AULA 3 - Antifúngicos

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MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
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AULA 3 – FARMACOLOGIA 2 
ANTIFÚNGICOS 
1. Anfotericina B 
 É o antifúngico mais potente, mas também o mais tóxico. 
 Antibiótico poliênico 
 Demonstrado em 1955 a partir do Streptomyces nodosus 
 É instável em pH muito ácido ou muito básico, não absorvível por via oral e somente administrada por via IV 
 É insolúvel na água e extremamente tóxica quando administrada de forma isolada, mas aumenta sua solubilidade 
quando complexada com o deoxicolato (um sal biliar), constituindo a anfotericina B convencional. 
 Sempre tem que ser administrada dissolvida em água destilada ou solução glicosada a 5%. Qualquer adição ou 
administração pela mesma via de eletrólitos (p. ex., cloreto de sódio) provoca a agregação das partículas coloidais e 
floculação, tornando a mistura imprópria para uso clínico, podendo levar a embolia pulmonar. 
 Mesmo essa apresentação da anfotericina B combinada com deoxicolato tem elevada toxicidade para o rim, coração e 
sistema hematopoiético e importante efeito irritante para o endotélio vascular, frequentemente causando flebites. 
 Anfotericina B convencional é conhecida pela sigla C-AMB 
 
 Formulações de Anfotericina B 
 ABCL – Complexo lipídico de anfotericina B: Anfotericina B convencional, dissolvida em emulsão lipídica, em lugar da 
solução de glicose, é bem tolerada e de mais rápida aplicação, havendo menor ocorrência de toxicidade renal. 
 L-AMB – Anfotericina B lipossomal: Anfotericina B incorporadas a lipossomas, isto é, vesículas de fosfolipídios. 
Comparativamente à apresentação da anfotericina B convencional, o encapsulamento da droga em lipossomas é uma 
nova estratégia de melhorar a tolerância sem prejudicar a sua eficácia. É a mais usada. 
 ABCD – Dispersão Coloidal de Anfotericina B: Anfotericina B em preparação como uma dispersão coloidal, usando o 
sulfato colesteril sódico 
 
a. Mecanismo de Ação 
 Tem dois mecanismos de ação. 
 A primeiro é a ação fungicida, através da formação de poros 
na membrana dos fungos pela ligação da anfotericina à 
porção esterol, primariamente ergosterol, da membrana 
celular dos fungos. 
 Causam a morte da célula por alterar as propriedades físico-
químicas da membrana, que se torna permeável a 
constituintes essenciais da célula, tais como açúcares, ésteres 
fosfatos, nucleotídeos e proteínas. 
 Ligam-se de maneira mais seletiva à membrana das células 
fúngicas, ricas em ergosterol, e menos às células do hospedeiro animal, ricas em colesterol. 
 A segunda ação é a potente ação imunoestimulante, tanto sobre a imunidade humoral como sobre a imunidade 
celular. Potencializa a produção de anticorpos da classe IgG e da classe IgM. Aumentando a imunidade mediada 
por células e eleva as reações de hipersensibilidade retardada. 
 Dessa maneira, este polieno não só atua sobre os microrganismos infectantes, como aumenta a resistência do 
hospedeiro à infecção. Essa ação da anfotericina B é de grande importância na clínica, uma vez que pacientes 
com infecções micóticas sistêmicas, com frequência, apresentam depressão em sua imunidade celular. 
 
b. Resistência: 
 A resistência adquirida à anfotericina B é um fenômeno muito raro. 
 Alterações na composição dos esteróis das membranas, com diminuição ou ausência do ergosterol, ou a formação de 
esteróis modificados, com menor afinidade pelos polienos. 
 
c. Espectro de Ação 
 Fungos (basicamente todos os fungos): Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Cryptococcus 
neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras 
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espécies de Candida, Aspergillus fumigatus e outras espécies de Aspergillus, espécies de Mucor, Rhizopus, 
Rhodotorula, Microsporum e Trichophyton (dermatites fúngicas, como a pitiríase versicolor). 
 Protozoários: Leishmania donovani, Leishmania chagasi, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum 
(sensível ou resistente à cloroquina) e amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Acanthamoeba e 
Naegleria. 
 Interfere com o mecanismo de reprodução dos príons, partículas proteicas causadoras de encefalopatias 
progressivas, como o kuru (transmitida por canibalismo) e as várias formas da doença de Creutzfeldt-Jacob 
(paralisia flácida, doença da vaca louca). 
 Doença causada por algas prototheca, a prototecose . 
 
 Farmacocinética 
 Não é absorvida por via oral e sofre inativação no meio ácido do estômago. 
 A principal via de administração da anfotericina B, tanto a forma convencional como as preparações lipídicas, é a via 
intravenosa, empregada dissolvida em soro glicosado a 5%. 
 A administração IV da anfotericina B convencional é feita em infusão lenta, num período de três a seis horas, as 
anfotericina em infusão lipídica podem ser administrada de forma mais rápida. 
 90% liga-se a proteína: Beta lipoproteína. Boa concentração no LCS. Meia vida longa – 15 dias. Eliminação renal e biliar 
(20%) – lenta. Pode fazer depósitos em tecidos ricos em colesterol (fígado, pulmão, baço, rins) 
 
d. Indicações 
 Paracoccidioidomicose grave gangloionar, pulmonar ou de sistema nervoso 
 Criptococose, Histoplasmose grave, relacionada com cavernas, Candidíase generalizada, principalmente em 
imunossuprimidos e Leishmanioses 
 Meningites e infecções sistêmicas por amebas de vida livre (meningite ou infecção sistêmica) e por algas do gênero 
Prothoteca (Prototecose) 
 Neutropenia, cuja febre não responde a agentes antibacterianos de amplo espectro administrados durante 5-7 dias. 
 
e. Efeitos adversos 
 Febre e calafrios, taquipnéia, estridor, hipotensão, broncoespasmo, anafilaxia (raro) e Hipóxia 
 Não associar a glicocorticoide, por que o objetivo é justamente aumentar a resposta inflamatória. 
 Insuficiência renal em 80% com C-AMB, toxicidade aumenta com a dose e é transitória mas por longo período 
 Leva a perda de K e Mg 
 É mielotóxica levando a anemia, Flebite no vaso que ela é infundida, Aracnoidite quando a droga chega ao espaço 
licórico, irritando as meninges. 
 
2. Nistatina 
 É estruturalmente semelhante à anfotericina B e o mesmo mecanismo de ação. Porém, não é absorvida pelo TGI, pele 
ou vagina. Ou seja, é feita por via tópica cutânea, vaginal e oral (mas o efeito não é sistêmico). 
 Infecções em unhas e lesões hiperqueratinizadas não tem boa resposta 
 Eficaz na candidíase oral de imunocompetentes 
 Em combinação com corticoides ou antibacterianos (neomicina), trata infecções e alivia a coceira na pele. 
 Menor eficácia na candidíase vaginal, por uma resistência crescente. 
 Reações adversas muito incomuns 
 
3. Imidazóis 
 São divididos em 2 grandes grupos: os imidazóis e os triazóis. Os triazóis tem metabolismo lento, então tem menos 
efeito sobre a síntese do esterol humano. 
 
 
 
 
 
IMIDAZÓIS - TÓPICOS TRIAZÓIS - SISTÊMICOS 
CLOTRIMAZOL 
MICONAZOL 
CETOCONAZOL (TEM VO) 
OXICONAZOL 
ECONAZOL 
1ª GERAÇÃO (MAIS USADOS): 
FLUCONAZOL E ITRACONAZOL 
 
2ª GERAÇÃO: VORICONAZOL, 
POSACONAZOL E RAVUCANZOL 
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 Os azóis, de forma geral, impedem a produção dos esteróis, tanto o ergosterol (fungos), mas também dos esteroides 
humanos, tendo muitos efeitos sexuais. 
 Geralmente, usamos um antifúngico sistêmico associado à um tópico nos tratamentos das micoses. 
 
a. Mecanismo de Ação 
 Inibe a síntese do ergosterol, por inibição da enzima CYP 14-α-esterol desmetilase. 
 Além disso, por inibirem a síntese do ergosterol, levam ao acúmulo de um metabólico intermediário o 14-α-
metilesteróis, que desagrega o arranjo compacto das cadeias dos fosfolipídeos, causando o rompimentoo da 
membrana. 
 Ação fungicida por alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática dos fungos sensíveis, que passam a 
perder cátions, proteínas e outros elementos vitais, ocorrendo, por fim, o rompimento da membrana. 
 Os azóis são inibidores enzimáticos, do sistema citocromo P, uma importantevia enzimática hepática, cujo 
funcionamento é importante para a metabolização de vários fármacos. Por isso, tem grande quantidade de 
interações medicamentosa com os azóis. 
 
b. Resistência 
 Mutações da 14-α-esterol desmetilase impedindo a ligação da enzima ao azol 
 Bomba de efluxo, por que o fármaco precisa ficar dentro da célula para agir. Não acontecia com a anfotericina B por 
que ela agia diretamente na membrana. 
 
c. Farmacocinética – Cetoconazol 
 O cetoconazol é rapidamente absorvido por via oral, sendo que a absorção varia com o pH. 
 O aumento da acidez gástrica (pH ≤ 2), aumenta a absorção. Entretanto, a sua absorção é menor em situações 
que diminuem a acidez, como em indivíduos idosos, em pessoas submetidas à gastrectomia e em pacientes com 
AIDS, que têm deficiente secreção ácida gástrica. Recomenda-se então, a administração do cetoconazol junto 
com suco de limão ou de laranja. 
 A absorção por via oral é prejudicada pela ingestão de alimentos ricos em carboidratos e aumenta com a 
alimentação rica em gorduras. 
 Atinge níveis séricos máximos em duas a quatro horas e mantém concentrações ativas no sangue por mais de 11 
horas. 
 Ligação proteica, de cerca de 99%. 
 Não atinge concentrações terapêuticas no líquido cefalorraquidiano, mesmo com o uso de doses elevadas em 
pacientes com inflamação das meninges, é desprovida de valor no tratamento de meningites por fungos. É 
metabolizada no fígado, eliminando-se sob a forma de metabólitos inativos na urina, bile e fezes. 
 Por isso, não podem ser utilizados para infecções fúngicas no SNC nem no TU. 
 
d. Espectro de ação 
 FUNGOS: Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum, Malassezia furfur, Candida albicans, Cryptococcus 
neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii e 
Paracoccidioides brasiliensis. 
 Tem ação leishmanicida, in vitro, porém sua ação terapêutica na leishmaniose tegumentar americana é lenta e 
inconstante. 
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 Não tem ação contra Candida não albicans, Aspergillus fumigatus, Rhizopus, Nocardia brasiliensis, Acremonium, 
Actinomadura, Não tem ação sobre príons e algas do gênero Prototheca 
 
e. Indicações: 
 Candidíase oral, esofagiana, cutânea e vulvovaginal, causadas por cândida albicans 
 Dermatofitoses (micoses de pele) 
 Pitiríase versicolor (lesões de pele que tem mudança na cor da lesão) 
 Histoplasmose. 
 Esporotricose. 
 Paracoccidioidomicose, exceto quando a infecção atinge o SNC (paracoccidioidomicose ganglionar) 
 Uso tópico. 
 Não dever ser utilizada nas micoses vesicais (metabólicos inativos na urina), meningites (não concentra no licor) 
e em candidíase sistêmica de imunocomprometidos. 
 
f. Reações Adversas 
 Habitualmente, bem tolerado. Em alguns pacientes, pode provocar náuseas, vômitos, desconforto abdominal, 
tonteiras, cefaleia, alopecia, diminuição da libido (inibidor da síntese de esteroides sexuais), erupção 
maculopapular e diarreia. Eventualmente, é causa de prurido intenso e generalizado. 
 Em tratamentos prolongados ou com doses mais elevadas, foram registradas alterações hepáticas caracterizadas 
por elevação de transaminases, diminuição da atividade de protrombina e aumento da fosfatase alcalina e das 
bilirrubinas. Geralmente, quando se faz a prescrição para uso prolongado, já se pede um hepatograma. 
 Muitas interações medicamentosas devido interagirem com as CYPs hepáticas. 
4. Triazóis 
 Introduzido para uso clínico em 1982. 
 O fluconazol e o itraconazol são os triazóis antifúngicos que, inicialmente, apresentaram espectro de ação contra 
fungos filamentosos e leveduras e farmacocinética e farmacodinâmica favoráveis no homem, possibilitando 
exercerem atividade antifúngica sistêmica, com mínimos efeitos adversos. 
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 Sua atividade contra Aspergillus e outros fungos oportunistas é deficiente, o que estimulou a descoberta de 
novos derivados com espectro de ação mais amplo. 
 Fluconazol e o itraconazol são chamados triazóis antifúngicos da primeira geração. 
 Triazóis desenvolvidos a seguir, com maior atividade antifúngica, denominados os triazóis da segunda geração, e 
compreendem o voriconazol, o posaconazol e o ravucanzol. 
 
a. Mecanismo de Ação: semelhante aos Imidazóis 
 
b. Farmacocinética 
 O fluconazol é uma substância facilmente solúvel na água, o que permite sua administração por via oral e 
parenteral. 
 É absorvido rápida e quase completamente por via oral, e sua biodisponibilidade é praticamente igual à da 
administração por via IV, próxima de 100%. 
 Os alimentos não interferem em sua absorção. 
 Atinge elevada concentração no fígado, intestino, baço, rins, cérebro (diferente dos imidazóis), pele, olhos, 
vagina, secreção brônquica e saliva. 
 Atravessa a barreira hematoencefálica, provocando níveis no Líquor correspondentes a cerca de 50% da 
concentração sanguínea em indivíduos sãos e de 70% a 90% em pacientes com meningite. 
 Baixa ligação às proteínas séricas, de somente 12%. Sua meia-vida sanguínea é prolongada, de 24 horas, o 
mesmo ocorrendo no líquido cefalorraquidiano. 
 O fluconazol (todos os triazóis) é muito pouco metabolizado, eliminando-se por via renal, predominantemente 
como droga inalterada, ou seja, tem ação no trato urinário. 
 
c. Espectro de Ação 
 Todos os fungos, como Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata e outras espécies de Candida. Cryptococcus 
neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus, 
Microsporum, Trichophyton e Malassezia furfur (dermatomicoses). 
 
d. Indicações 
 Dermatomicoses (candidíase, tinhas, pitiríase versicolor). 
 Candidíase oral, esofagiana, vulvovaginal e sistêmica. 
 Onicomicoses (micoses de unha, uma dose por semana, 4 à 6 semanas) 
 Esporotricose, aspergilose pulmonar (Itraconazol é o preferencial). 
 Endocardite por Candida parapsilosis. 
 Histoplasmose, Paracoccidioidomicose e Infecções por Coccidioides immitis e Cryptococcus neoformans, 
inclusive nas meningites causadas por estes fungos. 
 Administração profilática do fluconazol em pacientes submetidos a transplante de medula óssea 
 
e. Efeitos Adversos 
 Náuseas, cefaleia, vômitos e dor abdominal de pequena intensidade. 
 Em alguns enfermos, tem sido observada a elevação transitória das transaminases sanguíneas, regredindo com a 
continuação da terapêutica