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JAMAPsychiatry | Investigação Original
Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto
Um ensaio clínico randomizado
Kristina M. Deligiannidis, MD; Samantha Meltzer-Brody, MD, MPH; Handan Gunduz-Bruce, MD, MBA; James Doherty, PhD; Jeffrey Jonas, 
MD; Sigui Li, MS; Abdul J. Sankoh, PhD; Christopher Silber, MD; AndrewD. Campbell, PhD; BrianWerneburg, PhD;
Stephen J. Kanes, MD, PhD; Robert Lasser, MD, MBA
Resumo Visual
Conteúdo SuplementarIMPORTÂNCIA A depressão pós-parto (DPP) é uma das complicações médicas mais 
comuns durante e após a gravidez, afetando negativamente a mãe e o filho.
OBJETIVO Para demonstrar a eficácia e segurança da zuranolona, um modulador alostérico 
positivo do receptor de ácido γ-aminobutírico esteróide neuroativo, em PPD.
PROJETO, AJUSTE E PARTICIPANTES Este ensaio clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado, ambulatorial e 
controlado por placebo, foi realizado entre janeiro de 2017 e dezembro de 2018 em 27 centros nos Estados 
Unidos. Os participantes eram mulheres com idade entre 18 e 45 anos, 6 meses ou menos após o parto, com PPD 
(episódio depressivo maior começando no terceiro trimestre ou 4 semanas após o parto), e escore de 17 itens na 
Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-17) de 26 ou superior. A análise tinha a intenção de tratar 
e começou em dezembro de 2018 e terminou em março de 2019.
INTERVENÇÕES Randomização 1: 1 para placebo: zuranolona, 30 mg, administrado por via oral a cada 
noite durante 2 semanas.
PRINCIPAIS MEDIDAS E MEDIDAS O desfecho primário foi a mudança da linha de base na pontuação de HAMD-17 
para zuranolona vs placebo no dia 15. Os desfechos secundários incluíram mudanças da linha de base na 
pontuação total de HAMD-17 em outros pontos de tempo, resposta de HAMD-17 (redução de pontuação de 
50%) e remissão ( escore 7) taxas, escore da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg e 
Escala de Avaliação de Hamilton para pontuação de Ansiedade. A segurança foi avaliada por eventos adversos 
e avaliações clínicas.
RESULTADOS De 153 pacientes randomizados, o conjunto de eficácia compreendeu 150 pacientes
(idade média [SD], 28,3 [5,4] anos) e 148 (98,7%) completaram o tratamento. Um total de 76 pacientes 
foram randomizados para receber placebo e 77 foram randomizados para zuranolona, 30 mg. 
Zuranolone demonstrou melhorias significativas na pontuação HAMD-17 no dia 15 da linha de base 
versus placebo (−17,8 vs −13,6; diferença, −4,2; IC de 95%, −6,9 a −1,5;P =.003). Diferenças sustentadas 
nas pontuações HAMD-17 favorecendo a zuranolona foram observadas a partir do dia 3 (diferença, 
-2,7; IC 95%, -5,1 a -0,3;P =.03) até o dia 45 (diferença, -4,1; IC 95%, -6,7 a -1,4;
P =.003). Diferenças sustentadas no dia 15 favorecendo a zuranolona foram observadas na resposta de HAMD-17 
(odds ratio, 2,63; IC de 95%, 1,34-5,16;P =.005), remissão de pontuação HAMD-17 (odds ratio,
2,53; IC de 95%, 1,24-5,17;P =.01), mudança da linha de base para a pontuação da Escala de Avaliação da 
Depressão de Montgomery-Åsberg (diferença, −4,6; IC de 95%, −8,3 a −0,8; P =.02), e Escala de Hamilton para 
pontuação de ansiedade (diferença, -3,9; IC 95%, -6,7 a -1,1; P =.006). Um paciente por grupo apresentou um 
evento adverso sério (estado confusional no grupo da zuranolona e pancreatite no grupo do placebo). Um 
paciente no grupo da zuranolona interrompeu o tratamento devido a um evento adverso versus nenhum para o 
placebo.
Afiliações do autor: Departamento de 
Psiquiatria, Hospital Zucker Hillside, 
Glen Oaks, Nova York (Deligiannidis); 
Feinstein Institutes for Medical 
Research, Northwell Health,
Manhasset, Nova York (Deligiannidis); 
Departamento de Psiquiatria,
Escola de Medicina da Universidade da 
Carolina do Norte, Chapel Hill (Meltzer-
Brody); Sage Therapeutics, Inc, 
Cambridge, Massachusetts (Gunduz-
Bruce, Doherty, Jonas, Li, Sankoh, Silber, 
Campbell, Werneburg, Kanes, Lasser).
CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA Neste ensaio clínico randomizado, a zuranolona melhorou
os principais sintomas da depressão medidos por escores HAMD-17 em mulheres com PPD e 
foram geralmente bem tolerados, apoiando o desenvolvimento de zuranolona no tratamento de 
PPD.
REGISTRO DE AVALIAÇÃO Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02978326
Autor correspondente: KristinaM. 
Deligiannidis, MD, Divisão de Pesquisa 
em Psiquiatria, Zucker Hillside Hospital, 
75-59 263rd St,
Glen Oaks, NY 11004 (kdeligian1 @ 
northwell.edu)
JAMA Psychiatry. doi:10.1001 / jamapsychiatry.2021.1559
Publicado online em 30 de junho de 2021.
(Reimpresso) E1
Baixado de: https://jamanetwork.com/ em 20/08/2021
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02978326
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559?utm_campaign=articlePDF%26utm_medium=articlePDFlink%26utm_source=articlePDF%26utm_content=jamapsychiatry.2021.1559
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559?utm_campaign=articlePDF%26utm_medium=articlePDFlink%26utm_source=articlePDF%26utm_content=jamapsychiatry.2021.1559
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mailto:kdeligian1@northwell.edu
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Pesquisar Investigação Original Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto
Pa depressão do ostpartum (PPD) é uma grande depressão perinatalpais e suas famílias.1,2 Embora os sintomas deepisódio de pressão que afeta negativamente novas mulheres Pontos chavePergunta O tratamento com zuranolona reduz os sintomas 
depressivos em mulheres com depressão pós-parto?PPD afeta cerca de 13,2% dos novos pais do sexo feminino nos EUA3 e está 
entre as complicações médicas mais comuns durante e após a gravidez,3-9 
é subdiagnosticado e subtratado10,11 e pode persistir por anos.12,13 As 
complicações do PPD não tratado incluem suicídio materno,14-16 efeitos 
negativos duradouros sobre o desenvolvimento do bebê e da criança,
12,17-22 e depressão nos parceiros.23-25
A fisiopatologia do PPD é provavelmente multifatorial,26,27
com evidências que apóiam um papel na interrupção da sinalização do 
ácido γ-aminobutírico (GABA), a principal via inibidora de sinalização do 
sistema nervoso central.28 Um fator potencial que afeta a sinalização 
GABAérgica e o desenvolvimento do PPD são mudanças perinatais 
dramáticas nos níveis circulantes de
Achados Nesta fase 3, ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por 
placebo de 151 mulheres adultas com depressão pós-parto, pacientes que 
tomaram zuranolona diariamente por 2 semanas apresentaram maiores 
reduções estatisticamente significativas nos sintomas depressivos em 
comparação com placebo no dia 15, avaliada pela mudança da linha de base 
na Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão de 17 itens. Reduções nos 
sintomas depressivos foram observadas no dia 3 e sustentadas em todos os 
pontos de tempo medidos até o dia 45.
Significado Zuranolone proporcionou reduções significativas dos 
sintomas indepressivos e foi geralmente bem tolerado, apoiando o 
seu desenvolvimento no tratamento da depressão pós-parto.
alopregnanolona, um esteroide neuroativo (NAS) GABAUMA recep-
tor (GABAUMAR) –modulador lostérico positivo (PAM).29-32 Regiões do 
cérebro associadas à emoção e autopercepção, neural prova e foi realizada de acordo com os princípios éticos originários da 
Declaração de Helsinque43 e são consistentes com as diretrizes do 
Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para 
Produtos Farmacêuticos para Uso Humano e Boas Práticas Clínicas e 
todos os requisitos regulamentares aplicáveis. Todos os pacientes 
forneceram consentimento informado por escrito antes da inscrição. O 
ensaio foi concluído ao atingirnúmeros de inscrição alvo 
predeterminados.
a conectividade de rede, apoiada pela sinalização GABAérgica, está 
positivamente correlacionada com as concentrações plasmáticas de 
alopregnanolona em indivíduos com DPP versus indivíduos saudáveis 
pós-parto do sexo feminino.33 O papel da sinalização GABAérgica é ainda 
apoiado por estudos de modelos animais que demonstram o tipo PPD
comportamentos em camundongos sem o GABA extra-sinápticoUMAR δ 
subunidade ou cotransportador de potássio / cloreto KCC2, e estes
Os modelos de PPD também ligam funcionalmente o GABA ao eixo 
hipotálamo-hipófise, uma via de estresse implicada no PPD.34,35 Critérios de Inclusão / Exclusão
Pacientes ambulatoriais adultas do sexo feminino, de 18 a 45 anos de 
idade, 6 meses ou menos após o parto, com um grande episódio 
depressivo sem psicose (diagnosticado pela Entrevista Clínica Estruturada 
paraDSM-5Axis IDisorders para ensaios clínicos)1 que não começou antes 
do terceiro trimestre e não mais do que as primeiras 4 semanas após o 
fornecimento, foram registrados. Esta definição de PPD foi usada em 
ensaios clínicos anteriores.37,38 Uma pontuação de escala de Hamilton para 
Depressão (HAMD-17) de base de 17 itens de 26 ou superior foi necessária.
44Pacientes que tomam medicamentos psicotrópicos usados para tratar 
os sintomas depressivos foram necessários para ter uma dose estável por 
mais de 30 dias antes do dia 1 e atrasar o início / alteração dos regimes de 
tratamento psicotrópico até depois do período de tratamento e as 
avaliações do dia 15 foram concluídas. Os pacientes devem ter cessado a 
triagem de lactação ou concordado em cessar a amamentação logo antes 
de receber o medicamento do estudo até 7 dias após a última dose. A 
raça / etnia foi relatada pelos próprios pacientes ou os dados foram 
retirados de registros médicos externos, se disponíveis. O investigador 
principal em cada local era responsável pelo recrutamento e inscrição dos 
pacientes. O protocolo do ensaio, que contém critérios adicionais de 
inclusão e exclusão total, está disponível emSuplemento 1.
Administração de um NASGABA pré-clínicoUMARPAM que tem como alvo os 
receptores sinápticos e extra-sinápticos (SAGE-516; Sage
Therapeutics, Inc) no final da gravidez reduziu os comportamentos do tipo 
PPP nestes modelos de camundongos, apoiando o desenvolvimento de
NAS GABAUMAR PAMs no tratamento com PPD.36
A pesquisa clínica no tratamento de PPD apóia um
papel para NAS GABAUMAR PAMs. Injeção de brexanolona, um NAS
GABAUMAR PAM, demonstrou reduções nos sintomas depressivos em 3 
ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo
e foi aprovado pela US Food and Drug Administration para o tratamento 
de adultos com PPD.37,38 Zuranolone (SAGE-217;
SageTherapeutics, Inc) é um investigationalNASGABAUMARPAM com um 
mecanismo de ação semelhante e uma farmacocinética
perfis adequados para dosagem oral diária.39NASGABAUMARPAMs têm 
perfis farmacológicos e sítios de ligação distintos de
benzodiazepínicos,40,41 com a capacidade de modular o ativo
de ambos GABA sináptica e extra-sinápticaUMARs.39,42 Portanto, realizamos 
uma fase 3, duplo-cego, randomizado,
ensaio clínico controlado por placebo comparando a eficácia e segurança 
de zuranolona versus placebo no tratamento ambulatorial de mulheres 
adultas com PPD.
Randomização / Mascaramento
Os pacientes foram randomizados 1: 1 para receber zuranolona, 30 mg 
ou cápsulas de placebo correspondentes por 2 semanas, com base em 
estudos anteriores.39,45Os códigos de randomização foram gerados com 
um tamanho de bloco de 4 por um fornecedor estatístico independente 
ou não afiliado à Sage Therapeutics, Inc. O esquema de randomização foi 
inicialmente realizado manualmente usando o software estatístico SAS 
versão 9.3 (SAS Institute); uma decisão foi então tomada para contratar
Métodos
Desenho do estudo e participantes
Os pacientes foram selecionados em 33 centros nos EUA (primeiro 
consentimento informado, 4 de janeiro de 2017; observação final pós-estudo, 11 
de dezembro de 2018), com 27 locais randomizados e dosando pelo menos 1 
paciente. O ensaio recebeu aprovação do conselho de revisão institucional
E2 JAMA Psychiatry Publicado online em 30 de junho de 2021 (Reimpresso) jamapsychiatry.com
Baixado de: https://jamanetwork.com/ em 20/08/2021
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559?utm_campaign=articlePDF%26utm_medium=articlePDFlink%26utm_source=articlePDF%26utm_content=jamapsychiatry.2021.1559
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Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto Investigação Original Pesquisar
randomização para um fornecedor de sistema de tecnologia de resposta 
interativa usando o software estatístico SAS versão 9.4 (SAS Institute). Do 
total de 153 pacientes randomizados, 80 foram randomizados 
manualmente e 73 foram randomizados por implementação de tecnologia 
de resposta interativa. O farmacêutico designado pelo local do estudo, 
responsável por distribuir o medicamento em estudo, foi o único pessoal 
de pesquisa não cego para o esquema de randomização. Todos os outros 
funcionários do local não tinham conhecimento das atribuições de 
tratamento durante o estudo. Em caso de emergência médica, o 
farmacêutico clínico poderia revelar a atribuição do medicamento do 
estudo ao investigador, após o que o paciente poderia ser desmascarado 
e encerrado do estudo.
recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo duplo-cego. O conjunto 
de eficácia, com base na intenção de tratar, incluiu todos os pacientes no 
conjunto de segurança que tinham uma linha de base válida e pelo menos 1 
avaliação de eficácia pós-linha de base.
Um modelo de efeitos mistos para medidas repetidas, incluindo 
tratamento, escore total basal de HAMD-17, uso de antidepressivos basal, 
ponto de tempo de avaliação e ponto de tempo por tratamento como 
variáveis explicativas foi usado para análise do desfecho primário. Uma 
estrutura de covariância não estruturada foi usada para modelar os erros 
dentro do paciente. Secundário (HAMD-17, MADRS, pontuações HAM-A 
mudam da linha de base) e outros pontos finais (pontuação BIMF) foram 
avaliados usando o mesmo modelo de efeitos mistos para medidas 
repetidas como o ponto final primário. , ICs de 95% e
P valores foram relatados. As comparações de tratamento foram feitas 
entre os grupos de placebo e de tratamento. Desfechos secundários 
categóricos (resposta e remissão de HAMD-17 e resposta CGI-I) foram 
analisados por uma abordagem de equações de estimativa 
generalizadas. Odds ratios (ORs), ICs de 95% eP valores foram relatados. P
os valores e ICs de 95% para os desfechos secundários, que estão 
altamente associados ao desfecho primário, não foram ajustados para 
multiplicidade e, portanto, relatados como estimativas pontuais. As 
análises estatísticas utilizaram o software estatístico SAS versão 9.4 (SAS 
Institute). Nenhuma imputação foi usada para estimar os dados de 
emissão (Suplemento 1) A análise começou em dezembro de 2018 e 
terminou em março de 2019.
Procedimentos
O medicamento do estudo (placebo ou zuranolona, 30mg) foi 
administrado uma vez a cada noite com as refeições. Quatro pacientes 
iniciais receberam o medicamento em estudo por um profissional de 
saúde em clínica médica e os demais pacientes administraram o 
medicamento em casa por conta própria. Pacientes incapazes de tolerar 
30 mg do medicamento do estudo uma vez ao dia podem receber 20 mg 
pelo restante do período de tratamento. Todas as avaliações foram 
realizadas por meio de consultas ambulatoriais. O acompanhamento pós-
tratamento foi até o dia 45.
Medidas de resultado
O desfecho primário de eficácia foi a mudança da linha de base em 
HAMD-1744 pontuação total no dia 15. Os pontos finais secundários de 
eficácia incluíram a alteração da linha de base na pontuação total de 
HAMD-17 em todos os outrospontos de tempo (dias 3, 8, 21 e 45) sem 
modificações, Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg 
(MADRS) pontuação com nomodificações,46Pontuação de 
HamiltonRatingScale for Anxiety (HAM-A),47 Resposta de HAMD-17 
(redução ≥50% na pontuação da linha de base), remissão de HAMD-17 
(pontuação ≤ 7, que é amplamente adotada como critério para remissão 
usando esta escala de sintomas depressivos avaliada pelo médico48,49), e 
Resposta de Melhoria de Impressão Global Clínica (CGI-I) (1 indicou muito 
melhorador 2, muito melhor).50Outros desfechos incluíram mudança da 
linha de base no Índice Barkin de Funcionalidade Materna (BIMF), uma 
medida validada da função materna relatada pelo paciente dentro do 
primeiro ano de parto que pode ser usada em ambientes clínicos.51
A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas por eventos adversos 
(EAs), sinais vitais, avaliações laboratoriais clínicas, parâmetros de 
eletrocardiograma e a Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de 
Columbia.52 SeriousAE foi definido como qualquer ocorrência médica 
imediata que resultou em morte, foi uma ameaça à vida (no momento do 
evento), exigiu internação hospitalar, resultou em incapacidade 
persistente ou significativa ou foi uma anomalia congênita.
Resultados
Disposição e Demografia
Um total de 275 mulheres foram selecionadas e inscritas; 153 foram 
randomizados (placebo, n = 76; zuranolona, n = 77;Figura 1). Dois 
pacientes foram randomizados, mas não receberam dosagem 
(zuronolona, n = 1 [retirada]; placebo, n = 1 [abandono]). O conjunto de 
segurança incluiu 78 pacientes tratados com zuranolona e 73 pacientes 
tratados com placebo, visto que 2 pacientes foram randomizados para 
receber placebo, mas receberam pelo menos 1 dose de zuranolona. Nesse 
conjunto de medicamentos, 76 dos 78 pacientes do grupo zuranol (97%) 
completaram o tratamento. Os motivos para a descontinuação do 
tratamento no grupo da zuranolona foram AE (n = 1) e não adesão (n = 1). 
Dos pacientes do grupo da zuranolona que completaram o tratamento, as 
doses do medicamento do estudo em 3 pacientes foram reduzidas para 
20 mg. Dos 73 pacientes que receberam placebo, 72 (99%) completaram o 
tratamento, sem redução da dose e 1 paciente foi perdido para 
acompanhamento. Um paciente no grupo local não completou uma 
avaliação de eficácia pós-linha de base,
As características de linha de base e os dados demográficos foram 
bem equilibrados entre os grupos de tratamento (conjunto de eficácia, 
Tabela 1; conjunto de segurança, eTables 1-5 pol. Suplemento 2) A média 
de idade (SD) foi de 29,3 (5,4) anos no grupo zuranolona e 27,4 (5,3) anos 
no grupo placentário (intervalo, 18-44 anos). A maioria dos pacientes 
identificados como brancos (grupo placebo, 54% [40 de 74]; grupo 
zuranolona, 58% [44 de 76]) ouBlack / AfricanoAmerican (placebogrupo, 
42% [31 de 74]; grupo zuranolona, 41% [31 de 76]). Mais de 20% dos 
pacientes nos grupos de placebo (24% [18 de 74]) e zuranolona (21% [16 
de 76]) foram identificados como Hispânico ou Latina.
Análise Estatística
Por 2 lados t teste (nível α de 0,05), um tamanho de amostra de 
aproximadamente 65 pacientes avaliáveis por grupo de tratamento forneceu 
90% de poder para detectar uma diferença de tratamento ajustada por placebo 
de aproximadamente 4 pontos no desfecho primário assumindo um SD de 7 
pontos. Assumindo uma taxa de abandono de 10% e razão de randomização de 
1: 1, aproximadamente 72 pacientes randomizados por grupo de tratamento 
foram necessários para obter 130 pacientes avaliáveis. O conjunto de segurança 
incluiu todos os pacientes que re-
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Baixado de: https://jamanetwork.com/ em 20/08/2021
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jamapsychiatry.2021.1559?utm_campaign=articlePDF%26utm_medium=articlePDFlink%26utm_source=articlePDF%26utm_content=jamapsychiatry.2021.1559
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Figura 1. Diagrama CONSORT Tabela 1. Características de linha de base da população de eficácia
Não. (%)
275 Pacientes inscritos e selecionados
Zuranolone,
30 mg (n = 76) Placebo (n = 74)Característica
Idade, média (SD), y122 Falhas de tela 29,3 (5,4) 27,4 (5,3)
16 (21) 18 (24)Raça de etnia hispânica / 
latina
afro-americano
Branco
De outrosuma
Peso, média (SD), kg 
IMC, média (SD)
Uso de antidepressivo de linha de 
base Início do PPD
Terceiro trimestre
≤4 semanas após o parto, 
história familiar de PPD
153 Randomizado
31 (41)
44 (58)
1 (1)
85,1 (19)
31,1 (6)
16 (21)
31 (42)
40 (54)
3 (4)
80,2 (24)
30,3 (8)
13 (18)
77 Randomizado para receber
zuranolona, 30 mg, por 14 d
76 Randomizado para receber
placebo por 14 dias
73 Medicamento de estudo recebido
2 Zuranolona recebida, 30 mg
1 Removido, não conformidade
76 Medicamento de estudo recebido
1 Cancelamento
4 Interrompeu o estudo
3 Cancelamento
1 Evento adverso
7 Interrompeu o estudo
2 Cancelamento
2 Removido, não conformidade
3 Perdido para seguir
32 (42)
44 (58)
10 (13)
28,4 (2)
31 (42)
43 (58)
10 (14)
28,8 (2)78 População de segurança
76 População de eficácia
73 População de segurança
74 População de eficácia
1 Excluído, sem linha de base
avaliação de eficácia
Pontuação total da linha de base 
HAMD-17, média (SD)b
Abreviaturas: IMC, índice de massa corporal (calculado como peso em quilogramas dividido 
pela altura em metros ao quadrado); HAMD-17, escala de avaliação de Hamilton de 17 itens 
para depressão; PPD, depressão pós-parto.
Os 122 pacientes que foram considerados falhas de triagem foram selecionados, mas 
considerados inelegíveis para o estudo. Dois pacientes randomizados para receber placebo, 
cada um recebeu por engano 1 dose de zuranolona, 30 mg (1 paciente no dia 1 e o outro no 
dia 3). Ambos foram registrados como tal para análise de segurança, mas os pacientes 
receberam placebo em todos os outros momentos. Portanto, a população de segurança incluiu 
78 pacientes tratados com zuranolona e 73 pacientes tratados com placebo. Dois pacientes 
foram randomizados, mas não receberam dosagem (zuranolona, n = 1 [retirada]; placebo, n = 1 
[abandono]), e 1 paciente no grupo de placebo não completou uma avaliação de eficácia pós-
basal, resultando em uma população de eficácia de 76 pacientes no grupo zuranolona e 74 
pacientes no grupo placebo.
uma Outros incluem asiáticos, havaianos nativos ou outras ilhas do Pacífico e mais de uma raça.
bA escala HAMD-17 varia de 0 a 52, e uma pontuação mais alta indica maior gravidade 
da depressão.
IC de 95%, 1,3-5,2; P =.005; remissão: 45% [33 de 74] no grupo de 
zuronolona vs 23% [17 de 73] no grupo de placebo; OR, 2,5; IC de 95%, 
1,2-5,2;P =.01) (Figura 3UMA; eTables 7 e 8 emSuplemento 2) A alteração 
da pontuação HAMD-17 da linha de base por subgrupos da linha de base 
predefinidos no dia 15 foram semelhantes às análises gerais da 
pontuação HAMD-17 (raça, idade, uso concomitante de antidepressivo 
estável, índice de massa corporal, início de PPD e história familiar de PPD; 
Figura 1 emSuplemento 2) Houve também uma redução maior sustentada 
da linha de base na pontuação MADRS com zuranolona vs placebo no dia 
15 (diferença média dos quadrados mínimos, -4,6; IC 95%, -8,3 a-0,8;P =.
02) (eFigura 2 emSuplemento 2) Melhorias na ansiedade (HAM-A) e 
funcionamento global (resposta CGI-I) foram observadas no dia 15. Uma 
redução maior sustentada da linha de base no escore HAM-A favoreceu a 
zuranolona em comparação com placebo no dia 15 (mínimos quadrados 
significam diferença, −3,9; IC de 95%, −6,7 a −1,1;P =.006)(Figura 3B). 
Maior aumento sustentado na taxa de resposta de CGI-I foi observado 
para zuronolona em comparação com placebo no dia 15 (72% [53 de 74] 
no grupo de zuranolona vs 52% [38 de 73] no grupo de placebo; OU,
2,2; IC de 95%, 1,1-4,3;P =.03) (Figura 3 em Suplemento 2)
No dia 3, uma maior porcentagem de pacientes no grupo zuranolona 
obteve remissão de HAMD-17 em relação ao grupo placebos (19% [14 de 
74] no grupo zuranolona vs 5% [4 de 74] no grupo placebo; OR, 3,9; 95% 
CI, 1,2-12,2; P =.02; eTable 8 in
Suplemento 2) A mudança da linha de base no escore do HAM-A 
favorecendo o zuranolonevsplacebfoi aparente no dia3 (mínimos 
quadrados significam diferença, -3,1; IC 95%, -5,7 a -0,6;P =.02; Figura 3B).
No dia 45, 4 semanas após a cessação do medicamento do estudo, 
resposta de HAMD-17 (75% [55 de 73] no grupo de zuranolona vs 57%
linha, 21% (16 de 76) e 18% (13 de 74) dos pacientes nos grupos 
zuronolona e placebo, respectivamente, estavam tomando doses 
estáveis de medicamentos antidepressivos.
Resultados de Eficácia
Ponto Final Primário
O desfecho primário foi alcançado. Houve uma redução significativamente 
maior da linha de base no escore total do HAMD-17 com zuranolona em 
comparação com o placebo no dia 15 (média dos quadrados mínimos, 
−17,8 pontos x 13,6 pontos; IC 95%, −6,9 a − 1,5;
P =.003; tamanho do efeito, 0,53;Figura 2).
Pontos finais secundários
Maiores reduções da linha de base na pontuação HAMD-17 favorecendo a 
zuranolona em comparação com o local abaixo foram observadas em 
todos os pontos de tempo medidos do dia 3 ao dia 45, 4 semanas após a 
cessação do tratamento (dia 3: mínimos quadrados significam diferença, 
-2,7; IC 95%, -5,1 a -0,3; P =.03; dia45: mínimos quadrados significam 
diferença, -4,1; IC de 95%, −6,7 a −1,4;P =.003) (Figura 2; Tabela 6 em 
Suplemento 2)
Os desfechos secundários do dia 15 apoiaram o desfecho primário, 
incluindo uma proporção maior sustentada de pacientes que alcançaram 
resposta ao HAMD-17 e remissão com zuranolona em comparação com 
placebo (resposta: 72% [53 de 74] no grupo de zuronolona vs 48% [35 de 
73 ] no grupo placebo; OR, 2,6;
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Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto Investigação Original Pesquisar
Em ambos os grupos de tratamento, a maioria dos EAs emergentes 
do tratamento eram leves ou moderados. Três pacientes no grupo de 
zuranol apresentaram EAs emergentes do tratamento graves (sedação, n 
= 1; estado confusional, n = 1; enxaqueca, n = 1) e 3 pacientes no grupo de 
placebo experimentaram EAs emergentes do tratamento graves (dor nas 
costas / espasmos musculares, n = 1; cefaleia / dor orofaríngea, n = 1; 
menorragia, n = 1). Dois pacientes experimentaram graves AEs. Um 
paciente do grupo da zuranolona, sem registro de outras condições 
médicas ou psiquiátricas, exceto PPD, apresentou estado confusional no 
dia 3, envolvendo incapacidade de lembrar a sequência exata dos eventos 
do dia, juntamente com sedação, que se resolveu em 7 horas. Após 
interrupção da dose no dia do EA grave e redução para 20 mg no dia 
seguinte (dia 4), o paciente continuou o tratamento e completou o estudo 
sem mais incidentes. Um paciente do grupo de placebo apresentou 
pancreatite no dia 32 do período de acompanhamento, que foi resolvido 
no dia 36 com colecistectomia. No grupo da zuranolona, 1 paciente 
interrompeu o tratamento por causa de um EA (sedação intermitente).
Nenhuma alteração notável ou clinicamente significativa nos sinais 
vitais, eletrocardiogramas ou parâmetros laboratoriais clínicos associados 
a quaisquer achados clínicos foi relatada ou resultou no ajuste da dose do 
medicamento em estudo ou na descontinuação. Nenhuma evidência de 
aumento de ideação suicida ou comportamento suicida foi observada em 
comparação com a linha de base, medida pela Escala de Avaliação de 
Gravidade de Suicídio de Columbia. Não houve emergências médicas que 
exigissem o desbloqueio do medicamento do estudo de qualquer 
paciente e nenhuma evidência de retirada com base em eventos adversos 
e sinais vitais.
Figura 2. Least-SquaresMean (LSM) Change FromBaseline
na Escala de Classificação de Hamilton de 17 Itens para Depressão (HAMD-17) Pontuação
0 Placebo (n = 74)
Zuranolona, 30 mg (n = 76)
- 5
Primário
ponto final- 10
- 15 uma
b
- 20 c uma
c
- 25
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Tempo, d
O tratamento com zuranolona, 30 mg, atingiu o desfecho primário de uma mudança 
significativa da pontuação total HAMD-17 da linha de base no dia 15 em comparação
com placebo usando modelo de efeitos mistos para medidas repetidas. A pontuação total de 
HAMD-17 em pontos de tempo diferentes do dia 15 foram desfechos secundários, não 
ajustados para multiplicidade e, portanto, relatados como estimativas pontuais, que também 
mostraram melhorias sustentadas para o grupo de zuranolona em comparação com o grupo 
de placebo.
uma P =.03
b P =.01
c P =.003.
[39of69] no grupo placentário; OR, 2,3; IC de 95%, 1,1-4,6;P =.02) e 
remissão de HAMD-17 (53% [39 de 73] no grupo de zuranol vs 30% [21 de 
69] no grupo de placebo; OR, 2,5; IC de 95%, 1,3-
5,0; P =.009) foram mantidos no grupo zuranolona vs placebo (Figura 3; 
eTables 7 e 8 em Suplemento 2) Durante o período de acompanhamento, 
apenas uma pequena proporção (4 pacientes [5,4%] e 6 pacientes [7,9%] 
nos grupos de zuranolona e placebo, respectivamente) teve um novo 
tratamento com medicação antidepressiva iniciado pelos investigadores. 
Houve reduções maiores sustentadas da linha de base nas pontuações 
MADRS e HAM-A no grupo de zuronolona vs placebo no dia 45 (MADRS: 
diferença média dos quadrados mínimos, −5,8; IC de 95%, −9,4 a − 2,2;P =.
002; HAM-A: mínimos quadrados significam diferença, −5,0; IC de 95%, 
-7,5 a -2,4;
P <.001) (eFigura 3 em Suplemento 2; Figura 3).
Além de avaliar as medidas classificadas pelo médico de depressão, 
ansiedade e função global, as pontuações do BIMF relatadas pelo 
paciente foram avaliadas para a função materna. Aumentos 
numericamente maiores nas pontuações BIMF foram observados para 
zuranolona vs placebo em todos os pontos de tempo, com significância 
estatística no dia 45 (diferença média dos quadrados mínimos, 7,2; IC de 
95%, 1,3-13,0;P =.02) (Tabela 9 em Suplemento 2)
Discussão
Nesta primeira fase 3, ensaio clínico ambulatorial randomizado e 
controlado por placebo em mulherescom DPP, zuranolon demonstrou 
rápido (no dia 3), clinicamente significativo e efeitos antidepressivos 
sustentados (em todos os pontos medidos até o dia 45), bem como efeitos 
antidepressivos rápidos e melhorias sustentadas na ansiedade e melhor 
funcionamento global e materno em comparação com placebo, apesar da 
resposta relativamente alta ao placebo observada neste ensaio.
Os rápidos efeitos antidepressivos, juntamente com os ensaios clínicos 
anteriores com injeção de brexanolona, apóiam o desenvolvimento
mento da NAS GABAUMAR PAMs como terapias PPD e potenciais 
antidepressivos de ação rápida.37,38,53 O mecanismo de rápido
O início do antidepressivo ainda não foi completamente elucidado.54
Atualmente, nenhum dos antidepressivos monoaminérgicos (por 
exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da 
recaptação da serotoninorepinefrina ou antidepressivos atípicos) têm 
indicações específicas para PPD. Uma meta-análise recente de ensaios 
clínicos controlados de inibidores seletivos da recaptação da serotonina 
na DPP relatou que a força das evidências disponíveis era baixa e 
inconclusiva sobre se os inibidores seletivos da recaptação da serotonina 
eram mais eficazes do que a intervenção psicossocial, embora 
demonstrando maior resposta e taxas de remissão do que o placebo.55 
Apesar dessas limitações, as farmacoterapias PPD atuais de tratamento 
padrão são antidepressivos aprovados para transtorno depressivo maior
Segurança e tolerabilidade
Zuranolone foi geralmente bem tolerado (Mesa 2). Os EAs emergentes do 
tratamento mais comuns no grupo da zuranolona (≥5%) foram sonolência 
(15% [12 de 78]), dor de cabeça (9% [7 de 78]), tontura (8% [6 de 78]), 
infecção do trato respiratório superior (8% [6 de 78]), diarreia (6% [5 de 
78]) e sedação (5% [4 de 78]). Os EAs emergentes do tratamento mais 
comuns no grupo do placebo (≥5%) foram cefaleia (12% [9 de 73]), 
sonolência (11% [8 de 73]), náuseas (8% [6 de 73]) ), tontura (6% [4 de 73]), 
vômitos (6% [4 de 73]), sonhos anormais (6% [4 de 73]) e hiperidrose (6% 
[4 de 73]).
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Pesquisar Investigação Original Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto
Figura 3. Resposta de HAMD-17, Remissão de HAMD-17 e LSMChange FromBaseline em pontuações HAM-A
UMA Tratamento com zuranolona B Sintomas de ansiedade avaliados por HAM-A
Tratamento de 14 dias Dias de acompanhamento 15-45
100 Zuranolone
resposta
Placebo
resposta
Zuranolone
remissão
Placebo
remissão
0
- 2
- 4
- 6
- 8
- 10
- 12
- 14
- 16
- 18
- 20
Zuranolona, 30 mg (n = 76) 
Placebo (n = 74)80 uma
c
b
60 d
b
40
uma
20 uma
g
e
f b
0
3 8 15 21 45 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Tempo, d Tempo, d
Chave secundária pontos finais não foram ajustados para multiplicidade, e P valores são
relatados como estimativas pontuais. A, O tratamento com zuranolona, 30 mg, resultou em uma 
porcentagem maior de pacientes que obtiveram resposta de 17 itens da Escala de Classificação de 
Hamilton para Depressão (HAMD-17) (dias 8, 15 e 45) e remissão de HAMD-17 (dias 3, 15 e 45) em 
comparação com o placebo. A resposta de HAMD-17 é definida como uma redução de 50% ou mais na 
pontuação total da linha de base, e a remissão de HAMD-17 é definida como pontuação total de 7 ou 
menos. B, Melhorias sustentadas nos sintomas de ansiedade, conforme avaliado pela Escala de Avaliação 
de Hamilton para Ansiedade (HAM-A), foram observadas durante o tratamento e os períodos de 
acompanhamento no grupo de zuranolona em comparação com o grupo de placebo. LSM indica a média 
dos mínimos quadrados.
uma P =
b P =
c P =
d P =
e P =
f P =
. 02
. 01
. 005.
. 009.
. 001.
. 006.
g P <.001.
tratamento, que são frequentemente associados ao início retardado de
Tabela 2. Eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs)uma
resposta e / ou falha em alcançar a remissão.56-58 Mesmo com a 
interrupção da dosagem após 2 semanas, o zuranolon demonstrou 
redução dos sintomas depressivos sustentados em todos os pontos de 
tempo medidos durante o período de estudo de 45 dias, uma alta 
proporção de pacientes permaneceu em remissão durante o período do 
estudo e uma pequena proporção de pacientes iniciou novos 
medicamentos antidepressivos durante o período superior de 
seguimento. Esse efeito prolongado é clinicamente significativo e 
semelhante aos efeitos observados em estudos de injeção de brexanolona.
38 Melhorias na ansiedade, um sintoma / comorbidade comum de PPD,59 e 
no funcionamento global medido pelo clínico (CGI-I) também foram 
sustentados ao longo do dia 45. Notavelmente, embora o diagnóstico de 
PPD exija que os sintomas causem funcionamento prejudicado,1 
instrumentos de ensaio clínico padrão podem medir apenas reduções nos 
sintomas depressivos, não funcionando.44,46,60 Zuranolone foi associado a 
melhorias clinicamente significativas no funcionamento materno pós-
parto no dia 45 usando o escore BIMF relatado pelo paciente, sugerindo 
um efeito geral do tratamento.51
Embora a persistência do efeito da zuranolona além de 45 dias seja 
atualmente desconhecida, ela sugere o potencial de utilidade 
ambulatorial de curto prazo da zuranolona no PPD.
Zuranolone foi geralmente bem tolerado. Não foram relatados eventos de 
perda de consciência ou EAs relacionados à descontinuação do medicamento 
após o tratamento / síndrome de abstinência ou agravamento da depressão. Os 
resultados deste ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por 
placebo com a sugestão de zuranolona
Não. (%)
Zuranolone,
30 mg (n = 78)Pacientes relatando TEAE
Qualquer AE
Placebo (n = 73)
38 (52)47 (60)
3 (4)
1 (1)
1 (1)
0
AE grave
AE sério
Morte por descontinuação do 
medicamento AE
3 (4)
1 (1)
0
0
TEAEs mais comuns,
≥5% dos pacientes ocorrendo
em qualquer braço de estudo
Sonolência
Dor de cabeça
Tontura
12 (15)
7 (9)
6 (8)
6 (8)
8 (11)
9 (12)
4 (6)
1 (1)Respiratório superior
infecção do trato
Diarréia
Sedação
Náusea
Vômito
Sonhos anormais
Hiperidrose
5 (6)
4 (5)
3 (4)
1 (1)
0
0
2 (3)
0
6 (8)
4 (6)
4 (6)
4 (6)
Abreviatura: AE, evento adverso.
uma Um TEAE é um EA com início após o início do medicamento em estudo ou piora da condição 
médica preexistente ou EA com início após o início do medicamento em estudo. EAs graves 
foram definidos como EAs incapacitantes, com incapacidade de realizar atividades normais. 
EAs graves foram definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável que resultasse 
em morte, era uma ameaça à vida (no momento do evento), necessitou de internação 
hospitalar, resultou em deficiência persistente ou significativa ou foi uma anomalia 
congênita. Os dados mostrados são da população de segurança.
gest thepotential para anoralNASGABAUMARPAM no tratamento do PPD. A 
necessidade de resolução rápida e eficaz de
Os sintomas do PPD não podem ser exagerados, dada a prevalência do 
PPD e o efeito negativo que o PPD não tratado pode ter sobre as mães, 
filhos e parceiros.
E6 JAMA Psychiatry Publicado online em 30 de junho de 2021 (Reimpresso) jamapsychiatry.comBaixado de: https://jamanetwork.com/ em 20/08/2021
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Efeito de Zuranolone vs Placebo na Depressão Pós-parto Investigação Original Pesquisar
Limitações
A população do estudo representa uma população dos EUA que pode não 
ser generalizável para populações globais mais amplas de mulheres com 
PPD, embora o estudo tenha inscrito uma proporção maior de indivíduos 
afro-americanos e hispânicos do que geralmente observada em ensaios 
clínicos. Uma vez que o período de acompanhamento terminou no dia 45, 
a sustentabilidade de qualquer resposta ao tratamento além deste 
período é desconhecida. Um estudo aberto em andamento com 
zuranolona investigará a sustentabilidade dos efeitos e a necessidade de 
retratamento no transtorno depressivo maior como um desfecho 
secundário (NCT03864614) Finalmente, as pacientes não foram 
autorizadas a amamentar durante o período de tratamento e por 1 
semana após o término do tratamento (21 dias), portanto, a segurança da 
amamentação durante o tratamento com zuranolona é
Conclusões
Neste ensaio clínico randomizado de fase 3 de mulheres com PPD, a zuranolona 
atingiu seu desfecho primário de uma mudança estatisticamente significativa da 
linha de base na pontuação total do HAMD-17 em comparação com o barco 
placentário no dia 15. Zuranolona mostrou rápida (por dia
3), melhorias sustentadas (todos os pontos de tempo medidos ao longo 
do dia 45) e clinicamente significativas nos sintomas depressivos, 
ansiedade e funcionamento global e materno e foi geralmente bem 
tolerado. Zuranolone tem potencial para se tornar um novo tratamento 
para pacientes com PPD. Além disso, os resultados deste estudo, 
juntamente com estudos anteriores de PPD,37,38 apoiar o potencial para o 
desenvolvimento e uso terapêutico
atualmente desconhecido. da NAS GABAUMAR PAMs no tratamento do PPD.
INFORMAÇÕES DO ARTIGO
Aceito para publicação: 5 de maio de 2021.
Werneburg, Kanes e Lasser são funcionários da Sage 
Therapeutics, Inc e possuem ações / opções de ações. 
Os Drs Campbell e Silber eram funcionários da Sage 
Therapeutics, Inc, na época em que o estudo foi 
realizado e possuíam opções de ações / ações na 
empresa.
Reunião; 12 de setembro de 2020; virtual; Reunião Anual 
do Congresso de Psych; 10 de setembro de 2020; virtual.
PublishedOnline: 30 de junho de 2021. doi:
10.1001 / jamapsychiatry.2021.1559 Declaração de compartilhamento de dados: Ver Suplemento 3.
Acesso livre: Este é um artigo de acesso aberto 
distribuído nos termos do Licença CC-BY-NC-ND. © 
2021 Deligiannidis KMet al.JAMA Psychiatry.
Contribuições adicionais: Agradecemos aos membros 
da Sage Therapeutics, Inc, equipe de operações clínicas, 
incluindo Tressa Gamache, MS; Corey Leonardi, BS; e 
Amanda Moore, MSHS, pelo planejamento, 
gerenciamento e execução do ensaio clínico. 
Agradecemos também KathrynWall, PhD, da Boston 
Strategic Partners (apoiada por Sage
Therapeutics, Inc) e Michael Craig, MSc,
na Sage Therapeutics, Inc, para suporte editorial. A 
compensação não foi recebida fora do salário 
padrão e opções de ações / ações.
Financiamento / Suporte: Este ensaio foi financiado pela Sage 
Therapeutics, Inc.
Papel do Financiador / Patrocinador: Durante o processo 
de revisão por pares, a Sage Therapeutics, Inc e seu parceiro 
de colaboração Biogen tiveram a oportunidade de revisar e 
comentar este manuscrito; entretanto, os autores tinham 
controle editorial total do manuscrito e forneciam a 
aprovação final sobre todo o conteúdo.
Contribuições do autor: Os Drs. Deligiannidis e Gunduz-
Bruce tiveram acesso total a todos os dados do estudo e 
assumiram a responsabilidade pela integridade dos dados e 
pela precisão da análise dos dados.
Conceito e design: Gunduz-Bruce, Doherty, Jonas,
Li, Sankoh, Campbell, Kanes.
Aquisição, análise ou interpretação dos dados:
Deligiannidis, Meltzer-Brody, Gunduz-Bruce, Jonas,
Li, Sankoh, Silber, Werneburg, Kanes, Lasser.
Redação do manuscrito: Deligiannidis, Meltzer-
Brody, Doherty, Sankoh, Campbell, Werneburg, 
Kanes, Lasser.
Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo 
intelectual importante: Deligiannidis, Meltzer-Brody, 
Gunduz-Bruce, Doherty, Jonas, Li, Silber, Campbell, 
Werneburg, Kanes.
Análise estatística: Li, Sankoh, Silber.
Financiamento obtido: Campbell.
Suporte administrativo, técnico ou material:
Deligiannidis, Meltzer-Brody, Gunduz-Bruce, Jonas,
Li, Silber, Campbell, Werneburg, Kanes.
Supervisão: Gunduz-Bruce, Doherty, Jonas, 
Sankoh, Silber, Campbell, Kanes, Lasser.
Apresentações de reuniões: Aspectos deste estudo 
foram apresentados na Ansiedade e
Reunião anual da Depression Association of America; 30 
de março de 2019; Chicago, Illinois; a Reunião Anual da 
Sociedade Americana de Psicofarmacologia Clínica de 
2019; 28 de maio de 2019; Scottsdale, Arizona; VII 
Simpósio Anual do Instituto da Rede de Ensaios Clínicos 
do Hospital Geral de Massachusetts; 29 de junho de 
2019; Roma, Itália; 32º Congresso do Colégio Europeu de 
Neuropsicofarmacologia; setembro
9, 2019; Copenhague, Dinamarca; 11ª Conferência 
Anual da Rede Nacional de Centros de Depressão; 24 
de setembro de 2019; Ann Arbor, Michigan; o 
International College of 
Neuropsychopharmacologymeeting; 4 de outubro de 
2019; Atenas, Grécia; 19º Congresso da Sociedade 
Internacional de
Obstetrícia e Ginecologia Psicossomática; 12 de 
outubro de 2019; Haia, Holanda; Conferência Marcé da 
América do Norte 2019; 26 de outubro de 2019; 
Chapel Hill, Carolina do Norte; 58ª Reunião Anual do 
American College of
Neuropsicofarmacologia; 10 e 11 de dezembro de 
2019; Orlando Flórida; Congrès de l'Encéphale 2020; 
23 de janeiro de 2020; Paris, França; 40º Encontro 
Anual da Sociedade de Medicina Materno-Fetal; 6 de 
fevereiro de 2020; Grapevine, Texas; congresso 
conjunto do Grupo de Trabalho sobre
Neuropsicofarmacologia e Farmacopsiquiatria e a 
Sociedade Alemã de Psiquiatria Biológica; 4 de março 
de 2020; Berlim, Alemanha; American Society of 
Clinical
Reunião Anual de Psicofarmacologia; 29 de maio de 
2020; virtual; Reunião Anual da Sociedade de 
Psiquiatria Biológica; 1 ° de maio de 2020; virtual; 
Colégio Europeu de Neuropsicofarmacologia Anual
REFERÊNCIAS
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e Estatístico de Transtornos Mentais. 5ª ed. American 
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2018.MMWRMorbMortal Wkly Rep. 2020; 69 (19): 
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Dados provisórios para 2018: Relatório No. 007. Centro 
Nacional de Estatísticas de Saúde; 2018.
Divulgações de conflito de interesses: O Dr. 
Deligiannidis relatou doações da Sage Therapeutics, Inc, 
durante a realização do estudo; taxas pessoais da Sage 
Therapeutics, Inc, (consultoria ad hoc), doações da Vorso 
Corporation, doações da Sage Therapeutics, Inc, (fora do 
trabalho submetido), suporte não financeiro da Sage 
Therapeutics, Inc, (reembolso de viagens) e doações de 
Institutos Nacionais de Saúde fora do trabalho 
submetido. O Dr. Meltzer-Brody relatou doações da Sage 
Therapeutics, Inc, à Universidade da Carolina do Norte 
em Chapel Hill durante a condução do estudo; bolsas da 
Janssen and Sage Therapeutics, Inc, para a University of 
North Carolina Chapel Hill; e taxas pessoais do WebMD / 
MedScape fora do trabalho enviado. O Dr. Gunduz-Bruce 
relata uma patente pendentepara PCT / US2018 / 
050012. O Dr. Kanes relata uma patente pendente para 
o uso de esteróides neuroativos no tratamento da 
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