Imunidade inata

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A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo, juntamente com as barreiras físicas e químicas, como a pele e as 
mucosas. A resposta inata é caracterizada por sua rapidez e semelhança nas respostas, já que não há memória imunológica. 
Seus componentes tratam os invasores do mesmo modo, reconhecendo estruturas comuns a todos os tipos de 
microrganismos (PAMPs ou MAMPs) por meio de seus receptores de reconhecimento de padrão (PRRs). Essas estruturas, 
funcionam como substâncias de identificação, pois existem receptores específicos para inúmeros tipos de moléculas de um 
determinado tipo de microrganismo. Quando as barreiras físicas e químicas falham em impedir a entrada ou não são capazes 
de neutralizar os patógenos, se faz necessária a resposta celular e humoral da imunidade inata, que inclui fagócitos e proteínas 
solúveis, como neutrófilos e proteínas do sistema complemento, respectivamente. 
 
As barreiras físicas incluem a pele e os epitélios dos órgãos 
internos. Na epiderme, as células são justapostas, 
estreitando o espaço intercelular, a fim de dificultar a 
entrada de microrganismos, bem como a camada de 
queratina e ácidos graxos prejudica seu estabelecimento no 
corpo do hospedeiro. Nessas barreiras existem células que 
produzem peptídeos antimicrobianos, como catelicidinas e 
as defensinas, que neutralizam alguns patógenos por, 
dentre outras funções, formarem poros em suas 
membranas. Os linfócitos intraepiteliais – do tipo γ δ 
(gama-delta) – possuem receptores semelhantes aos da 
imunidade inata, com diversidade limitada, que reconhecem 
os patógenos e auxiliam em sua erradicação. Há ainda, a 
produção de muco por algumas células (Goblet no 
intestino), o peristaltismo (que contribui para expulsão de 
vermes em caso de infecção) e a ação ciliar que expulsa o 
muco que pode conter patógenos. 
 
 
 
As células da imunidade inata, em sua maioria células de 
linhagem mieloide, são originadas na medula óssea por uma 
célula tronco hematopoiética. Algumas são de linhagem 
linfoide como as células NK e os linfócitos intraepiteliais. 
Essas células estão envolvidas no processo inflamatório, 
nas alergias e no reparo tecidual 
 
Os monócitos são células mononucleadas e são as 
maiores células do sistema imune, possuem uma vida de 
médio a longo prazo. São células especializadas na 
fagocitose, fazendo parte do grupo de fagócitos, e quando 
saem da circulação para adentrar os tecidos sofrem 
modificações que fazem com se sejam denominados de 
macrófagos. De acordo com o órgão que estão inseridos 
recebem nomes diferentes, no fígado são células de 
Kupfer, no baço de Langherans, no cérebro a micróglia e 
nos ossos são os osteoclastos. 
 
 
Os macrófagos apresentam grande heterogeneidade, 
estando envolvidos no reparo tecidual (tipo M2) e na defesa 
(do tipo M1). A ativação dos macrófagos é desencadeada 
pelo reconhecimento de PAMPs ou DAMPs e sua 
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polarização, isto é, o tipo de célula que se tornará (M1 ou 
M2) dependerá do tipo de sinalização – citocinas – que está 
sendo aplicada a ele. A polarização M1 está voltada para a 
defesa do hospedeiro, atuando na fagocitose de patógenos 
extracelulares e no processo inflamatório. Já a M2 atua no 
reparo dos tecidos lesados, seja pela ação do sistema imune 
no combate ao invasor ou por ação deste, estimulando a 
cicatrização de tecidos e realizando o desbridamento 
fisiológico, ou seja, a limpeza dos restos de células mortas 
e/ou moléculas. Os macrófagos, como todas as células 
apresentadoras profissionais de antígenos (APCs) 
apresentam não só o MHC (complexo principal de 
histocompatibilidade) do tipo I, como também o do tipo II, 
que os permite apresentar antígenos exógenos para outras 
células do sistema imune. 
 
 
 
Os neutrófilos são células polimorfonucleadas de vida 
curta, e assim como os macrófagos/monócitos são 
células especializadas em fagocitose. São constituídos por 
três tipos de grânulos: primários, secundários e terciários. 
Os primários estão presentes desde os primórdios das 
células, e são ricos em mieloperoxidases, que produzem o 
ROS que auxilia na eliminação de microrganismos. 
 
 
Os secundários apresentam moléculas antimicrobianas, 
lisozimas, colagenases – para destruição da MEC durante a 
diapedese –, gelatinase e lactoferrina. Por fim, os terciários 
são ricos em gelatinase. Sua fagocitose é mediada por 
diversos receptores que reconhecem anticorpos e enzimas 
do sistema complemento, facilitando o reconhecimento 
de patógenos. Durante sua atuação podem eliminar 
patógenos por degranulação, por fagocitose, e além disso, 
podem sofrer NETose a fim de impedir a propagação do 
invasor. A NETose é um processo no qual o neutrófilo 
morre ao liberar seu DNA por exocitose, formando redes 
(NETs), que prendem os microrganismos, impedindo sua 
disseminação. 
 
 
Os eosinófilos são células ricas em grânulos e com aspecto 
avermelhado, ao olharmos em um microscópio ótico. Esse 
tipo de célula, comumente, encontra-se em níveis 
elevados em doenças causadas por vermes, parasitoses e 
alergias, como na rinite alérgica. Os eosinófilos liberam 
moléculas como a histamina (vasodilatadora), peroxidases 
específicas e enzimas hidrolíticas. Durante o processo 
inflamatório, os eosinófilos são ativados por anticorpos da 
classe IgE. Alergênicos – antígenos – se ligam aos 
receptores presentes na membrana plasmática, induzindo 
a liberação de grânulos, culminando na inflamação. 
 
 
Os basófilos possuem grânulos em tons metacromáticos, 
que contem proteoglicanos. Liberam heparina 
(anticoagulantes), histamina (vasodilatadora) e triptase, as 
duas primeiras participam do processo inflamatório e a 
segunda no alérgico. Os basófilos são leucócitos raros, 
porém, em eventos alérgicos são encontrados em níveis 
elevados. Estão envolvidos na inflamação, também 
possuindo receptores para IgE, e ao serem ativados por 
estes, secretaram mediadores inflamatórios. 
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Os mastócitos são granulócitos, que assim como os 
eosinófilos e basófilos, atua no processo alérgico, logo, a 
superfície dos mastócitos contem receptores para a IgE 
produzida pelos plasmócitos. A principal função dos 
mastócitos é armazenar e secretar potentes mediadores 
químicos da inflamação, como heparina (anticoagulante), 
histamina (vasodilatador), enzimas proteolíticas, 
mediadores lipídicos (prostaglandinas), citocinas, etc. A 
liberação de mediadores químicos armazenados nos 
mastócitos promove reações alérgicas denominadas 
“reações de sensibilidade imediata”, nas quais há a atração 
dos leucócitos até o local da inflamação, eles também 
causam vasodilatação. Além disso, tem papel na defesa 
contra helmintos. 
 
 
Os linfócitos inatos (ILCs), em sua maioria os 
intraepiteliais, produzem citocinas semelhantes aos 
linfócitos T, também sendo originados do mesmo 
precursor (ELP), porém não possuem o receptor de 
linfócitos T (TCR), mas sim receptores análogos aos PRRs 
da imunidade inata, por isso, são chamados de linfoides não 
linfócitos. São divididos em subtipos análogos as 
subpopulações de linfócitos T (Th1, Th2 e Th17). Neste caso 
são os ILCs 1, 2 e 3, que se diferenciam pela ativação de 
diferentes fatores de transcrição (FTs), T-bet, GATA-3 e 
ROR-γ, respectivamente. Os ILCs 1 produzem IFN-γ, os 
ILCs 2 produzem IL-5 e IL-13 e os ILCs 3 produzem IL-17 
e IL-22. Por não possuírem TCR, são ativados por outras 
citocinas. 
 
 
 
 
As células NK, ou assassinas naturais, são células de 
linhagem linfoide que atuam na imunidade inata, estando 
envolvidas principalmente nas infecções virais e de 
bactérias intracelulares. As células NK eliminam células 
infectadas, estressadas e cancerosas, por meio da 
liberação de grânulos, que contem enzimas que penetram 
(perfurina) a célula, induzindo a ativação de enzimas 
(granzima) que induzem a apoptose (por clivagem de 
substratos importantes como o citoesqueleto), bem como 
secretam IFN-γ que ativam os macrófagos. 
 
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Em contrapartida, ascitocinas produzidas (IL-12, IL-15 e 
IFN-1) pelos macrófagos e as células dendríticas atuam na 
maturação e na ativação das células NK. As NKs possuem 
um receptor, NKG2D, que reconhece as moléculas do MHC 
de classe 1 (expresso por todas as células nucleadas), que 
as permite reconhecer alterações no padrão natural de 
MHC, em caso de infecção viral ou câncer. Possuem 
também receptores CD16 para imunoglobulinas, o que 
permite que elas se liguem ao complexo antígeno-
anticorpo nas células recobertas por anticorpos 
(opsonizadas), induzindo-as a morte, na chamada 
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). 
 
As células dendríticas tem como principal função a 
apresentação de antígenos, fazendo parte do grupo de 
células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs), 
juntamente com os macrófagos e os linfócitos B. Possui 
longas projeções membranosas e capacidade fagocítica, 
sendo amplamente distribuída nos tecidos linfoides, no 
epitélio das mucosas e parênquima dos órgãos. 
 
 
 
Fazem a ponte entre a imunidade inata e adquirida, pois é 
extremamente necessária para ativação de macrófagos, 
linfócitos T e células NK, não só pela apresentação de 
antígenos, mas também pela produção de citocinas. Na 
imunidade inata desempenham grande papel no início da 
inflamação e na polarização dos macrófagos. Na 
imunidade adquirida, ativam os linfócitos T virgens. Em 
resposta a ativação por patógenos, pelo reconhecimento 
de PAMPs, tornam-se móveis, migrando para os linfonodos 
e apresentando antígenos aos linfócitos T, bem como 
produzem citocinas que direcionam sua diferenciação. 
OBS: os neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos 
fazem parte do grupo dos granulócitos. Já os monócitos, 
células dendríticas, células NKs e linfócitos inatos são do 
grupo dos agranulócitos. 
 
 
 
O reconhecimento de padrões moleculares associados a 
patógenos, PAMPs, e padrões moleculares associados ao 
dano, DAMPs, é uma parte crucial da resposta inata, que 
propicia uma resposta direcionada e efetiva. Esses padrões 
são reconhecidos por receptores de reconhecimento de 
padrão, PRRs, que podem ser de diversas classes, 
localizando-se tanto na membrana quanto no citosol ou 
retículo, viabilizando o reconhecimento de patógenos intra 
e extracelulares. Os PAMPs são moléculas exógenas, 
provenientes de microrganismos, que não são comuns ao 
organismo do hospedeiro. Podem ser lipídios, ácidos 
nucleicos (geralmente RNA de fita dupla), carboidratos 
(manose), etc. Já os DAMPs, são moléculas endógenas que 
em condições de lesão celular são liberadas no meio 
extracelular por células necróticas ou pela MEC, como 
exemplos podemos citar o ATP, LDH, proteínas S100, as 
proteínas de Choque Térmico (HSPs) e o grupo box de alta 
mobilidade 1 (HMGB1). Os receptores que reconhecem 
essas moléculas são codificados na linhagem germinativa, 
não sendo produzidos pela recombinação somática dos 
genes, logo, possuem diversidade limitada em comparação 
com as células da imunidade adaptativa. Existem algumas 
classes de PRRs, dentre elas TLRs, NOD, RIG, ETC. 
 
 
 
Os receptores tipo Toll, TLRs, são homólogos da proteína 
toll da Drosophila, podendo ser encontrados na superfície 
da membrana, no citosol e no retículo. São ativados por 
dimerização, e após o contato com o ligante, seus motivos 
de repetições ricas em leucinas (LRL) recrutam diversas 
proteínas adaptadoras (comumente quinases) que 
culminarão na ativação de diferentes vias com atuação de 
diferentes fatores de transcrição. As vias mais estudadas 
são as de ativação de NFkβ, que acarreta a produção de 
citocinas (TNF, IL-1, IL-6 e CCL2), moléculas de adesão 
endotelial e fatores de resposta ao interferon (Irf), que tem 
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papel na defesa antiviral, estimulando a produção de IFN-1. 
Cada receptor Toll é especifico para um grupo de 
moléculas, o TLR4 é especifico para lipopolissacarideo 
bacteriano (LPS), os TLRs 3, 7 e 8 para ácidos nucleicos 
virais e o TLR5 para flagelina. 
 
 
 
Os receptores do tipo NOD são citosólicos, para PAMPs e 
DAMPs. Ativam-se por oligomerização, e seus domínios 
possuem funções diferentes. O domínio NOD central é 
responsável pela oligomerização, enquanto que o LRL atua 
na detecção do PAMP, e por fim, o n-terminal é 
responsável pelo recrutamento das proteínas adaptadoras. 
O receptor NOD1 reconhece dapi das bactérias gram 
negativas, enquanto o NOD2 reconhece peptideoglicano da 
parede celular das bactérias gram positivas e negativas. 
 
 
Contudo, o receptor mais bem estudado é o NLRP3, que 
forma o inflamossoma NLRP3. Esse receptor reconhece 
DAMPs como ATP, cristais de ácido úrico e K+. Após esse 
reconhecimento há o recrutamento da proteína 
adaptadora ASC que atrairá a pró-caspase 1, formando o 
inflamossoma. Após a clivagem da pró-caspase a uma 
caspase ativa, poderá ser secretada a IL-1β ou ser induzida 
a morte por piroptose, mediante ativação de gasdermina D. 
Existe uma doença, em que há atividade excessiva desse 
inflamassoma, caracterizada por severos episódios de 
inflamação espontânea, a chamada síndrome 
autoinflamatória. 
 
Os receptores do tipo RIG, são receptores que reconhecem 
RNA viral no citosol, geralmente RNA de dupla fita ou 
complexo DNA-RNA. Um dos receptores do tipo RIG-1, o 
MDA5, recruta caspases com seu domínio n-terminal e 
com a extremidade c-terminal recruta helicases. Além 
disso, há a proteína Mav, localizada na membrana externa 
da mitocôndria, nos peroxissomos e no retículo 
endoplasmático (RE). Após a infecção viral ocorre a 
ativação de Mav, levando a célula infectada a secretar 
citocinas, como o IFN, por meio da ativação de fatores de 
resposta ao interferon como Irf3 e Irf7. Esses receptores 
inibem a replicação viral, pois impedem a interação do RNA 
com a proteína viral. 
 
 
 
Existem ainda receptores de lectina, que reconhecem 
carboidratos (para fungos são chamados de dectinas), 
receptores scavenger e os de vias de sting que também 
reconhecem DNA no citosol, podendo estimular a 
autofagia e a secreção de IFN-γ, também por ativação de 
Irf3. 
OBS: os receptores citosólicos são de suma importância no 
caso de escape das vesículas endocíticas. 
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O sistema complemento é um conjunto de proteínas 
plasmáticas presentes na circulação e ligadas a membrana, 
que constitui o braço humoral da imunidade inata. As 
proteínas do sistema complemento são enzimas 
proteolíticas, que atuam na opsonização, recrutamento 
(quimiotaxia) e na morte direta de patógenos. Sua 
produção é resultado da ativação sequencial de enzimas, 
que pode ser realizada por três vias: clássica, alternativa e 
das lectinas 
. 
 
 
A) Clássica: essa via se inicia com o fragmento C1 que se 
liga a fração constante dos anticorpos IgM e IgG na 
superfície de microrganismos, culminando clivagens 
sucessivas, formando um complexo proteico polimérico 
que se insere na membrana celular microbiana (MAC), 
promovendo a lise osmótica e/ou apoptose. 
B) Alternativa: ocorre na ausência da interação antígeno-
anticorpo, nessa via o fragmento C3 sofre clivagem 
espontânea, e a partir dai a via segue igual. 
C) Lectinas: nesse caso a proteína plasmática ligante de 
carboidrato, a lectina ligante de manose (MBL), liga se a 
manose terminal das glicoproteínas na superfície dos 
microrganismos (fungos e bactérias). Após isso, a lectina 
ativa as proteínas da via clássica. Os componentes centrais 
do sistema complemento são o fragmento C3b e C5a – 
que fora compor o MAC – o primeiro se deposita na 
superfície de organismos (opsonização) e o segundo 
dispara a inflamação e estimula a quimiotaxia induzindo o 
aumento da adesividade e da permeabilidade do endotélio. 
Outras moléculas efetoras solúveis incluem a proteína C-
reativa, uma pentraxina (possui 5 cabeças) que se liga à 
fosforilcolina dos microrganismos, demarcando-os para 
fagocitose, ao ser reconhecida pelos fagócitos que 
expressam receptores para ela. Além disso, também é 
capaz de ativar a via clássica do sistemacomplemento. 
Sendo assim, as principais consequências da ativação do 
sistema complemento são a opsonização, quimiotaxia e a 
morte direta de patógenos. 
 
 
 
A inflamação é o acumulo de leucócitos e proteínas 
plasmáticas no local da infecção ou lesão tecidual. Nessa 
circunstância, há um aumento no afluxo de componentes 
moleculares e celulares do sangue para os tecidos, sendo 
caracterizada por quatro sinais cardinais: rubor, calor, 
edema e dor. Alguns autores atribuem um quinto sinal, que 
seria a perda de função do tecido. Para que a inflamação 
ocorra, é necessário um estímulo que pode ser de natureza 
patogênica ou não, sendo estes: infecção, trauma 
mecânico, temperatura, agentes químicos, radiação, 
doenças autoimunes, isquemia e necrose. A inflamação 
pode ser dividida em resposta vascular e resposta celular. 
 
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Quando o organismo constata que há uma lesão, trazendo 
ou não um patógeno, há uma vasoconstrição reflexa, para 
evitar perda de sangue ou a disseminação da ameaça. Após 
isso, mastócitos/basófilos/eosinófilos circulantes no 
plasma sanguíneo liberam histamina, que provoca a 
vasodilatação, aumentando o espaço entre as células 
endoteliais, e por conseguinte a irrigação sanguínea no 
local. A vasodilatação também visa aumentar a quantidade 
de oxigênio e nutrientes no local da lesão, com intuito de 
prover artifícios para consertar o dano. Além disso, há a 
formação de coágulos, por meio da gênese da enzima 
trombina, que por proteólise converte o fibrinogênio 
solúvel em fibrina insolúvel. A fibrina, em conjunto com as 
plaquetas formará uma rede, compartimentalizando o 
local da lesão, e se houver patógenos, impedirá sua 
disseminação. 
 
 
A resposta celular pode ser divida em quatro etapas, 
marginação, rolamento, aderência e diapedese, que serão 
explicitadas a seguir. A migração começa em reposta 
estímulos quimioatrativos produzidos pelas células do 
tecido lesado que detectaram PAMPs ou DAMPs. As células 
residentes dos tecidos produzem TNF e IL-1, estimulando 
as células endoteliais a expressar a molécula de adesão 
selectina, que se ligará aos receptores de carboidrato dos 
leucócitos, por meio de uma interação fraca (marginação). 
Essa interação é frágil, pois é destruída pelo fluxo 
sanguíneo, fazendo com que o leucócito ande (rolamento) 
e a ligação é reconstituída novamente mais ‘’a frente’’ do 
canal entre as células endoteliais. As integrinas, são 
moléculas de adesão à MEC, expressas em baixas 
quantidades quando os leucócitos não estão ativos. 
Todavia, durante o rolamento, quando os leucócitos se 
aproximam da fonte produtora de quimiocinas (o local da 
lesão e/ou infecção), eles acabam por ser aderidos mais 
fortemente ao endotélio (aderência). Isso ocorre, pois as 
quimiocinas produzidas pelas células residentes se ligam a 
glicoproteínas na superfície das células endoteliais, 
causando uma grande afinidade da integrina pelo endotélio, 
de forma a interromper o rolamento, dando início a 
transmigração. Dessa maneira, há a reorganização do 
citoesqueleto, com espalhamento do leucócito pela 
superfície endotelial, que irá transmigrar pelo espaço entre 
as células endoteliais (aumentados pela liberação de 
histamina), seguindo a concentração de quimioatraentes 
(diapedese). 
 
 
Após chegar no local da lesão e/ou infecção, os fagócitos 
emitem projeções citoplasmáticas ao redor do patógeno 
extracelular, capturando-o em uma vesícula (fagossoma). 
A vesícula contendo o agente nocivo é fundida com o 
lisossomo, formando o fagolisossomo, onde o patógeno 
será destruído pela ação de enzimas produtoras de 
espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (NOS) e 
proteases lisossomicas. Uma dessas enzimas é a oxidase 
fagocitária, que converte o oxigênio molecular (O2) no 
radical superóxido O2- (altamente instável) e outros radicais 
livres, no fenômeno chamado de surto oxidativo. Além 
dela, a oxido nítrico sintetase (iNOS), converte a arginina 
em óxido nítrico (NO). 
 
 
A deficiência na produção de integrinas e selectinas, causa 
uma enfermidade chamada deficiência de adesão 
leucocitária, caracterizada por infecções graves e 
recorrentes, visto que os leucócitos apresentam 
dificuldade de migrar para o local da inflamação. Uma outra 
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enfermidade, é a doença granulomatosa crônica (CDG), 
em que o indivíduo apresenta deficiência nas enzimas 
fagocíticas, o que dificulta a eliminação dos patógenos. Por 
isso, seu organismo reage recrutando mais células imunes 
pro local da inflamação, formando aglomerados que se 
denominam granulomas. 
 
Após a eliminação de um patógeno sempre ficam restos 
moleculares (como células mortas, restos de proteínas, 
etc) que são eliminadas pelos macrófagos (do tipo M2), no 
processo denominado desbridamento fisiológico, que no 
caso de uma inflamação estéril também auxilia no reparo 
tecidual. Além disso, a inflamação também eleva o fluxo 
de linfa, carregando microrganismos e APCs dos tecidos 
infectados aos tecidos linfoides vizinhos, onde ativa os 
linfócitos que iniciam a resposta imune adaptativa, caso a 
inflamação não tenha sido contida em sua fase aguda. 
 
As citocinas são proteínas solúveis, que se ligam a 
receptores de alta afinidade nas células alvo, essa ligação 
pode ocorrer na mesma célula (ação autócrina) ou outra ao 
redor (parácrina). As citocinas possuem algumas 
propriedades, podemos citar: 
 Pleiotropismo: capacidade de agir em diferentes locais 
do corpo; 
 Redundância: citocinas diferentes produzem o mesmo 
efeito (potencialização); 
 Sinergismo: efeito isolado < efeito conjunto; 
 Antagonismo: uma citocina anula o efeito da outra. 
 Elas estão envolvidas em inúmeras reações imunológicas 
e não imunológicas. Podemos citar diversas citocinas e 
suas funções, como os interferons (IFNs) que inibem a 
replicação viral. Algumas interleucinas, como a 4, 5 e 12 se 
correlacionam com maturação e ativação de células 
dendríticas. O TNF e a IL-1 atuam na quimioatração de 
neutrófilos e monócitos, além disso, combinados atuam 
no hipotálamo induzindo a febre. A IL-6 no fígado, estimula 
a produção de proteínas reagentes de fase aguda (C-
reativa) e de fibrinogênio, a fim de compartimentalizar a 
infecção. Em altas concentrações, o TNF promove a 
formação de trombos, reduz a pressão arterial, prejudica a 
contração do miocárdio, provoca perda de apetite, gorduras 
e de células musculares, e está associado a síndrome do 
choque séptico. 
 
 
Essa síndrome é um quadro clinico causado por uma 
resposta desregulada a infecção que surge em alguns 
pacientes com sepse (infecção bacteriana disseminada). 
No choque séptico há uma redução crítica da perfusão 
tecidual, podendo ocorrer falência aguda de múltiplos 
órgãos, incluindo pulmões, rins e fígado. Os principais 
sintomas são hipotensão arterial e coagulação 
intravascular disseminada, que pode levar a óbito.