Química Medicinal

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④RETÉMUÂEAI AREJEI@infame Papaia
Responsável pelo planejamento , síntese e análise de fármacos .
✗
→ Início com o uso de plantas e seus efeitos .
Ex : efedrina , presente na Ma huang , usada por um imperador chinês .
A descongestionante nasal , hipertensivo .
Morfina , presente na papaver somniferum
→ Séc XX : invenção e descoberta de antibióticos , anti - histamínicos , hormônios ,psicotrópicase vacinas .
Fármacos são substâncias químicos conhecidas , de estrutura química definida , que
interagem com uma parte do corpo para alterar um processo biológico ou bioquímico existente.
O fármaco ideal
• nova entidade química capaz de ser registrada .
• ação farmacológica desejada .
•
pouco ou nenhum efeito colateral .
•
atinge seu sítio de ação na [ ] desejada e pelo período necessário
.
•
rapidamente e completamente removido do corpo , pl não causar toxicidade
•
Procedimento sintético viável .
Fases percorridas pelos fármacos
Adm oral → desintegração , desagregação , dissolução FASE FARMACÊUTICA
fármaco em solução
Absorção , distribuição , metabolismo , excreção FASE FARMACOCINÉTICA
fármaco na biofase
Interação fármaco -receptor FASE FARMACODINÂMICA
Efeito terapêutico !
Nem todo o fármaco que administramos consegue atuar no sítio de apoio .
Sítio de ação Moléculas - alvo
Localização no corpo onde o fármaco Proteínas , complexos de proteínas , vai . nucleicos
desenvolve sua função que exercem papel importante no processopatológico.
I lig . Simples
I flexibilidade da moléculaFármacos estruturalmente inespecíficos ↳pode interferir naabsorção
A ação deles não depende da interação da estruturaquímica
com o alvo .
O efeito biológico depende de suas propriedades físico - químicas .
Ex : Halotano Br Isoflurano Br
Fzc o
/
CHE
Fz C CI
São anestésicos gerais , agem pela sua lipofilicidade depressão inespecífica
de biomembranas
,
eleva a interação inespecífica com sítios hidrofóbico de proteínas do SNC
Fármacos estruturalmente específicos
O efeito biológico é pela interação seletiva com uma determinada biomanomoléue
-
la- alvo .
Precisa de grupos funcionais que interajam com o alvo molecular.
COMPLEXIDADE MOLECULAR
Desenvolvimento de fármacos Estado de menor enn
.
O planejamento de um fármaco depende de um em
- gia
tendimento Cuidadoso dos aspectos químicos e da mudam a conformação
interação com numerosas moléculas que ele encontra entre o fármaco e
o
alvo , para ter um me -no corpo .
lhor encaixe entre os
dois .
o Planejamento não - racional : screen ing randômico , a
partir de fontes naturais i compostos sintéticos . Não tem um alvo ou atividade
específica .
' Planejamento racional : conhecimento sobre a estrutura celular eproteína e
sobre mecanismos fisiológicos .
Etapas do planejamento racional os dois são
Identificação e validação identificar a moléa líder planejamentos
do alvo molecular Atividade bioló complementares !
fica adequada
Estudos in vitro e in vivo otimização de moléculas líder
Estudos clínicos Aprovação
muitos
erros !
É um processo longo ( 12-15 anos ) e cara.
A escolha de uma doença depende das prioridades para a Indústria forem .
Algumas perguntas : A doença é disseminada ? Quais países afetados ?
Já existem medicamentos no mercado? Vantagens e desvantagens .
Estratégias p / identificação de compostos líder
• Screen ing de compostos naturais e sintéticos . Já seleciona a potencia .
• Modificações planejadas a partir de princípios ativos conhecidos ( fármacos
"
me too
"!
.
•
Otimização seletiva de efeitos adversos .
• Estudo do metabolismo dos fármacos .
•
"
fragment - based discovery
"
.
Parâmetros para selecionar compostos líder
Regras de Verba
Área de superfície polar E 140 Ã (absorção intestinal)
Área de superfície polar F 70 À ( barreira hematoencefálica )
Ligações rotacionáveis < 10
Regras dos 5 de Lipinski→ A interação com alvo molecular
deve ser adequada pl promover vativ .
• Peso molecular <500
- deve permitir modificações sinto-
• 5 Grupos doadores de ligação de H .
ticas PI melhorar suas propriedades • 10 Grupos receptores de ligação
de H .
• clog P < 5
2 exemplos benzocaína
Anestésicos locais cocaína procaína
composto
líder lidocaína
prototipo
Antimaláricas → Artemisinina ele próprio já tem atividade e é um fármaco
composto líder
Otimização do composto líder
Fase farmacodinâmica : etapa de reconhecimento molecular (melhorarpotênciae seletividade .
Fase farmacocinética : disponibilidade e tempo de meia vida .
Há várias estratégias para essa otimização (ex : Iatenciação , Bioisosterismo , etc) .
Desenvolvimento de fármacos
Pré- clínico Fase clínica
•processo de síntese
• Fase O : pequena triagem , doses subtevapêuti -
• formulação cas ( 10 a 15 indivíduos saudáveis) .
• toxicidade • Fase / : segurança , tolerabi /idade , propriedades
formaiscinéticas e efeitos farmacológicos
( in-
Depois da fase clínica : divíduos ) .
Aprovação e comercialização
• Fase II : efetividade , efeitos colaterais e ou -
• Submissão pl agências regu
- tios aspectos de segurança , determinaregulatórias
me terapêutico ( indivíduos saudáveis ) .
• Fase N : fármacovigilância . • Fase III
: triagem menor , estabelece aeficácia
,
monitora os efeitos adversos ,
comparaçãocom fármacos similares que já estão no
mercado .