Trigonocefalia: Causas, Características e Tratamento

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Beatriz Silva Argôlo Moreira 
 
 
 
Trigonocefalia 
 
 
 
 
 
 
 
 
Universidade Federal do Sul da Bahia 
Campus Paulo Freire 
Dr. Marcelo Elhers Loureiro 
 
G
E
N
É
T
I
C
A 
Trigonocefalia 
 
SUMÁRIO 
 
• Cranioestenose 
• Começando a entender 
• O que é a trigonocefalia 
• Etiologia 
• Descrição Clínica 
• Quais são as caracteristicas da trigonocefalia? 
• Como é feito o diagnóstico? 
• Qual o tratamento? Quando deve ser feito? E como é 
feito? 
• E quais problemas podem ser desencadeados caso a 
cirurgia não seja feita? 
• Qual a prevalência deste tipo de cranioestenose? 
• Você sabe o que é um gene? 
• A Genética e a Trigonocefalia 
• Autossômica recessiva 
• Entendendo o gene FREM1 
• A proteína QBRICK 
• Informações sobre o Gene FREM1 
• Localização 
• Outros nomes do gene FREM1 
• Sabia que o gene FREM1 pode causar outras patologias? 
• Manitoba Oculotrichoanal Syndrome 
• Nariz bífido com ou sem anomalias anorretais e renais 
• Síndrome de Marles Greenberg Persaud 
• Referências Bibliográficas 
 
 
O precoce fechamento dos ossos do crânio do bebê, denomina-se 
craniossinostose ou cranioestenose, e ocorre ainda durante o 
período fetal. Esse fechamento precoce, causa deformidades no 
formato da cabeça do bebê, e se não for corrigido (por meio de 
processos cirúrgicos), pode causar de um leve retardo mental à 
cegueira. 
Existem alguns tipos de craniossinostose, e elas são definidas de acordo como as 
formações ósseas são suturadas, ou seja, a forma como os ossos se juntam ou se 
fundem (Figura 1). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A cranioestenose é classificada como primária/congênita: quando depende de um 
defeito próprio da sutura (Tabela 1). E secundária/adquirida: quando é devida a 
outras causas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Trigonocefalia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRANIOESTENOSE 
PRIMÁRIA - SINDRÔMICA PRIMÁRIA - NÃO SINDRÔMICA 
Parte de síndromes disgenéticas 
como Apert, Crouzon, Saethre-
Chotzen, entre muitas outras 
Quando associada a anomalias 
gênicas ou a efeito teratogênico de 
algumas drogas (fenitoína, 
valproato de sódio, ácido retinóico, 
aminopterina, oximetazolina). 
Figura 1. Exemplos de Cranioestenoses. 
Tabela 1. Definição de cranioestenose primária sindrômica e não 
sindrômica. 
 
Para mais informações sobre cranioestenose assista os vídeos 
recomendados: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ O que é a trigonocefalia? 
 
 
A trigonocefalia ou craniossinostose 
metópica é uma forma não sindrômica de 
craniossinostose, causada pelo fechamento 
prematuro das suturas metópicas. Os 
indivíduos que nascem com trigonocefalia 
têm a cabeça má-formada, tendo as 
aproximações dos lados, de forma como se 
afunilassem em direção a testa, resultando 
em uma testa pontiaguda e olhos muito 
próximos. (Figura 2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sutura Metópica 
 
A sutura metópica ocorre com 
a sutura prematura da fonte 
metópica. O paciente apresenta a 
fronte mais estreita, uma crista 
mediana. Essa sutura separa os 
ossos frontais dos outros ossos 
do crânio conferindo à cabeça um 
formato de triângulo. 
 
 
sutura metópica 
https://www.youtube.com/watch?v=
BmUAolj-2hE 
 
https://www.youtube.com/watch?v=T
jbMT7xpy7c 
https://www.youtube.com/watch?v
=hsinY8ete4k 
 
https://www.youtube.com/watch?v
=aWSUwufOGYA 
Para maior 
compreensão dos 
vídeos, assista 
preservando sua 
cronologia. 
Figura 2. Desenho de uma criança com 
trigonocefalia. 
https://www.youtube.com/watch?v=BmUAolj-2hE
https://www.youtube.com/watch?v=BmUAolj-2hE
https://www.youtube.com/watch?v=TjbMT7xpy7c
https://www.youtube.com/watch?v=TjbMT7xpy7c
https://www.youtube.com/watch?v=hsinY8ete4k
https://www.youtube.com/watch?v=hsinY8ete4k
https://www.youtube.com/watch?v=aWSUwufOGYA
https://www.youtube.com/watch?v=aWSUwufOGYA
 
 
 
A palavra etiologia significa o estudo das causas em geral; nas 
doenças por exemplo, ela denomina o que gerou a mesma. 
 
 
Você sabe o que significa Etiologia?
 
 
➢ Etiologia 
A causa genética da trigonocefalia isolada continua por ser delineada. No 
entanto, a taxa de concordância da trigonocefalia isolada em gêmeos 
monozigóticos é de 43%, sugerindo que fatores genéticos e ambientais estão 
envolvidos na etiologia desse transtorno. 
 
➢ Descrição Clínica 
A trigonocefalia se caracteriza pelo fechamento prematuro da sutura 
metópica, resultando em deformação da porção anterior do calvário e testa 
triangular. Nas formas leves, apenas a proeminência da sutura metópica é visível; 
enquanto em formas mais severas, o estreitamento marcado das regiões frontal e 
temporal afeta as bordas supraorbitais levando ao hipotelorismo. O 
desenvolvimento psicomotor dos pacientes geralmente é normal e a maioria dos 
casos é leve. 
 
➢ Quais são as características físicas da trigonocefalia? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Hipotelorismo; 
 
2. Crista: é possível apalpar e sentir o topo da elevação vertical que se forma 
do alto da moleira até o osso nasal; 
 
3. Hipoplasia na órbita lateral: essa constrição causa o formato pontiagudo 
do osso frontal; 
 
4. Epicanto (dobra epicântica); 
 
5. Sobrancelhas arqueadas; 
Figura 3. Fotografia apresentando um paciente com as características da trigonocefalia. 
 
 
6. Elevação pontiaguda da testa que resulta no formato triangular da cabeça 
quando visto de cima; 
 
7. Alargamento biparietal. 
 
 
➢ Como é feito o diagnóstico? 
 
O diagnóstico deve incluir exames que 
permitam não só a constatação da sutura 
fechada, mas também outras possíveis 
alterações nos ossos faciais que também 
podem apresentar alterações malformativas. A 
radiografia simples de crânio pode mostrar 
com clareza a esclerose óssea no local da 
sutura, mas não permite avaliar de forma 
adequada a presença de palato aberto, obstrução orofaríngea ou compressão do 
tronco encefálico (Figura 4). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Qual o tratamento? Quando deve ser feito? E como é feito? 
 
Quando a criança apresenta a trigonocefalia é necessário que se faça uma 
cirurgia. Devendo executar o processo cirúrgico de preferência entre o terceiro e 
o sexto mês de vida, com uma técnica elaborada e adaptada para cada caso. 
De forma simplificada podemos descrever esse processo, como a retirada da 
sutura deformada, e remodelação e rotação dos ossos. Por fim, quando os ossos 
são colocados na posição correta, dá se uma característica normal à cabeça. 
Figura 4. Tomografia computadorizada craniana. 
 
➢ E quais problemas podem ser desencadeados caso a 
cirurgia não seja feita? 
Os pacientes com craniossinostose não tratados cirurgicamente podem 
desenvolver várias complicações, como hipertensão intracraniana (HIC), que 
ocorre em até 60% das crianças com craniossinostose complexa e 20% dos 
portadores de craniossinostose simples; distúrbios cognitivos e de 
desenvolvimento como ganho insuficiente de peso; distúrbios visuais, de audição 
e de linguagem e problemas psicológicos, como autoestima baixa e isolamento 
social. Portanto, o objetivo do tratamento cirúrgico é evitar a HIC e corrigir as 
anomalias craniofaciais. 
Em geral, o momento ideal para a correção cirúrgica é entre 6-9 meses na 
maioria dos casos. As motivações para a cirurgia serem realizadas antes de 1 ano 
de idade incluem a capacidade de reossificação completa da criança com menos 
de um ano, o caráter maleável da calota craniana nessa idade e o enorme 
crescimento cerebral que ocorre durante o primeiro ano de vida, o que permite a 
boa remodelação do crânio. O formato craniofacial satisfatório e resultados 
estéticos agradáveis também foram associados a intervenções cirúrgicas 
craniofaciais feitas antes de um ano de idade (Figura 5). 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Qual a prevalência deste tipo de cranioestenose? 
A trigonocefalia possui uma prevalênciaestimada entre 1: 15.000 e 1: 68.000 
nascidos vivos. A incidência é estimada 1 em cada 15.000 nascimentos. Os 
meninos são mais frequentemente afetados que as meninas (relação sexual de 
2: 1) e a frequência de gêmeos trigonocefálicos é inesperadamente alta. 
Figura 5. Fotografia apresentando o antes e depois do paciente que realizou o procedimento 
cirúrgico. 
 
 
Se você ainda não sabe o que é um gene, ou tem 
dificuldades para entender sobre ele, este vídeo é para 
você. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A GENÉTICA E A TRIGONOCEFALIA 
 
Agora iremos aprofundar no assunto, e veremos um pouco da 
trigonocefalia com o olhar da genética. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://www.youtube.com/watch?v=4RLVDqWTBlU 
Autossômica recessiva 
Uma doença autossômica recessiva é uma doença hereditária causada quando um indivíduo 
possui 2 genes com “defeito” que possuem a doença, um que é dado pelo pai e outro que é 
dado pela mãe. 
Figura 6. Explicação da Herança Autossômica Recessiva. 
https://www.youtube.com/watch?v=4RLVDqWTBlU
 
SE VOCÊ QUISER ENTENDER MELHOR SOBRE ESSE 
ASSUNTO ASSISTA O VÍDEO ABAIXO! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A trigonocefalia é uma doença autossômica recessiva causada por uma 
mutação heterozigótica no gene FREM1, no cromossoma 9p22. 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Entendendo o gene FREM1 
 
 
Símbolo Gene: FREM1 
 
Peso Molecular (Da): 
244154 
Locus do Mapa Gene: 
9p22.3 
 
O gene FREM1 tem a função de fornecer 
instruções para a produção de uma proteína 
que está envolvida na formação e organização 
de membranas basais, que são estruturas 
finas semelhantes a folhas que separam e 
suportam células em muitos tecidos. 
Este gene também codifica uma proteína 
da membrana basal que pode desempenhar 
um papel no desenvolvimento craniofacial e 
renal. 
Mutações neste gene também têm sido 
associadas ao nariz bífido com ou sem 
anomalias anorretais e renais. 
 
Figura 7. Ilustração Localização Genética Humana, evidenciando o cromossomo 
9. 
https://www.youtube.com/watch?v=_xK2WC9xgaA 
https://www.youtube.com/watch?v=_xK2WC9xgaA
 
➢ A proteína QBRICK 
 
Função Molecular 
▪ Ligação de carboidratos 
▪ Ligação de íons de metal 
▪ Morfogênese da sutura craniofacial 
 
 
 
 
 
 
 
A proteína do FREM1 faz parte de um grupo de proteínas, incluindo 
proteínas chamadas FRAS1 e FREM2, que interagem durante o desenvolvimento 
embrionário como componentes das membranas basais (Figura 7). 
As membranas basais ajudam a ancorar camadas de células que revestem 
as superfícies e cavidades do corpo (células epiteliais) a outros tecidos 
embrionários, incluindo aqueles que dão origem a tecidos conjuntivos (como pele 
e cartilagem) e os rins. 
A proteína da matriz extracelular desempenha um papel 
na diferenciação epidérmica e é necessária para a adesão 
epidérmica durante o desenvolvimento embrionário. 
Ela foi denominada QBRICK porque contém 12 
repetições: 'Q' significa rainha e é retirado da rainha sendo o 
12º em um naipe de carta de baralho, e 'BRICK' significa a 
unidade de repetição. 
 
Continuando o estudo sobre o Gene FREM1... 
 
Figura 8. Ilustração da proteína QBRICK. 
Processo biológico 
▪ Comunicação celular 
▪ Adesão célula-matriz 
 
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0030246
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0007154
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0007160
 
➢ Informações sobre o Gene FREM1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Função Molecular: 
• Ligação de carboidratos 
• Ligação iônica de metal 
 
Processo Biológico: 
• Comunicação celular; 
• Adesão celular; 
• Adesão célula-matriz; 
• Desenvolvimento de organismos multicelulares; 
• Morfogênese de sutura craniofacial. 
➢ Localização 
Localização genômica do gene: 9p22.3, que é o braço curto (p) do 
cromossomo 9 na posição 22.3. 
 
 
 
 
 
 
Localização Molecular: pares de bases 14.734.666 a 14.911.653 no 
cromossomo 9. 
 
Localização Submolecular: Localiza-se na zona da membrana basal da 
epiderme embrionária e folículos pilosos. 
 
➢ Outros nomes do gene FREM1 
 
BNAR C9orf143 C9orf145 C9orf154 FLJ25461 
 
Proteína de matriz extracelular QBRICK FREM1_HUMAN TILRR 
 
Proteína da matriz extracelular relacionada ao FRAS1 
Figura 9. Ilustração da localização genômica do gene. 
Componente Celular: 
• Região extracelular 
• Membrana basal 
• Componente integral da 
membrana. 
 
Tabela 2. Relacionamento Gene Fenótipo. 
V V 
 
 
O gene FREM1 pode sofrer mutações e 
causar outras doenças, além da trigonocefalia. 
Abaixo veremos alguns estudos que observaram 
este gene presente em pessoas que apresentavam 
outras patologias. 
 
 
Manitoba Oculotrichoanal Syndrome 
Em 8 pacientes de 5 famílias com síndrome de Manitoba oculotrichoanal, 
Slavotinek et al. (2011) identificaram mutações heterozigotas homozigóticas ou 
compostas no gene FREM1. 
Pelo menos duas mutações do gene FREM1 foram identificadas em pessoas 
com síndrome de Manitoba oculotrichoanal. Esta condição envolve várias 
características físicas, afetando particularmente os olhos, cabelo e ânus. As 
mutações excluem material genético do gene FREM1 ou resultam em um sinal 
de parada prematuro que leva a uma proteína FREM1 anormalmente curta, e 
acredita-se que resultem em uma proteína não funcional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ausência da proteína FREM1 funcional interfere no seu papel no 
desenvolvimento da membrana basal embrionária e também pode afetar a 
localização, estabilidade ou função das proteínas FRAS1 e FREM2. As 
características da síndrome oculotricanal de Manitoba podem resultar da falha 
dos tecidos embrionários vizinhos em se fundirem adequadamente devido ao 
comprometimento da função de ancoragem das membranas basais (Figura 10). 
 
Figura 10. Imagem de paciente com a síndrome Manitoba oculotrichoanal. 
 
 
Nariz bífido com ou sem anomalias anorretais e renais 
Em membros afetados de 3 famílias consangüíneas com nariz bífido com ou 
sem anomalias anorretais e renais mapeando para o cromossomo 9p23-p22.2, 
incluindo uma família árabe egípcia originalmente relatada por Al-Gazali et al. 
(2002), Alazami et al. (2009) sequenciaram o gene FREM1 e identificaram a 
homozigose para uma deleção de 1-bp e 2 mutações missense, respectivamente. 
A doença é causada por mutações que afetam o gene FREM1. Caracterizada 
pela presença de nariz bífido geralmente associada a agenesia renal e 
malformações anorretais. Um nariz bífido é uma deformidade congênita devido à 
falha dos processos nasais emparelhados em se fundirem a um único órgão da 
linha média durante a gestação precoce (Figura 11). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síndrome de Marles Greenberg Persaud 
A Síndrome de Marles Greenberg Persaud também é causada por mutações 
que afetam o gene FREM1. Uma condição rara definida por colobomas palpebrais 
(Figura 12), criptoftalmia e anoftalmia/microftalmia, uma linha capilar 
aberrante, uma ponta nasal larga ou bífida e anomalias gastrointestinais, como 
onfalocele e estenose anal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 11. Imagem de uma criança com nariz bífido antes e após processo cirúrgico. 
Figura 12. Imagem apresentando o coloboma palpebral. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
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g38&hgsid=684638405_7skjspBb8TfrKg5KwNzqVhh>. Acessado em: 18 de julho 
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2018. 
 
Vídeos apresentados acima: