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Retículo Endoplasmático 1)INTRODUÇÃO -Organela membranosa presente nas células eucariontes, formando uma rede de membranas que delimita cisternas (fornece suporte mecânico para célula), quantidade de retículos varia com idade da célula e sua localização é variada. Dividido em REAgranular ou liso e RERugoso ou granuloso (presença de ribossomos). Essa organela é chamada de ergastoplasma (Ex.: corpúsculo de Nissl formado por poliribossomos associados ao RER). -Os poliribossomos podem ser livres (responsáveis pela síntese de proteínas do citoso, do núcleo, das mitocôndrias, cloroplastos e peroxissomos) ou associados ao RE (produzem proteínas residentes do RE, do complexo de Golgi, da membrana plasmática ou de secreções). -Composição química do REL: marcador é a glicose-6-fosfatase (obtenção de glicose a partir do glicogênio, fosfato é retirado pela enzima p liberação da glicose) e RER: marcador são as chaperonas (participam do processamento de proteínas) 2)TIPOS DE CÉLULAS -De acordo com a maneira que a célula vai sintetizar e secretar as proteínas. 4 tipos: *Cél. que sintetizam proteínas que permanecem no citosol (células embrionárias e tumorais). *Cél. Que sintetizam e segregam proteínas para o RER sem formar grânulos (fibroblastos e plasmócitos). *Cél. Que sintetizam e segregam proteínas para o RER, e depois armazém em grânulos- com mediadores químicos do processo de inflamação- no CG para uso posterior. (eosinófilos, neutrófilos, monócitos e macrófagos). *Cél que sintetizam, segregam e acumulam secreções proteicas em grânulos que serão exportados por exocitose (pâncreas exócrino e glândula salivar parótida). 3)MEMBRANA DO RE -Semelhante a membrana plasmática, são assimétricas, lipoproteínas (70% de proteinas) com porções glicídicas voltadas para o interior da cisterna (meio não citozoico). -Lipídeos mais abundantes são os fosfolipídios, proteínas são enzimas como hidrolases, glicosiltransferases e cadeias transportadoras de elétrons no REL (citocromos) e também há proteínas de ancoragem ao citoesqueleto (CLIMP-63) -O conteúdo das cisternas varia de acordo com o tipo de reticulo, o tipo celular e o estado fisiológico dela, mas é preenchido por solução aquosa contendo proteínas, glicoproteínas e lipoproteínas. TIPO DE CÉLULA CONTEUDO DO RE Plasmócitos Imunoglobulinas Fibroblastos Protocolágeno Cél. Exócrinas do pâncreas Hidrolases acidas Glândula adrenal Hormônios esteroides 4)FUNÇÕES -Comuns ao REL e RER: segregação de produtos produzidos e enviados para o interior das cisternas e suporte mecânico do citosol (devido sistema de endomembranas) -RER: síntese e processamento de proteínas de membrana e de secreção, típicas dele do golgi -REL: síntese de lipídios, desintoxicação, degradação do glicogênio e regulação do Ca intracelular, o armazenando, logo, no musculo esquelético forma o reticulo sarcoplasmático. 5)SÍNTESE PROTEICA NO RER -As cadeias polipeptídicas são transferidas para o interior das cisternas enquanto estão sendo traduzidas, as proteínas (sintetizadas nos poliribossomos associados ao RER) são processadas e acumuladas nas cisternas e depois são transportadas aos destinos específicos. -As proteínas são marcadas com uma sequência sinal (primeiro segmento da cadeia a ser traduzido), reconhecidos pelo ribossomo para que seja continuada a produção dentro do reticulo, essa sequência é reconhecida pela PRS (partícula de reconhecimento de sinal) que interrompe a tradução/síntese proteica até que encontre seu receptor na membrana do RE, quando encontra, a partícula se desliga do complexo ribossomo-peptídeo e a tradução prossegue na proteína para dentro do RER. -A cadeia peptídica ao ser transferido para dentro do RER pelos translocons (canais aquosos), passa as proteínas pelo lúmen que se ligam as chaperonas que dobra corretamente ate chegar na estrutura terciaria (forma ativa). Obs.: as chaperonas também realizam controle de qualidade das proteínas produzidas, em caso de erro, ocorre retrotranslocação ou quebra. -Se a proteína que está sendo produzida for destinada a compor membranas, ela fica presa á membrana do RE, por possuir uma sequencia especifica de parada de transferência, sendo importada na vesícula membranosa, pois facilita o transporte, e a proteína fica ancorada na membrana-transmembrana, múltipla passagem ou única, podendo ocorrer em sequência, formando cadeia polipeptídica. -Enquanto as proteínas são translocadas para as cisternas do RE, acontece sua glicosilação por transferência de um oligossacarídeo de 14 resíduos de açúcar padronizado (2 N- acetilglicosaminas, 3 glicoses e 9 manoses) pela enzima oligotransferase para o grupo amino da asparagina, chamada glicosilação N-ligada. Ainda no RE, 2 resíduos de glicose e 1 de manose são retirados da cadeia, isso indica quando as chaperonas devem agir ou cessar ação. -Quando a proteína está completa, forma vesículas que brotam do RE ao CG formando um RE transicional, onde há seleção de moléculas para tais destinos. *PROCESSO DE EXPORTAÇÃO E QUEBRA DE PROTEINAS DO RE MAL ENOVELADAS: não tem sítios ativos, reconhecida por chaperonas e proteínas que se ligam a carboidratos (lectina), encaminham ao complexo translocador de proteínas de volta ao citoplasma, adiciona-se a proteína marcadora ubiquitima que indica q essa proteína mal enovelada deve ser degradada, reconhecida pelo proteassomo que quebra a defeituosa em moléculas menores. -As proteínas marcadas como residentes de RER ou como proteínas de membrana através de sequencias especificas de aminoácidos que possuem H/KDEL (His/Asp -Glu-Leu), nas proteínas transmembranosas tem sequencias KKXX ou KXKXX (K é lisina X qualquer outro aminoácido). -Existe ainda uma via de recuperação (transporte retrógado) que devolve as proteínas de volta ao reticulo por vesículas marcadas com COP I. 6)SÍNTESE DE LIPÍDEOS DO REL -Alguns lipídeos da membrana são produzidos no REL e processados no CG, como a ceramida, outros envolvem enzimas mitocondriais, como fosfolipídios e hormônios esteroides. -Síntese dos fosfolipídios: a maioria são sintetizados na face citosólica da membrana do reticulo, a partir de glicerol + 2 moléc.de ácidos graxos (hidrocarbonetos) ligados a coenzima A. Ao formar o ácido fosfatídico, vai para membrana do REL onde é adiciona o grupo cabeça (serina ou colina), podendo passar pela mitocôndria formando outras estruturas. Formados no REL, se movimentam na bicamada do RE ou plasmática por enzimas translocadoras de lipídeos que fazem essa transferência, no REL age a scramblase e na MP a flipase. Reticulo distribui por vesículas que saem do reticulo e se incorporam a membranas de outras organelas. -Síntese de colesterol e ceramida: é produzido a partir do acetato, em um processo que envolve a cadeia transportadora de elétrons do REL (citocromos P450 e b5- são proteínas com grupo M -átomos de ferro- que sofre oxi e red p transferir elétrons, esses elétrons chegam a um aceptor final- geralmente moléc. sendo desintoxicadas), importante para estrutura da MP controlando permeabilidade e fluidez 7)DESINTOXIÇÃO PELO REL -Transformar uma substancia inacessível p digestão em hidrofílica, permitindo que seja metabolizada, ou seja, a conversão de substancias toxicas (herbicidas, conservantes, corantes alimentares, desetos industriais e desfolhantes). -Ocorre quando há ingestão de barbitúricos (calmantes e sedativos) devido aumento da quantidade de REL das cel. Hepáticas e fazem que o RER se transforme em REL por perda de ribossomos. Ademais, promove a solubilização da bilirrubina (pigmento da bile) pela enzima glucoronil-transferase, para quebra. -Funcionamento: um ubstrato orgânico inacessível é hidroxilado a R-OH para aumentar a solubilidade em agua e facilitar sua eliminação do corpo, o outro oxigênio é reduzido a agua e pela transferência de elétrons de NADH ou NADPH. 8)METABOLIZAÇÃO DO GLIGOGÊNIO PELO REL -Participa da glicogenólise: quebrado glicogênio obtendo glicose (jejum), mediante presença da enzima glicose-6-fosfatase no REL, retirando o fosfato para glicose sair da célula para circulação sanguínea. Obs.: fosfatase -> desfosforilam. 9)ARMAZENAMENTO, LIBERAÇÃO E CAPTAÇÃO DE Ca PELO REL -É o principal reservatório de Ca de células musculares e não musculares, existem proteína solúveis que se ligam ao cálcio (calsequestrina e calreticulina), também há presença no REL de canais e bombas de Ca-voltagem dependente- usados pelo sarcômero na contração muscular. 10) EXPORTAÇÃO DE LIPIDIOS PELO REL -Lipidios são distribuídos para membranas células por 3 mecanismos: *incorporados à membrana do próprio reticulo, formando vesículas que são levadas para outras organelas; *integrando vesículas que brotam do reticulo e se fundem com outros compartimentos (membrana do CG, lisossomos, endossomos e MB) *através de proteínas transportadoras especificas de lipídios para outras organelas, devido diferença de concentração -> onde tem menos fosfolipídios (Memb. REL->Memb. Receptora). Complexo de Golgi 1)INTRODUÇÃO/ESTRUTURA -Descoberto como aparelho reticular interno, por impregnação por íons prata, proeminente em células secretoras, neurônios e células metabolicamente ativas. Localização variada, pode formar um único complexo perto do núcleo ou pilhas individuais espalhadas pelo citoplasma, dependendo dos microtúbulos do citoesqueleto como de proteínas citoplasmáticas da matriz do Golgi. Geralmente, está entre RER e membrana em células secretoras. -Coleção de compartimentos achatados definidos por membranas, cada compartimento chama-se cisternas, grupos de proteínas e enzimas especificas nas cisternas, com paredes são membranosas. Algumas proteínas formam filamentos conectados que auxiliam a reter as vesículas de transporte do Golgi próximas a organela. -As faces são associadas a redes interconectadas de estruturas tubulares e cisternas, as vesículas do reticulo entram pela rede cis de Golgi (CGN) e saem pela rede trans de Golgi (TGN) das cisternas. -Na divisão celular, há fosforilação (adição de fosfato) -inativação de proteínas da matriz, O Golgi se fragmenta para distribuição equitativa p células-filhas, após a divisão, ocorre desfosforilação das proteínas que leva a remontagem do Golgi. -Proeminente nas células especializadas para secreção de glicoproteínas, como as do epitélio intestinal. -Cada cisterna compartimentada tem função determinada devido enzimas especificas- compartimentalização funcional molecular. 2)FUNÇÕES -Processamento de proteínas e lipídios, associado ao reticulo (glicosilação, sulfatação, fosforilação-adição desses grupos) -Síntese de polissacarídeos -Transporte, seleção e endereçamento de subst. secretadas dentro da célula (receptores identificam) -Formação do acrossomo- espermiogênese -A CGN é formada de vesículas provenientes do RN, as proteínas que entram na rede cis podem ir adiante no Golgi ou serem devolvidas p RE. Proteínas que saem da rede trans vão em direção aos lisossomos, vesículas secretoras ou superfície celular ou podem ser devolvidas para um compartimento anterior 3)PROCESSAMENTO DE OLIGOSSACARIDEOS PELO GOLGI E ADIÇAO DE AÇUCAR -Todas as proteínas residentes do Golgi são ligadas a membrana das cisternas, as reações enzimáticas ocorrem na superfície da membrana. -Todas as glicosidades e glicosil-transferases do Golgi são proteínas transmembrana de passagem única organizadas em complexos multienzimáticos. -Podem ser oligossacarídeos por glicosilação (adição de açúcar): N-ligados (a partir da adição na cadeia lateral da asparagina) e O-ligados (açúcar adicionada no O da cadeia lateral da treonina). -> maioria N-ligada. -Açucares que vem do reticulo podem ser processados (pois vem ricos em manoses), se processar formam oligossacarídeos complexos, se não adicionaram novos açucares continuam como oligossacarídeos ricos em manose. O que determina isso é a sua posição na proteína, se for acessível as proteínas processadoras do Golgi, provável que seja convertido a forma complexa pela adição de açúcares pela enzima glicosil-transferase, se estiver inacessível (com açúcares presos firmemente à superfície proteica) permanece rico em manose. 4)PROPÓSITO DA GLICOSILAÇÃO DAS PROTEINAS -A glicosilação N-ligada promove o dobramento correto das proteínas que permite: proteína mais solúvel (previne agregação) e estabelece um ¨glico-código¨ (conteúdo de açúcar correto) que marca a progressão do dobramento de proteínas-reconhecimento- e medeia sua ligação com chaperonas e lectinas (direcionamento do RE p Golgi-comunicação); e limita a aproximação de outras macromoléculas à superfície proteica. -Presença de oligossacarídeos torna uma proteína mais resistente a digestão por proteases, permite a célula modificar seu formato e se mover (devido revestimento protetor mucoso), proteção contra patógenos (devido muco formato por glicoproteínas), reconhecimento célula- célula pelas lectinas e selectinas e regulação da sinalização no desenvolvimento. 5)VIA BIOSSINTÉTICA-SECRETORA -Ocorre nas células secretoras, começa no RE, onde as proteínas passam por uma série de compartimentos no CG onde são sucessivamente modificadas, dependendo do direcionamento, se é p formar vesículas, lisossomos ou proteína p exterior da célula. -As proteínas são empacotadas em vesículas revestidas de COP II (vesícula de transporte para Golgi), essas vesículas brotam dos sítios de saída do REL. Proteínas dobradas incorretamente permanecem no RE, onde são ligadas a chaperonas. Ex.: Produção de anticorpo. Após brotamento, as vesículas se fundem (fusão homotípica- proteínas SNAREs pareáveis) formando reticulo transicional que origina a rede cis do Golgi (de entrada). -Ocorrem formação de agrupamentos tubulares de vesículas, com mais cisternas conectadas ao citoesqueleto de microtúbulos (por proteínas motoras), destas brotam vesículas marcadas de COP I que serão levadas de volta para RE. -Sequencia KEL- proteínas residentes do RE, que devem voltar marcadas pelo COP I. 6)TRANSPORTE ATRAVÉS DO GOLGI *Modelo de Transporte Vesicular -Golgi é estrutura estática, em que moléculas que são movidas pelas cisternas carregadas por vesículas, o fluxo retrógado recupera as proteínas que escaparam do RE e do Golgi e as devolve para os compartimentos precedentes *Modelo da Maturação das Cisternas—PREVALECE! Mas existem os dois. -Golgi é dinâmico, na qual as próprias cisternas se movem ao amadurecerem, os agrupamentos de vesículas provenientes do RE se fusionariam para formar rede cis de Golgi, essa rede se maturaria para firmas as cisternas cis, depois as mediais e enfim a trans. Obs.: O transporte deve ser feito pela combinação dos dois modelos, rapidamente é em vesículas de transporte, as que avançam mais lentamente, à medida que o Golgi se renova, é por maturação das cisternas. 7)TRANSPORTE DA REDE TRANS-GOLGI PARA OS LISOSSOMOS -As proteínas que passam pelo Golgi são classificadas na rede trans de Golgi e identificam que são proteínas lisossômicas. Classificação de acordo com destinos finais. Lisossomos 1)INTRODUÇÃO -Compartimentos definidos por membranas, formados a partir do complexo de Golgi, preenchidos por proteínas/enzimas hidrolíticas que fazem digestão intracelular de macromoléculas, quebra de moléculas para renovação e de fagossomos englobados pelas células de defesa. São mais de 40 tipos, dessa forma, é capaz de quebrar qualquer molécula- proteases, lipases, nucleases, glicosidades, fosfatases etc. -Todas essas enzimas hidrolíticas são hidrolases acidas, funcionam no pH dos lisossomos vai de 4,5-5,0. Existem bombas de H+ na membrana que mantem o pH ácido. -As proteínas lisossômicas são altamente glicosiladas, devido proteção contra suas próprias enzimas proteolíticas 2)VIAS QUE LEVAM MATERIAIS AOS LISOSSOMOS -Lisossomos são locais de encontro entre varias vias celulares, principalmentede destruição celular, obs.: as enzimas digestivas chegam pela via RE-Golgi, sintetizadas no RE e levadas aos lisossomos pelo Golgi. -As proteínas lisossômicas são reconhecidas e selecionadas na TGN (rede trans do Golgi) com a precisão necessária mediante a presença de manose-6-fosfato (M6P), que é identificado na rede trans do Golgi pelo receptor de M6P, que auxiliam no empacotamento das hidrolases em vesículas levadas aos lisossomos. -A proteína receptora M6P liga o seu oligossacarídeo especifico em pH 6,5/6,7 na TGN e o libera em pH 6. À medida que o pH diminui durante a maturação endossômica, as hidrolases lisossomais dissociam-se do receptor e começam a digerir o material endocitado. -Os receptores são devolvidos a membrana TGN para reutilização e uma fosfatase acida remove o grupo fosfato da manose. Esse transporte de hidrolases lisossômicas para os lisossomos funciona pois os grupos M6P são adicionados somente as glicoproteínas apropriadas no CG. Mas como as hidrolases são identificadas dentro de todas as glicoproteínas processas no Golgi a receberem esse grupo? -O CG sabe que proteína ele tem que marcar (já que ele que adiciona o fosfato) pois há um agrupamento de aminoácidos específicos, a região-sinal. Duas enzimas atuam sequencialmente: GleNAc-fosfotransferase (rede cis de Golgi) que adicione um fosfato de N- acetilglicosaminas aos resíduos de manose, e depois, uma segunda enzima da rede trans que remove os resíduos de GleNAc, deixando o fosfato (M6P novo) -As substancias que devem ser digeridas alimentam os lisossomos por 3 vias principais: *Endocitose -Através da formação de endossomos iniciais, seguem para endossomos tardios onde iniciam a digestão hidrolítica das subst. incorporadas *Autofagia -Organelas que atingiram seu tempo de vida, forma-se um autofagossomo que cerca a organela, que se funde com um lisossomo. *Fagocitose -De grandes partículas e micro-organismos, atuam principalmente células de defesa, como macrófagos e neutrófilos, que são fagócitos profissionais e levam os fagossomos em direção ao lisossomo. 3)ALGUNS LISOSSOMOS SOFREM EXOCITOSE -Na pele, a melanina fica estocada nos lisossomos dos melanócitos e é liberada no espaço extracelular para ser capturada pelos queratinócitos. -O albinismo é causado por defeitos na exocitose melanossômica- existem graus diferentes, dependendo de qual processo houve falha.
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