanila. A dinorfina espinal e a ativação dos receptores de bradicinina
e NMDA são importantes na mediadores da hiperalgesia induzida por opioides.
USO CLÍNICO
● Analgesia
● Edema agudo de pulmão associado ou não a isquemia miocárdica
● Tosse
● Diarréia
● Calafrios
● Anestesia
EFEITOS ADVERSOS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
REVERSÃO: NALOXONA IV + suporte respiratório.
CONTRAINDICAÇÕES: gravidez, TCE, associação de opióides, pacientes c/
comprometimento de função pulmonar, hepática ou renal e c/ doenças endócrinas.
➔ AGONISTAS FORTES
FENANTRENOS (MORFINA, HIDROMORFONA E OXIMORFONA): agem contra
dor de forte intensidade.
FENILEPTILAMINAS (METADONA): pode ser administrada pelas vias oral,
intravenosa, subcutânea, espinal e retal. É bem absorvida pelo TGI, e sua
biodisponibilidade ultrapassa de longe a da morfina oral.
Não é somente agonista dos receptores mor, mas também bloqueia NMDA
(envolvido na transmissão da dor) e NET e SERT.
É o fármaco utilizado tanto para substituir morfina e derivados quando se
desenvolve tolerância, quanto para fazer o desmame em casos de dependência.
Metabolismo hepático pelas CYPs.
FENILPIPERIDINAS (PETIDINA, FENTANIL, SULFENTANILA, ALFENTANILA E
REMIFENTANILA): diferem na farmacocinética (potência e biodisponibilidade).
MORFINANOS: é um opióide sintético muito semelhante a morfina. Atua nos 3
receptores opióides, no sistema de recaptação serotonina-nora e antagoniza os
receptores NMDA.
O butorfanol é considerado predominantemente um agonista dos receptores .κ
Entretanto, também pode atuar como agonista parcial ou comoantagonista nos
receptores .µ
➔ AGONISTAS LEVES-MODERADOS
FENANTRENOS (CODEÍNA, HIDROCODONA, DI-HIDRÓXI CODEÍNA,
BUPRENORFINA E OXICODONA): têm menos afinidade pelo receptor mor,
portanto, são opióides mais fracos que a morfina. A frequente tentativa de se
alcançar um efeito igual ao da morfina com o uso desses opióides, é o
responsável pelos importantes efeitos adversos observados. A oxicodona é o
analgésico opióide mais potente dentre esses.
A buprenorfina é um potente derivado do fenantreno de ação longa, que atua
como agonista parcial dos receptores (baixa atividade intrínseca e lentaµ
dissociação) e antagonista nos receptores e . Por esse motivo, é designadaδ κ
como agonista-antagonista misto. Embora seja utilizada como analgésico, a
buprenorfina pode antagonizar a ação de agonistas μ mais potentes, como a morfina.
FENILEPTILAMINA (PROPOXIFENO): mesma “família” da metadona, mas
apresenta potência analgésica bem baixa.
FENILPIPERIDINA (DIFENOXILATO E LOPERAMIDA): não são utilizados como
analgésicos e sim como antidiarreicos associados a atropina.