Inflamação: Resposta Protetora e Lesiva

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INFLAMAÇÃO
É uma resposta complexa do hospedeiro contra agentes infecciosos e tecidos lesados. A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos, como micróbios e toxinas. No contexto das infecções, a inflamação é uma imunidade inata. Porém, os componentes da reação inflamatória também são capazes de lesar os tecidos normais. Nesse caso, o dano pode se tornar característica importante se a reação for muito forte, prolongada ou inapropriada. Algumas das muitas doenças humanas que causam o sofrimento físico são distúrbios que resultam de inflamação crônica inapropriada. 
As moléculas e as células de defesa do hospedeiro, como leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue e o objetivo da inflamação é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual. 
A inflamação pode ser aguda ou crônica:
1. Aguda: início rápido e de curta duração, durante poucos minutos a poucos dias; caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, sendo predominantes os neutrófilos. 
2. Crônica: mais insidiosa, de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). 
A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo. Quando um micróbio penetra no tecido ou quando o tecido é lesado, a presença de infecção/lesão é percebida por células residentes, principalmente macrófagos, mas também por células dendríticas, mastócitos e outras. Essas secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios também são produzidos por proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou com os tecidos lesados. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local do agente lesivo. Os leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo por fagocitose. Como um possível efeito colateral, está a lesão a tecidos normais do hospedeiro. 
Sinais cardinais da inflamação: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de função (estágio mais avançado). 
Normalmente, essa reação inflamatória é controlada e autolimitada. As células e mediadores químicos têm vida curta e são degradados ou inativados quando o agente agressor é eliminado, além da ativação dos anti-inflamatórios. 
INFLAMAÇÃO AGUDA: uma vez que os leucócitos estão no local da lesão, eles removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. Essa inflamação tem dois componentes principais:
· Alterações vasculares: aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (edema) – aumento da permeabilidade vascular. Outrossim, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
· Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão. Nesse caso, os principais são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
Estímulos para a inflamação aguda:
· Infecções, que podem ser por bactérias, vírus, fungos e parasitas.
· Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e físicos (lesão térmica, irradiação, toxicidade)
· Necrose tecidual, incluindo isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão química ou física. 
· Corpos estranhos, como farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais.
· Reações imunológicas (reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos.
RECONHECIMENTO: os fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que capturam microrganismos e iniciam resposta a eles) e outras como células epiteliais, expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas. Esses são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento”. 
· Receptores do tipo Toll (TLRs) são sensores para microrganismos; existem 10 deles em mamíferos que reconhecem produtos bacterianos (como endotoxina e DNA bacteriano) e outros patógenos. Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, e são capazes de reconhecer microrganismos extra e intracelulares; são complementados por moléculas de membrana e citoplasmáticas que também reconhecem produtos bacterianos. O reconhecimento deles ativa fatores de transcrição que estimulam a produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas, incluindo mediadores da inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que ativam os linfócitos e respostas imunológicas mais potentes.
· Inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem como cristais e produtos microbianos. A ativação dele resulta na ativação de uma enzima chamada caspase 1, que cliva as precursoras da citocina inflamatória interleucina 1beta (IL-1beta) em sua forma biologicamente ativa. Ex.: a gota (doença articular) é causada pela deposição de cristais de urato, os quais são ingeridos por fagócitos e ativam o inflamossomo, resultando na produção de IL-1beta e inflamação aguda. Além disso, os cristais de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o inflamossomo, sugerindo que a IL-1beta exerce um papel nas doenças comuns, como a aterosclerose (depósito de cristais de colesterol nas paredes vasculares) e obesidade associada à diabetes tipo 2. Tratamento dessas doenças: bloquear a IL-1. 
ALTERAÇÕES VASCULARES: as alterações nos vasos sanguíneos iniciam-se rapidamente após lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original.
· Após vasoconstrição transitória (com duração de segundos), ocorre vasodilatação das arteríolas, aumentando o fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares, o que causa a vermelhidão (eritema) e calor observados na inflamação aguda.
· Como a microcirculação torna-se mais permeável, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos extravasculares. Desse modo, perdendo líquido, as hemácias ficam mais concentradas, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação. Tudo isso é reflexo da presença de numerosos pequenos vasos dilatados, repletos de hemácias, processo chamado de estase. 
· Quando a estase se desenvolve, os leucócitos (principalmente neutrófilos) começam a se acumular ao longo da superfície endotelial vascular, processo chamado de marginação.
Com a saída de líquido e células para os tecidos extravasculares, ocorre aumento da pressão osmótica do líquido intersticial, levando a maior efluxo de água do sangue para os tecidos. O acúmulo de líquido rico em proteínas é exsudato. Há diferença em relação ao transudato, que são acúmulos de líquido intersticial, causados pelo aumento da pressão hidrostática, como conseqüência da redução do retorno venoso. Esses transudatos contêm baixas concentrações de proteína e pouca/nenhuma célula sanguínea. O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema, que pode ser transudato ou exsudato. Esse último é típico da inflamação, ao passo que os transudatos se acumulam em várias condições não inflamatórias. 
Mecanismos que contribuem para o aumento da permeabilidade vascular:
· Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares. A contração da célula epitelial ocorre rapidamente após a ligação da histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos aos receptores específicos e geralmente é de curta duração (15-30 minutos). Uma retração mais lenta e prolongada das células endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzida por citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina(IL-1). Essa reação pode se desenvolver em 4-6h após o estímulo inicial e perdurar por 24h ou mais.
· Lesão endotelial resultando em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da célula endotelial. Essa lesão é vista geralmente após lesões graves, como queimaduras e algumas infecções. Na maioria dos casos, o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. Dependendo do local da lesão, todas as vênulas, capilares e arteríolas podem ser afetados. Ex.: lesão térmica leve a moderada, certas toxinas bacterianas e radiação X ou ultravioleta (queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol). As células endoteliais também podem ser lesadas como conseqüência do acúmulo de leucócitos ao longo da parede do vaso. Os leucócitos ativados liberam muitos mediadores tóxicos, que podem causar lesão ou desprendimento endotelial. 
· Aumento da transcitose de proteínas através de canais formados pela fusão de vesículas intracelulares aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente após a exposição a certos mediadores, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
· Extravasamento de novos vasos sanguíneos. O reparo do tecido envolve a formação de novos vasos (angiogênese). Esses brotamentos vasculares permanecem permeáveis até que as células endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções intercelulares. As novas células endoteliais expressam aumento de receptores para mediadores vasoativos e alguns dos fatores que induzem a angiogênese diretamente, como VEGF induzem diretamente o aumento da permeabilidade vascular.
Em uma queimadura térmica, o extravasamento resulta da contração endotelial mediada quimicamente, bem como da lesão endotelial direta e mediada por leucócito. 
VASOS LINFÁTICOS: esses vasos também participam da resposta inflamatória. Nesse caso, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos celulares do espaço extravascular. Nas reações inflamatórias mais severas, especialmente aos micróbios, os linfáticos podem transportar o agente lesivo, contribuindo para a sua disseminação. Esses vasos podem tornar-se inflamados secundariamente (linfangite), bem como os linfonodos de drenagem (linfadenite). Os linfonodos inflamados estão frequentemente aumentados devido a hiperplasia dos folículos linfóides e ao aumento do número de linfócitos e células fagocíticas que revestem os seios dos linfonodos – linfadenite reativa/inflamatória. A presença de estrias vermelhas vizinhas a uma ferida na pele constitui um sinal de infecção na ferida. Essa estriação segue o curso dos canais linfáticos e é diagnosticada como linfangite. 
EVENTOS CELULARES: a sequência de eventos no recrutamento dos leucócitos da luz vascular para o espaço extravascular consiste em: marginalização e rolagem ao longo da parede do vaso, aderência firme ao endotélio, transmigração entre as células endoteliais e migração para os tecidos intersticiais, em direção a um estímulo quimiotático. Esses eventos são mediados pela interação das moléculas de adesão nas superfícies dos leucócitos e do endotélio.Os mediadores químicos, e certas citocinas quimioatraentes, afetam esses processos, modulando a expressão ou a avidez das moléculas de adesão e estimulando a movimentação direcional dos leucócitos. 
· Marginação e rolamento: como o sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, as células circulantes são deslizadas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Além disso, os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes leucócitos. Consequentemente, os leucócitos são empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento quando ocorre a estase. O processo de acúmulo de leucócitos na periferia dos vasos é chamado de marginação. Como as células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores, elas expressam moléculas de adesão as quais os leucócitos aderem firmemente. Subsequentemente, os leucócitos destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente, em um processo chamado de rolamento. As adesões envolvidas na rolagem são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas – receptores expressos nos leucócitos e no endotélio contendo um domínio extracelular que se liga a açúcares. Os três membros dessa família são a E-selectina (CD62E), expressa nas células endoteliais; P-selectina (CD62P), presente no endotélio e nas plaquetas; L-selectina (CD62L), na superfície da maioria dos leucócitos. As selectinas ligam-se a oligossacarídeos (como sialil-Lewis X nos leucócitos) que estão ligados as glicoproteínas semelhantes a mucina, em várias células. Elas são hiper-reguladas após estimulação por citocinas e outros mediadores específicos. 
· Adesão: mediada pelas integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais. Essas são glicoproteínas heterodiméricas transmembrana e são expressas, normalmente, nas membranas dos leucócitos, em estado de baixa afinidade e só aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. Essas são quimioatraentes secretados por várias células nos locais da inflamação e estão expressas na superfície do endotélio. Quando os leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, as células são ativadas e suas integrinas sofrem mudanças conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade. Ao mesmo tempo, outras citocinas, como TNF e a IL-1 ativam as células endoteliais para aumentar sua expressão de ligantes para as integrinas. Esses ligantes incluem a ICAM-1, a qual se liga as integrinas LFA-1 (CD11a/CD18) e antígeno macrófago 1 (Mac-1 CD11b/CD18) e VCAM-1, que se liga a integrina VLA-4. 
· Transmigração: após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre as células ao nível das junções intercelulares. Esse movimento, chamado de diapedese, ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica, observado também nos capilares da circulação pulmonar. Além disso, a PECAM-1 (molécula de aderência plaquetária, chamada de CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os leucócitos atravessarem o endotélio. Após essa passagem, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a. 
· Quimiotaxia: após isso, os leucócitos migram em direção ao local da lesão/infecção, ao longo de um gradiente químico – quimiotaxia. Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos: produtos bacterianos (particularmente os peptídeos com terminal N-formil-metionil), citocinas (especialmente as pertencentes a família das quimiocinas), componentes do sistema complemento (em particular o C5) e produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico (AA), particularmente o leucotrieno B4 (LTB4)
As moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos na superfície celular, os quais iniciam a montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, necessários para a movimentação. Os leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da projeção. A direção desse movimento é especificada pela alta densidade de receptores de quimiocina na margem dianteira da célula.
Como já dito, inicialmente, na inflamação aguda, predominam os neutrófilos e depois os monócitos. Isso porque os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente as quimiocinas e aderem mais firmemente as moléculas de adesão que são rapidamente induzidas nas células endoteliais, como a P-selectina e a E-selectina. Além disso, após a entrada nos tecidos, os neutrófilos têm vida breve – apoptose. Há exceções, como no casode algumas infecções, por ex. aquelas causadas por microrganismos Pseudomonas, em que o infiltrado celular é dominado pelo recrutamento contínuo de neutrófilos; nas infecções virais, os linfócitos são as primeiras células a chegarem; em algumas reações de hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser os principais. 
Com a ativação leucocitária, tem-se que:
· Fagocitose de partículas
· Destruição intracelular de micróbios e células mortas fagocitados, por substâncias produzidas nos fagossomos, incluindo espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio e enzimas lisossômicas.
· Liberação de substâncias que destroem micróbios extracelulares e células mortas.
· Produção de mediadores, incluindo as citocinas e os metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam a reação inflamatória.
No processo da fagocitose: os receptores de superfície específicos reconhecem os componentes dos micróbios e das células mortas ou reconhecem as proteínas do hospedeiro, chamadas opsoninas, que revestem os micróbios e os tornam alvos para a fagocitose (opsonização). As principais opsoninas são os anticorpos da classe imunoglobulina G (IgG) que se ligam as superfícies do antígeno microbiano; os produtos de degradação da proteína C3 do complemento; e as lectinas de ligação a carboidratos chamadas colectinas, que se ligam aos grupamentos de açúcares da parede celular dos microrganismos. Os leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a rápida fagocitose dos micróbios revestidos. Esses receptores incluem o receptor Fc para IgG (chamado FcyRI), receptores para os fragmentos 1 e 3 do complemento (CR1 e CR3) e receptores de C1q para as colectinas. 
As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies reativas do oxigênio (ERO) e as enzimas lisossômicas. A produção do ERO envolve:
1. A fagocitose e o engajamento de vários receptores celulares estimulam um surto oxidativo (burst respiratório), caracterizado por súbito aumento do consumo de oxigênio, do catabolismo do glicogênio (glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO. A geração de metabólitos do oxigênio resulta da rápida ativação de uma NADPH-oxidase de leucócito, chamada oxidase de fagócito, que oxida o NADPH e, no processo, converte o oxigênio em íon superóxido (O2).
2. O superóxido é então convertido, por dismutação espontânea, em peróxido de hidrogênio. Essas ERO atuam como radicais livres e destroem os micróbios. 
3. As quantidades produzidas de H2O2 são geralmente insuficientes para destruir a maioria das bactérias. Porém, os lisossomas dos neutrófilos (grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que, na presença de um halóide como o Cl-, converte H2O2 em HOCL (radical hipocloroso). Esse é um potente oxidante e agente antimicrobiano que destrói bactérias por halogenação ou por oxidação de proteínas e lipídios. 
OBS.: a oxidase do fagócito é ativa somente depois que sua subunidade citosólica se transloca para a membrana do fagolisossoma; ou seja, os produtos finais reativos são gerados, principalmente, no interior das vesículas, não danificando o próprio fagócito. Após um surto de oxigênio, o H2O2 é degradado pela catalase em água e O2, e as outras ERO também são degradadas. 
Os microrganismos mortos são degradados pela ação de hidrolases ácidas lisossômicas, sendo a elastase a mais importante. 
Os conteúdos dos grânulos lisossômicos são secretados pelos leucócitos para o meio extracelular por vários mecanismos:
· O vacúolo fagocítico pode permanecer transitoriamente aberto para fora antes do fechamento completo do fagolisossoma;
· Se as células encontrarem materiais que não possam ser facilmente ingeridos, como imunocomplexos depositados ou imobilizados na superfície, a inabilidade dos leucócitos em fagocitá-los dispara forte ativação leucocitária e liberação de enzimas lisossômicas no espaço extracelular;
· A membrana do fagolisossoma pode ser lesada se substâncias potencialmente nocivas, como partículas de sílica, forem fagocitadas.
ARMADILHAS EXTRACELULARES DOS NEUTRÓFILOS: representam redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios. As NETs contêm uma trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares,como peptídeos antimicrobicidas e enzimas. As armadilhas fornecem alta concentração de substâncias antimicrobicidas nos locais da infecção e impedem a disseminação dos micróbios prendendo-os nas fibrilas. No processo, os núcleos dos neutrófilos são perdidos, levando a sua morte.
 LESÃO TECIDUAL INDUZIDA POR LEUCÓCITOS: como parte da reação normal de defesa contra microrganismos infecciosos, quando tecidos “circunstantes” são lesados. Em algumas infecções, como tuberculose e certas doenças virais, a resposta do hospedeiro contribui mais para a patologia do que o próprio microrganismo; como tentativa normal de remoção de tecidos lesados e mortos (como após o infarto do miocárdio), a inflamação pode se prolongar e exacerbar as conseqüências do infarto, especialmente sob reperfusão; quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro, como em certas doenças autoimunes ou quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias ambientais não tóxicas, como as doenças alérgicas que induzem a asma. 
DEFEITOS DA FUNÇÃO LEUCOCITÁRIA: as causas mais comuns de inflamações defeituosas são a supressão da medula óssea causada por tumores e quimioterapia ou radiação (que diminui o número de leucócitos) e doenças metabólicas como diabetes (que causa funções anormais nos leucócitos). 
Os distúrbios genéticos, apesar de raros, podem ser:
· Defeitos na adesão dos leucócitos. Na deficiência de aderência leucocitária tipo 1 (DAL-1), a síntese defeituosa da subunidade (CD18 beta) das integrinas dos leucócitos LFA-1 e Mac-1 resulta em deficiência de aderência e migração através do endotélio e fagocitose e geração de surto oxidativo ineficientes. A deficiência de aderência leucocitária tipo 2 (DAL-2) é causada por um defeito no metabolismo da fucose que resulta na ausência de sialil-Lewis X, o oligossacarídeo nos leucócitos que se liga as selectinas no endotélio ativado. 
· Defeitos na atividade microbicida. Como exemplo, a doença granulomatosa crônica, uma deficiência genética em um dos vários componentes da oxidase dos fagócitos, responsáveis pela geração de ERO. Nesses pacientes, o engolfamento das bactérias não resulta em ativação dos mecanismos de destruição dependentes de oxigênio. Logo, os macrófagos ativados cercam os micróbios, formando os “granulomas”. 
· Defeitos na formação do fagolisossoma. Como exemplo, a síndrome de Chédiak-Higashi, uma doença autossômica recessiva, resultante do tráfego desordenado das organelas intracelulares, prejudicando a fusão dos lisossomas com os fagossomas. A secreção dos grânulos secretores líticos dos linfócitos T também é afetada, explicando tal imunodeficiência. 
· Mutações nas vias de sinalização do receptor tipo Toll. 
· Mutações de ganhos de função em genes que codificam alguns componentes do inflamossome, um dos quais se chama criopirina, são responsáveis por raras e sérias doenças, chamadas síndromes de febre periódica associada a criopirina (CAPSs) que se manifestam com febre persistente e outros sinais de inflamação, e respondem bem ao tratamento com antagonistas da IL-1. 
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA: 
· Resolução: regeneração e reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, o resultado normal é a restauração a uma normalidade estrutural e funcional. Os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. 
· A inflamação crônica pode suceder a aguda se o agente nocivo não é removido.
· Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de abscesso/pus) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorremdepósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou como conseqüência de inflamação crônica, o resultado é a fibrose (que pode comprometer a função).
PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA: 
1. Inflamação serosa: extravasamento de um fluido aquoso (efusão), relativamente pobre em proteína que, dependendo do local da lesão, se origina do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral é um exemplo do acúmulo de líquido seroso, dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutânea. 
2. Inflamação fibrinosa: conseqüência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite a moléculas grandes (como o fibrinogênio) atravessarem a barreira endotelial. Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericárdio e pleura. Esses exsudatos podem ser degradados por fibrinólise e os restos acumulados podem ser removidos por macrófagos. Porém, se a fibrina não for completamente removida, resultará no crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos que leva a cicatrização, podendo haver conseqüências clínicas. 
3. Inflamação supurativa (purulenta) e a formação de abscesso: presença de grande quantidade de exsudato purulento (pus) consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Certos microrganismos (como estafilococos) induzem essa supuração localizada e, por isso, são chamados de piogênicos. Os abscessos possuem uma região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação. 
4. Úlcera: defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico. A ulceração pode ocorrer apenas quando existe tecido necrótico e inflamação na superfície ou próximo a ela.
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO:
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado), como precursores inativos que são ativados no local da inflamação. A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo. Outros mediadores, como proteases lisossômicas e ERO, possuem atividades tóxicas e/ou enzimáticas diretas que não requerem ligação a receptores específicos. As ações da maioria dos mediadores são reguladas e de curta duração.
-MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS:
· Aminas vasoativas: histamina e serotonina, que são armazenadas nos mastócitos e em outras células.
HISTAMINA: produzida por mastócitos, basófilos e plaquetas. Liberada em lesão física como trauma ou calor, reações imunes envolvendo a ligação de anticorpos IgE aos receptores Fc dos mastócitos, fragmentos do complemento, C3a e C5a, denominados anafilatoxinas, proteínas de liberação da histamina derivadas dos leucócitos, neuropeptídeos (como substância P) e certas citocinas (como IL-1 e IL-8). Causa dilatação das arteríolas, mediador da permeabilidade vascular, produzindo a contração do endotélio venular e as lacunas interendoteliais. 
SEROTONINA: também chamada de 5-hidroxitriptamina; liberada durante a agregação plaquetária. Induz a vasoconstrição durante a coagulação. Produzida em alguns neurônios e células enterocromafins, é um neurotransmissor e regula a motilidade intestinal.
BRADICININA: vasodilatador e permabilizador da parede dos vasos; ativa nocicptores, causa a dor em terminações nervosas sensíveis; potencializa o efeito das PG. A sua ação a nível dos vasos é devida em parte a produção de PG e NO que desencadeia.
· Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA): prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas; também chamados de eicosanoides; leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes. O AA está presente no organismo como componente dos fosfolipídios da membrana celular e é liberado deles através da ativação de fosfolipases celulares por estímulos mecânicos, químicos e físicos ou por mediadores inflamatórios como o C5a. O metabolismo do AA ocorre pela cicloxigenase, que estimula a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, e a lipoxigenase que produz leucotrienos e lipoxinas.
PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS: prostaglandinas E2 (PGE2), PGD2, PGF2alfa, PGI2 (prostaciclina) e tromboxano A2 (TXA2). Cada uma derivada da ação de uma enzima específica sobre um intermediário. Por exemplo, as plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase, portanto, o TXA2, que é um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstritor, é a principal PG produzida nessas células. Já as células endoteliais não têm tromboxano-sintetase, mas contêm prostaciclina-sintetase, responsável pela formação do PGI2, que é vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária. A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos, em conjunto com PGE2 e PGF2alfa, causa vasodilatação e potencializa a formação de edema. As PGs também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação; a PGE2 aumenta a sensibilidade a dor a uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. 
LEUCOTRIENOS: produzidos pela ação da 5-lipoxigenase, principal enzima metabolizante do AA, predominante nos neutrófilos. A primeira etapa de síntese dos leucotrienos gera o leucotrieno A4 (LTA4), que origina o LTB4 ou LTC4. O LTB4 é produzido pelos neutrófilos e alguns macrófagos, e é um potente agente quimiotático para neutrófilos. O LTC4 e seus metabólitos subseqüentes, LTD4 e LTE4, são produzidos nos mastócitos e causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular.
LIPOXINAS: quando os leucócitos entram nos tecidos, mudam seus principais produtos do AA derivados da lipoxigenase de leucotrienos para mediadores anti-inflamatórios chamados lipoxinas, as quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos neutrófilos ao endotélio. As plaquetas que são ativadas e aderentes aos leucócitos também são fontes de lipoxinas. Sozinhas, as plaquetas não podem sintetizar as lipoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4), mas podem formar esses mediadores a partir de intermediários derivados de neutrófilos adjacentes. 
DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS BLOQUEADORAS DA PRODUÇÃO DE PROSTAGLANDINA: A aspirina e a maioria dos anti-inflamatórios não hormonais (AINEs), como o ibuprofeno, inibem a atividade da cicloxigenase, e, portanto, todas as sínteses de PG. Há duas formas da enzima cicloxigenase, COX-1 e COX-2. A COX-1 é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de PGs que exercem função homeostática. Já a COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente na maioria dos tecidos normais. Por isso, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das PGs produzidas constitutivamente. Porém, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticóides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo a liberação de AA dos lipídios de membrana. 
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA: O PAF é outro mediador derivado dos fosfolipídios e é gerado a partir dos fosfolipídios das membranas dos neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas, pela ação da fosfolipase A2. Ele atua diretamente sobre as células-alvo através de um receptor específico acoplado a proteína G. Também causa vasoconstrição e broncoconstrição, e é mais potente que a histamina em induzir vasodilatação e aumento da permeabilidadevascular. 
OBS.: TRAUMA – ATIVAÇÃO DA FOSFOLIPASE A2 E C – FOSFOLIPÍDIOS DE MEMBRANA -------- ÁCIDO ARACDÔNICO
O ÁCIDO PODE SOFRER A AÇÃO DAS CICLOXIGENASES (COX 1, COX2, COX3) TRANSFORMANDO-SE EM PG2 (INFLAMAÇÃO E DOR)
A PG2 PODE SOFRER A AÇÃO DA PGI2 SINTETASE, TRANSFORMANDO-SE EM PROSTACICLINAS (PGI2), QUE É INIBIDOR DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA; OU PODE SOFRER A AÇÃO DA TX SINTETASE, TRANSFORMANDO-SE EM TROMBOXANOS (THA2), QUE ESTIMULA A AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS. 
O ÁCIDO PODE SOFRER A AÇÃO DA LIPOXIGENASE (LEUCÓCITOS), TRANSFORMANDO-SE EM LEUCOTRIENOS, QUE SÃO VASODILATADORES E AUMENTAM A PERMEABILIDADE DOS VASOS.
Sobre os AIEs: 
Atua inibindo a fosfolipase A2, ao inibir a expressão de genes como IL-1,2,3 e 6; INF-y, TNF-alfa, quimiocinas, NO sintetase. Logo, inibe os leucotrienos. 
Exemplos: hidrocortisona, cortisona (Duração curta); prednisona, prednisolona, metilprednisolona (duração intermediária); betametasona, dexametasona, parametasona (longo)
Sobre os AINEs:
Atua sobre a COX-1, inibindo-a; gerando diminuição da produção de muco gástrico (TGI), o que pode gerar desenvolvimento de úlcera péptica e hemorragia digestiva, levando ao uso de Omeprazol (IBP) ou Misoprostol (análogo sintético da PGE2. Produz muco no TGI e induz contração uterina).
Atua sobre a COX-2 em endotélios, inibindo-a; gerando diminuição da produção de PGI2 (inibidor de coagulação), o que aumenta a probabilidade de eventos trombóticos, IAM, AVE, TEP (tromboembolismo pulmonar). Lembrando que a COX-2 (COXIBS), ao ser inibida, diminui a produção de prostaciclina renal, na vasculatura renal, o que desregula o balanço de sódio, interferindo na homeostase eletrolítica. 
Exemplos de inibidores da COX1, não específicos: Aspirina (ácido acetilsalicílico-AAS), paracetamol, dipirona, cetoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, etc.
Exemplos de inibidores da COX 2, preferenciais: nimesulida (hepatotóxica) e meloxicam
Exemplo de inibidores da COX2, altamente seletivos: celecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, etc.