Aula - Imunidade inata

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Aula 2: Imunidade Inata
Professor: Renato Sathler Avelar
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- Mecanismo de defesa inicial contra infecções. 
 
 
Imunidade Inata
- Está direcionada especificamente contra microorganismos, sendo um mecanismo de defesa inicial poderoso capaz de controlar, e até mesmo erradicar as infecções antes que a imunidade adquirida se torne ativa. 
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- Fagócitos expressam receptores para lipopolissacarídeo bacteriano (LPS), reconhecem resíduos de manose terminais nas glicoproteínas, respondem ao RNA de dupla hélice encontrado em muitos vírus, aos nucleotídeos CpG não-metilados. 
 
 
Reconhecimento dos microorganismos pelo Sistema Imunológico Inato
- Reconhece estruturas que são compartilhadas por classes de microorganismos (PAMPS) e que não estão presentes nas células do hospedeiro. Os PAMPS são essenciais para a sobrevivência e infectividade dos microorganismos. 
PAMPS - Pathogen-associated molecular pattern
(Padrões moleculares associados a patógenos)
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Reconhecimento dos microorganismos pelo Sistema Imunológico Inato
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- Estima-se que a população total de linfócitos possa reconhecer mais de um bilhão de antígenos diferentes; por outro lado, todos os receptores da imunidade inata provavelmente reconhecem menos de mil padrões microbianos.
 
Reconhecimento dos microorganismos pelo Sistema Imunológico Inato
- O sistema imune inato responde da mesma maneira em encontros subseqüentes com o mesmo patógeno, enquanto o sistema imunológico adquirido responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um mesmo patógeno.
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Componentes da Imunidade Inata
- O sistema imune inato consiste em epitélio, que fornece barreiras físicas às infecções, células na circulação e nos tecidos, e diversas proteínas plasmáticas.
- BARREIRAS EPITELIAIS: a pele, o trato gastrintestinal e o trato respiratório são protegidos por um epitélio contínuo que fornece barreiras física e química contra as infecções.
As células epiteliais produzem antibióticos que destroem as bactérias.
Contém um tipo de linfócito chamado de linfócito intra-epitelial (Tgd), que pertence a linhagem das células T, mas expressa receptores de diversidade limitada que reconhecem lipídios microbianos.
Células B1, encontradas na cavidade peritônial, produzem anticorpos naturais IgM.
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Componentes da Imunidade Inata
FAGÓCITOS: neutrófilos e monócitos/macrófagos
- Os dois tipos de fagócitos circulantes, os neutrófilos e os monócitos, são células sanguíneas recrutadas para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os microorganismos para que sejam destruídos.
LEUCÓCITOS
Granulócitos polimorfonucleares (PMN)
Neutrófilos, Eosinófilos e Basófilos
 
Agranulócitos mononucleares
Linfócitos e Monócitos
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Componentes da Imunidade Inata
São os leucócitos mais abundantes no sangue (4-10.000 por mm3). 
Primeira célula que responde à maioria das infecções (bacterianas e fungicas). 
Fagocitam microrganismos e morrem depois de algumas horas.
Neutrófilos
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Componentes da Imunidade Inata
São menos abundantes no sangue que os neutrófilos (500-1.000 por mm3). 
Também ingerem microorganismos no sangue e nos tecidos. 
Sobrevivem por longos períodos.
Nos tecidos se diferenciam em macrófagos.
Monócitos
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Componentes da Imunidade Inata
Monócitos
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Componentes da Imunidade Inata
Os neutrófilos e monócitos migram para os locais de infecção extravascular ligando-se às moléculas de adesão endotelial e em resposta a estímulos quimioatrativos que são produzidos na presença dos patógenos.
Adesão por rolamento
União forte
Diapedese
Migração
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Componentes da Imunidade Inata
Os neutrófilos e macrófagos reconhecem os microorganismos no sangue e nos tecidos extravasculares através de receptores na sua superfície que são específicos para produtos bacterianos.
Interação com a bactéria
fagocitose
Receptor de varredura
Receptor de manose
TLR2
(parede bacteriana)
TLR4
(LPS)
CD14
Receptor para LPS
Receptor para complemento
TLR 3
TLR 4
TLR 1, 2, 6
TLR 5
TLR 9
ds RNA
LPS gram negarivas
Lipoglicano bacteriano
flagelina
CpG DNA não metilado
TLR
Ligante
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Componentes da Imunidade Inata
O reconhecimento dos patógenos pelos neutrófilos e macrófagos leva à sua fagocitose e à ativação dos fagócitos para que destruam os microorganismos ingeridos.
oxidase fagocitária
iNOS
arginina
Enzimas presentes nos lisossomos
- oxidase fagocítica: oxigênio  ânion superóxido e radicais livres
- óxido nítrico sintase induzível: arginina  NO
- proteases lisossomais
Estudo de caso: doença granulomatosa crônica (deficiência na oxidase fagocitária, presença de granulomas ao redor dos micróbios). 
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Células Natural Killer
São uma classe de linfócitos que respondem aos microorganismos intracelulares destruindo as células infectadas e produzindo uma citocina que ativa os macrófagos, o IFN-g.
Representam 10% dos linfócitos do sangue e órgãos linfóides periféricos.
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Células Natural Killer
O hospedeiro e o vírus estão envolvidos em uma luta evolucionária constante: o hospedeiro usa linfócitos T citolíticos para reconhecer os antígenos virais apresentados pelo MHC, os vírus inibem a expressão de MHC, enquanto as células NK evoluíram para responder à ausência das moléculas MHC. O resultado da infecção depende de quem ganha essa luta evolucionária.
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O Sistema do Complemento
Coleção de proteínas presentes na circulação e ligadas à membrana que são importantes na defesa contra microorganismos. Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas e sua ativação envolve a ativação seqüencial dessas enzimas  Cascata
Via Alternativa: ativação do complemento na superfície do patógeno (não possuem proteínas reguladoras presentes nas células do hospedeiro).
As três vias compartilham as etapas finais.
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O Sistema do Complemento
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Citocinas da Imunidade Inata
Em resposta aos patógenos, os macrófagos e outras células secretam proteínas, chamadas de citocinas, que são intermediárias em muitas reações celulares da imunidade inata.
Citocinas (interleucinas): proteínas solúveis secretadas que funcianam como mediadores das reações imunes.
Macrófagos: principal fonte de citocinas na imunidade inata.
acção autócrina x ação parácrina.
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Citocinas da Imunidade Inata
Sistêmica
Local
Liberação de mediadores pró-infamatórios
Macrófago ativado
Fusão fagossomo-lisossomo
Destruição intracelular do patógeno
Interação com a bactéria
fagocitose
Receptor de varredura
Receptor de manose
TLR2
(parede bacteriana)
TLR4
(LPS)
CD14
Receptor para LPS
Receptor para complemento
Ativação de monócitos e linfócitos
Ativação do endotélio vascular
Ativação de linfócitos
Recrutamento de neutrófilos
Diferenciação de linfócitos
Fígado: produção de proteínas de fase aguda
Hipotálomo: febre
Medula: mobilização de neutrófilos
IL-6
TNF-a e IL-1
IL-8
IL-12
TNF-a, IL-1
e IL-6
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Citocinas da Imunidade Inata
Choque séptico: 
 ocorre em pacientes com infecção disseminada por bactéria gram-negativas;
 causada por altos níveis de TNF-a produzidos pelos macrófagos;
 pressão baixa, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. 
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Outras Proteínas Plasmáticas da Imunidade Inata
Resposta da fase aguda: 
Lectina ligante de manose (MLB), surfactante pulmonar, proteína C-reativa (PCR).
Bactérias induzem macrófagos a produzirem IL-6, que age nos hepatócitos induzindo a síntese de proteínas de fase aguda
A proteína C reativa se liga a fosfatidilcolina na superfície da bactéria, atuando com uma opsonina e também ativa complemento
Lectina ligada a resíduos de manose na superfície da bactéria atua como uma opsonina e também ativa complemento
Proteína surfactante
Lectina ligante de manose
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Evasão da Imunidade Inata pelos Microorganismos
Listeria monocytogenes: 
Produz uma proteína que permite
que ela escape das vesículas fagocitárias e entre no citoplasma onde não é mais susceptível aos intermediários reativos do oxigênio e ao óxido nítrico.
Micobactérias: 
A parede celular contém um lipídio que inibe a fusão das vesículas contendo bactérias ingeridas com os lisossomos.
Streptococcus: 
Produzem uma proteína que bloqueia a ligação do C3 ao microorganismo levando a uma resistência a ativação do complemento.
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O Papel da Imunidade Inata na Estimulação das Respostas da Imunidade Adquirida
Além de suas funções de defesa, a resposta imunológica inata tem uma importante função de alertar o sistema imunológico adquirido de que é necessário que seja desencadeada uma resposta imunológica eficaz. 
A resposta imune inata gera moléculas que funcionam como “segundos sinais” que, junto com os antígenos, ativam os linfócitos T e B. 
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O Papel da Imunidade Inata na Estimulação das Respostas da Imunidade Adquirida
a
IL-12
Os diversos tipos de patógenos induzem tipos de respostas imunológicas inatas diferentes que, por sua vez, estimulam tipos de respostas imunológicas adquiridas mais adequadas para combater os diversos patógenos.
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Por todas essas razões, o campo da imunologia chamou a atenção de médicos, cientistas e leigos. 
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