AVA UNIDADE 1 - QUÍMICA MEDICINAL

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<p>AVA UNIDADE 1 – FUNDAMENTOS DE QUÍMICA MEDICINAL</p><p>AUTORIA</p><p>Nívea de Lima da Silva *</p><p>1. Introdução</p><p>Olá! Você está na unidade Introdução à química farmacêutica. Conheça aqui um pouco sobre a pesquisa por medicamentos mais eficientes e confiáveis para o tratamento de inúmeras doenças, enfatizando-se como o entendimento da química medicinal torna-se imprescindível para o desenvolvimento de novos fármacos. Além disso, ainda serão fornecidos conhecimentos indispensáveis para o farmacêutico industrial que deseja atuar tanto na produção, sintetizando e analisando os compostos, quanto no controle de qualidade desses compostos; ou ainda para o profissional que deseja atuar na área de marketing e comercialização de medicamentos.</p><p>Bons estudos!</p><p>2. Introdução à Química Farmacêutica</p><p>Pode-se definir a química farmacêutica ou química medicinal como a ciência que procura descobrir e desenvolver compostos que possam ser utilizados como medicamentos. Segundo Aver et al (2015), a utilização dos conhecimentos da química farmacêutica possibilita aprimorar o perfil farmacológico de substâncias, conduzindo a um planejamento lógico de fármacos com biodisponibilidade adequada, reduzida toxicidade e de metabolismo satisfatório.</p><p>De posse das metodologias pertencentes à química medicinal, torna-se possível, conforme Guido et al (2010), investigar aquelas que são possíveis vias de pesquisa, limitando o trabalho de identificação, seleção e otimização das moléculas com potencial para interagir com afinidade e seletividade com a molécula selecionada que pode ser uma enzima, por exemplo, que corresponde ao espaço químico-biológico.</p><p>Nesse sentido, Guido et al (2010) aponta algumas táticas que podem ser utilizadas para a averiguação do espaço químico-biológico, tais como:</p><p>· Arrumação das bases de informações;</p><p>· Uso de triagem para as potenciais moléculas;</p><p>· Uso de filtros biológicos automatizados em grande escala, como o high-throughput screening (HTS);</p><p>· Utilização de filtro virtual, como o virtual screening (VS).</p><p>Assim, a química medicinal objetiva descobrir novos compostos adequados ao tratamento de enfermidades e doenças. Para essas descobertas acontecerem é necessário o desenvolvimento de métodos e testes que identifiquem a substância a ser utilizada. Desta forma, de acordo com Almeida e Oliveira (2014), faz-se necessário aplicar métodos e testes à substância, para que seja utilizada como fármaco.</p><p>Lima (2007) afirma que, segundo a definição da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), a química medicinal, está envolvida a várias outras disciplinas como a biologia, a medicina, a farmácia, cuja relação está ilustrada no diagrama a seguir:</p><p>A imagem mostra a relação da química farmacêutica com outras disciplinas tais como química e bioquímica, biologia e microbiologia, farmacologia, farmacotécnica e biofarmacotécnica, toxicologia e patologia e medicina interna.</p><p>Dessa forma, segundo Sangi (2016) e Mikovski et al (2018), a química medicinal é utilizada no planejamento de novos fármacos bioativos com potencial terapêutico no Brasil, na qual modelos matemáticos são validados através de estudos correlacionando a estrutura química de uma substância e a sua atividade biológica, permitindo, então, a descoberta de novos fármacos e seus alvos de interesse.</p><p>· Projeto de química medicinal</p><p>De acordo com Sangi (2016), antes do desenvolvimento da síntese orgânica, a obtenção de substâncias orgânicas para fins terapêuticos era realizada por meio de processos de fermentação ou isolamento de fontes naturais, no entanto, isso fazia com que os produtos naturais bioativos geralmente fossem isolados em baixas quantidades. Por esse motivo, segundo Aver et al (2015), as indústrias farmacêuticas, aliadas ao grande desenvolvimento dos métodos de síntese orgânica, fizeram com que os produtos naturais deixassem de ser a maior fonte de novos fármacos, sendo substituídos por compostos sintéticos. Assim, conforme Sangi (2016) e Aver et al (2015), o perfil terapêutico de um fármaco é influenciado por sua estrutura química, existindo uma relação entre esta e o desempenho da sua atividade biológica.</p><p>Ainda segundo Sangi (2016), a síntese de novos compostos orgânicos tem papel crucial no desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que, embora muitos males ainda careçam de estratégias específicas e alvos biológicos, muitas outras doenças já possuem alvos terapêuticos bem elucidados, permitindo o planejamento racional e síntese de ligantes ou mesmo possuem agentes terapêuticos que possam servir no planejamento de novos compostos.</p><p>Uma variedade de medicamentos na forma líquida. São formas de apresentação dos medicamentos líquidos, que podem ser dissolvidos em um veículo (solvente): soluções oral, injetáveis, nasal, oftálmicas, otológicas, xarope, elixir, suspensão ou emulsão.</p><p>Conforme Menegatti et al (2001), a síntese de fármacos pode ser considerada uma aplicação nobre da química orgânica sintética, por permitir o acesso a substâncias terapeuticamente úteis, com níveis de complexidade variáveis. Esse processo, por sua vez, envolve várias fases que constituem um projeto de química medicinal, apresentando, segundo Lima (2007), as seguintes etapas:</p><p>· Descoberta: É a etapa destinada à eleição do alvo terapêutico, útil para o tratamento de uma determinada fisiopatologia.</p><p>· Otimização: Compreende o melhoramento da estrutura do protótipo, através de modificações planejadas com auxílio de técnicas definidas.</p><p>· Desenvolvimento do Protótipo: Segundo Sangi (2016), objetiva a otimização de suas propriedades ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) e farmacêuticas (solubilidade, odor, sabor), de modo a viabilizar seu uso clínico, através da preparação eventual de pró-fármacos, complexos de inclusão, microemulsões, formulações de liberação lenta e entérica.</p><p>· Síntese dos compostos orgânicos</p><p>A síntese de compostos orgânicos constitui uma importante parte no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, sendo, segundo Sangi (2016), a química combinatória utilizada na síntese de fármacos que tenham como alvo uma macromolécula biológica. Ainda conforme esse autor, é comum a triagem de coleções de pequenas moléculas, tanto na descoberta de uma proteína alvo como também na descoberta de um novo fármaco que funcione como ligante modulador.</p><p>Outra forma de obtenção dos compostos, de acordo com Sangi (2016), é através da síntese orientada pela diversidade estrutural que permite a obtenção de coleções de compostos com elevada diversidade estrutural, de forma antagônica ao que ocorre com a química combinatória. Neste caso, segundo Sangi (2016), a diversidade de esqueletos moleculares obtida é essencial para uma maior cobertura do espaço químico e identificação de alvos macromoleculares não explorados, permitindo a possível identificação de novos protótipos de fármacos com diferentes modos de ação.</p><p>Os fármacos de origem natural podem ser provenientes de vegetais sendo que os fungos representam uma importante fonte de compostos e não-vegetais, assim como existem substâncias que podem ser sintetizadas por origem vegetais e não-vegetais.</p><p>A imagem mostra um fluxograma em que os fármacos anticâncer podem ser sintéticos ou de origem natural (vegetal e microrganismos).</p><p>Portanto, de forma resumida, a química farmacêutica estuda os seguintes aspectos, de acordo com Guido et al (2010) e Barreiro e Fraga (2015):</p><p>· Aspectos relacionados à descoberta ou invenção dos fármacos;</p><p>· Aspectos moleculares envolvidos em seu mecanismo de ação;</p><p>· Aspectos que governam a absorção, distribuição, metabolismo, limitação e toxicidade; compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica.</p><p>· Ainda segundo Guido et al (2010), no desenvolvimento dos fármacos, ocorre interdisciplinaridades de conhecimentos provenientes da química, bioquímica, biologiacelular e farmacologia.</p><p>3. Aspectos Teóricos da Ação de Fármacos</p><p>Dá-se o nome de posologia à administração e dosagem de um fármaco, que pode variar entre uma única dose ou várias durante o</p><p>dia, conforme avaliação médica e organismo do paciente. O efeito terapêutico, segundo Almeida e Oliveira (2004), depende da estabilidade do complexo fármaco-enzima, pois quanto melhor a interação entre os dois, maior a sua eficácia.</p><p>· Definição dos fármacos</p><p>Pode-se definir um fármaco como um composto orgânico com altíssimo índice de pureza, que possui características terapêuticas para uso na medicina, com capacidade para promover a recuperação da saúde ou preservar a saúde do indivíduo. Cujas propriedades moleculares são objeto de estudo da química farmacêutica.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>O fármaco torna-se medicamento após a formulação adequada. Segundo Nasciutti (2012), o medicamento em estudo é administrado a uma população de pacientes muito próxima daquela a que se destina após a sua comercialização.</p><p>De acordo com Barreiro e Fraga (2008), os fármacos podem ser de duas formas:</p><p>· Fármacos Estruturalmente Específicos: São aqueles que, segundo Barreiro e Fraga (2015), exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada biomacromolécula-alvo que, na maior parte dos casos, são enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais iônicos), receptores ligados a quinases, receptores nucleares e, ainda, ácidos nucleicos. Eles compreendem a maior parte dos fármacos que possuem um efeito biológico específico resultante da interação com uma determinada biomacromolécula (receptor).</p><p>· Fármacos Estruturalmente Inespecíficos: São aqueles que dependem apenas de suas propriedades físico-químicas para promover o efeito biológico, como o coeficiente de partição (P). Como exemplo desse segundo caso, de acordo com Barreiro e Fraga (2015), citam-se os anestésicos.</p><p>A imagem mostra dois anestésicos com diferentes coeficientes de partição óleo:gás. O coeficiente de partição óleo:gás está relacionado ao caráter lipossolúvel, assim, quanto maior esse coeficiente mais solúvel em óleo o anestésico será, ou seja, quanto mais lipossolúvel maior é a capacidade de se distribuir e acumular no corpo humano e mais forte é esse medicamento.</p><p>Segundo Barreiro e Fraga (2015) e Fraga (2001), a alteração das propriedades físico-químicas, em função da modificação estrutural de um fármaco pode alterar o mecanismo de ação com a biobase. Como exemplo tem-se os anticonvulsivantes.</p><p>A imagem mostra o anticonvulsivante pentobarbitol, cuja alteração, segundo Barreiro e Fraga (2015), na molécula com a troca do oxigênio pelo enxofre, ocasiona o aumento da lipossolubilidade.</p><p>Com a análise dos tipos de fármacos, é possível evidenciar três principais tipos de chaves, de acordo com Barreiro e Fraga (2015) e Fraga (2001):</p><p>· Chave Original: Que se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo a abertura da porta, e corresponderia ao agonista natural (endógeno) ou substrato natural, que interage com o sítio receptor da biomacromolécula localizado respectivamente em uma proteína- receptora ou enzima, desencadeando uma resposta biológica.</p><p>· Chave Modificada: Que tem propriedades estruturais que a tornam semelhantes à chave original e permitem seu acesso à fechadura e consequente abertura da porta, e corresponderia ao agonista modificado da biomacromolécula, sintético ou de origem natural, capaz de ser reconhecido complementarmente pelo sítio receptor e promover uma resposta biológica qualitativamente similar àquela do agonista natural, mas com diferentes magnitudes.</p><p>· Chave Falsa: Que apresenta propriedades estruturais mínimas que permitem seu acesso à fechadura, sem, entretanto, ser capaz de permitir a abertura da porta, e corresponderia ao antagonista, sintético ou de origem natural, capaz de se ligar ao sítio receptor sem promover a resposta biológica e bloqueando a ação do agonista endógeno e/ou modificado.</p><p>Nos três casos em questão do modelo chave-fechadura, conforme Barreiro e Fraga (2015) e Wermuth (1996 apud FRAGA, 2001), podemos distinguir duas etapas relevantes desde a interação da micromolécula ligante com a biomacromolécula, que contém a subunidade receptora, até o desenvolvimento da resposta biológica resultante:</p><p>· Interação ligante-receptor propriamente dita: expressa quantitativamente pelo termo afinidade, traduz a capacidade da micromolécula em se complexar com o sítio complementar de interação;</p><p>· Produção da resposta biológica: expressa quantitativamente pelo termo atividade intrínseca, traduz a capacidade do complexo ligante-receptor desencadear uma determinada resposta biológica.</p><p>· Forma química dos fármacos</p><p>Segundo Silva (2008), Korolkovas e Burckhalter (1982), muitos fármacos são ácidos ou bases orgânicas, que são utilizados como sais por várias razões:</p><p>· Modificação de propriedades físico-químicas:</p><p>Solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas, de acordo com Silva (2008).</p><p>· Melhoramento da biodisponibilidade:</p><p>Mediante alteração da absorção, aumento da potência e prolongamento do efeito, conforme Silva (2008).</p><p>· Redução da toxicidade:</p><p>Segundo aponta Guido et al (2010).</p><p>4. Desenvolvimento de Fármacos</p><p>Lima (2007) e Guido et al (2008a) afirmam que o processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos é complexo, longo e de alto custo, tendo suas raízes profundamente ligadas às inovações científicas e tecnológicas. Segundo Konrad (2016), a produção de medicamentos, como a maioria da produção de produtos manufaturados, requer matérias-primas que necessitam, inicialmente, de um planejamento eficaz e depois um controle eficiente para que o produto final seja entregue nas condições requeridas.</p><p>· Descoberta de novos compostos</p><p>Conforme evidenciado em Milne (2003 apud Lima, 2007),</p><p>Descoberta de fármacos, pela indústria farmacêutica, é considerada por especialistas uma atividade complexa, multifatorial, cara, demorada, envolvendo a aplicação de técnicas e metodologias modernas, e cuja produtividade é questionada com base em dados que demonstram a relação inversamente proporcional entre os investimentos em Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) e a descoberta de NCEs (“New Chemical Entities”).</p><p>A identificação de NCEs seguras e eficazes para um determinado alvo terapêutico constituí o principal foco das indústrias farmacêuticas. E, de acordo com Lima (2007), um NCE é identificado no estágio de desenvolvimento pré-clínico dos programas de descoberta de fármacos. O sucesso nesta etapa, incluindo avaliação favorável das propriedades farmacocinéticas (ADMET), levará à solicitação de aplicação para investigação de novos fármacos (“Investigational New Drug Application, IND”), permitindo a completude da fase de desenvolvimento, através da realização de ensaios clínicos com o NCE selecionado.</p><p>Vencendo as três fases de ensaios clínicos, Lima (2007) afirma que uma solicitação de nova aplicação de fármaco (“New Drug Application, NDA”) é realizada e, após aprovação pelas agências regulatórias, como a ANVISA (brasileira), FDA (americana), EMEA (europeia), eventualmente, o fármaco entrará no mercado.</p><p>· Etapas da síntese dos fármacos</p><p>As moléculas candidatas a fármacos são descobertas seguindo as etapas descritas a seguir:</p><p>A imagem mostra as etapas de descoberta dos fármacos, sendo representada pela extração, concentração, fracionamento e purificação da amostra.</p><p>A amostra corresponde à mistura que contém a molécula bioativa, que é submetida a alguns processos com o objetivo de obtenção do concentrado. Sendo assim, a amostra pode sofrer extração por solvente, em seguida é concentrada, fracionada e purificada.</p><p>O concentrado é constituído pelo material bioativo, que é identificado por meio da comparação com compostos conhecidos.</p><p>O composto puro pode ser constituído por várias moléculas que são identificadas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) – também conhecido por high-performance liquid chromatography (HPLC). Caso seja um novo composto, é realizada a determinação estrutural e, em seguida, essa substância é submetida a bioensaios in vivo com o objetivo de se determinar a potência, a seletividade e a toxidade dessa substância.</p><p>O novo protótipo,</p><p>por fim, é submetido a técnicas da química medicinal para modificação estrutural, modulação de propriedades biológicas ou otimização do perfil, caso necessário.</p><p>Na síntese e extração da amostra ainda podem ocorrer as seguintes etapas:</p><p>· Separação de mistura;</p><p>· Separação de impurezas;</p><p>· Síntese in vitro.</p><p>De acordo com Nasciutti (2012), a descoberta ou síntese de uma molécula com potencial ativo e a sua correlação com um alvo biológico apropriado constitui o início do processo. Em fase posterior, segundo Guido et al (2010), são realizados, além dos estudos in vitro, os estudos in vivo, que caracterizarão os efeitos biológicos da molécula em animais (testes pré-clínicos) antes que possam ser iniciados estudos clínicos em seres humanos.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>Guido et al (2010) afirmam que, na aplicação de estratégias de planejamento de fármacos, os estudos dos processos evolutivos de reconhecimento molecular em sistemas biológicos assumem grande importância, pois constituem as bases fundamentais para o entendimento de propriedades como potência, afinidade e seletividade. Dessa forma, segundo os autores, as ferramentas biotecnológicas associadas aos métodos de química medicinal ganham papel de destaque no desenvolvimento de novas moléculas com atividade biológica.</p><p>Os ensaios pré-clínicos, tanto para avaliação de toxicidade, quanto para determinação farmacocinética, são etapas indispensáveis na avaliação de todos os candidatos a fármacos, pois, a partir desses estudos, de acordo com INCA (2018) e Nasciutti (2012), determinam-se os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção do futuro fármaco e, consequentemente, a viabilidade e os efeitos colaterais de sua utilização.</p><p>A imagem mostra um esquema com as etapas envolvidas no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos em duas fases, de acordo com Nasciutti (2012).</p><p>A da descoberta, também conhecida como pré-clínica ou pesquisa básica, que consiste na descoberta de um composto com atividade terapêutica; e a do desenvolvimento ou clínica.</p><p>· Fase Clínica I</p><p>De acordo com Nasciutti (2012), representa o estudo da toxidade do fármaco em indivíduos saudáveis. O objetivo dessa fase é o estabelecimento de parâmetros farmacocinéticos, de dose única e/ou múltiplas e, em especial, a biodisponibilidade absoluta da forma farmacêutica, de modo a estabelecer a dose e regime posológico.</p><p>· Fase Clínica II</p><p>Conforme Nasciutti (2012), visa estudar a eficiência terapêutica, o intervalo de dose, a cinética e o metabolismo. De acordo com Brick et al (2008 apud NASCIUTTI, 2012), um pequeno número de indivíduos com atenção específica é selecionado e as doses estabelecidas nos estudos fase I são utilizadas para orientar justificativas dos protocolos dos estudos de fase II, nos quais, conforme Nasciutti (2012), avalia-se a eficácia do medicamento em ensaios piloto, bem como a sua segurança.</p><p>· Fase Clínica III</p><p>Conforme Nasciutti (2012), visa estudar a eficiência terapêutica, o intervalo de dose, a cinética e o metabolismo. De acordo com Brick et al (2008 apud NASCIUTTI, 2012), um pequeno número de indivíduos com atenção específica é selecionado e as doses estabelecidas nos estudos fase I são utilizadas para orientar justificativas dos protocolos dos estudos de fase II, nos quais, conforme Nasciutti (2012), avalia-se a eficácia do medicamento em ensaios piloto, bem como a sua segurança.</p><p>· Fase clínica IV</p><p>Assim como a fase III, destina-se, conforme Brick et al (2008 apud NASCIUTTI, 2012), a testar a eficácia e segurança por meio de um grande número de amostras. Vale ressaltar que, depois de comercializado, o medicamento ainda continua a ser estudado.</p><p>Conforme aponta INCA (2018), na fase da pesquisa clínica o objetivo principal é testar a segurança e a eficácia deste novo medicamento em seres humanos. Para tanto, considerando as etapas da pesquisa experimental e da pesquisa clínica, o tempo total de desenvolvimento de um novo medicamento, de acordo com INCA (2018), pode ultrapassar 10 anos, uma vez que, pode-se dizer que de cada 10.000 moléculas testadas, apenas uma se torna um medicamento que será comercializado, conforme o desenvolvimento da fase clínica apresentado a seguir.</p><p>A imagem mostra uma tabela em que se apresenta a descrição das fases clínicas que são realizadas no desenvolvimento dos novos medicamentos.</p><p>· Ação biológica dos fármacos</p><p>Os efeitos que os fármacos causam é o resultado de um conjunto complexo de processos, podendo ser resumido em três fases:</p><p>A imagem mostra a sequência de efeito causado pela a ingestão dos fármacos.</p><p>Segundo Guido et al (2010), a revolução biotecnológica tem fornecido informações extremamente úteis para a descoberta de fármacos. No entanto, segundo os autores, apesar de promissoras, essas tecnologias apresentam algumas limitações, incluindo:</p><p>· A necessidade de métodos capazes de interpretar e correlacionar de forma otimizada a imensa quantidade de informações geradas;</p><p>· A aplicação dos dados biológicos de forma racional e efetiva no planejamento de fármacos.</p><p>Nesse sentido, conforme os autores, grandes quantidades de dados devem ser analisadas de forma rápida e eficaz e, dessa forma, os métodos de bioinformática têm papel fundamental, possibilitando a organização, o gerenciamento, a visualização e interpretação da informação gerada.</p><p>Segundo Barata-Silva et al (2017), a adoção de políticas públicas voltadas à redução do custo, aliada ao desenvolvimento científico e tecnológico dos medicamentos, tem ampliado o acesso da população a alternativas terapêuticas, as quais incluem medicamentos genéricos, biossimilares, nanomedicamentos e complexos não biológicos. As categorias já comercializadas exigem procedimentos próprios para a garantia de sua qualidade, eficácia terapêutica e segurança, conforme são definidas por esses autores e apresentadas a seguir:</p><p>· Medicamentos Genéricos: Esses medicamentos são entendidos pelos órgãos de registro como substitutos perfeitos aos medicamentos de referência, pois possuem a mesma substância farmacologicamente ativa, nas mesmas concentrações e formulação quase idênticas a este. Entretanto, devidos a essas pequenas modificações em suas formulações, os medicamentos genéricos não são idênticos aos de referência.</p><p>· Biossimilares: Com o término das patentes de produtos que contêm substâncias de origem biológica, geralmente macromoleculares, obtidas, principalmente, por engenharia genética ou por biotecnologia, medicamentos biossimilares têm sido produzidos. A ideia contida nesse desenvolvimento é a mesma dos genéricos, ou seja, a redução dos custos dos tratamentos, que, nesses casos, podem atingir centenas de milhares de reais por ano.</p><p>· Drogas Complexas e não Biológicas: As drogas complexas e não biológicas são constituídas por múltiplas estruturas que não podem ser isoladas, caracterizadas e descritas por meio de suas propriedades físico-químicas, pois estas ainda não são totalmente caracterizáveis, conforme Schellekens et al (2014 apud BARATA-SILVA et al., 2017).</p><p>· Nanomedicamentos: Aplicações da nanotecnologia na área de saúde têm possibilitado significativo avanço na liberação/disponibilidade de fármacos no organismo. O maior número de procedimentos nanotecnológicos aplicados na área farmacêutica objetiva a aplicação da nanotecnologia na liberação mais segura dos medicamentos no organismo.</p><p>Portanto, de acordo com o exposto, farmacêuticos de origem sintética ou semissintética que são produtos de referência e genéricos, biossimilares e complexos não biológicos apresentam algumas disparidades. As diferenças entre esses tipos de produtos farmacêuticos estão apresentadas a seguir:</p><p>A imagem mostra uma tabela que enfatiza as semelhanças e diferenças entre produtos farmacêuticos de origem sintética, semissintética, biossimilares e complexos não biológicos.</p><p>· Propriedades dos fármacos</p><p>A caracterização de propriedades no estado sólido é um pré-requisito no desenvolvimento de alguns fármacos, pois possibilita assegurar a eficácia, segurança e qualidade do produto final. Para o desenvolvimento</p><p>racional de medicamentos, de acordo com Murakami (2009), é essencial a caracterização de formas polimórficas e diferenças no grau de cristalinidade, devido ao impacto que diferentes formas cristalinas podem exibir distintas propriedades físico-químicas que expressam na terapêutica, mais especificamente alterando a biodisponibilidade.</p><p>Segundo Barreiro e Fraga (2015), o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula-sítio receptor são determinados por interações intermoleculares, as quais compreendem forças eletrostáticas, de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações covalentes.</p><p>· Forças Eletroestáticas:</p><p>As forças de atração eletrostáticas, segundo Barata-Silva et al (2017) e Barreiro e Fraga (2015), são aquelas resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas.</p><p>· Força de Dispersão:</p><p>Segundo Barreiro e Fraga (2015, 2008), são forças atrativas, conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Walls.</p><p>· Interações Hidrofóbicas:</p><p>Como as forças de dispersão, as interações hidrofóbicas são individualmente fracas (ca. 1 Kcal/mol) e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares. Normalmente, conforme Barreiro e Fraga (2015, 2008), as cadeias ou subunidades hidrofóbicas, presentes tanto no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água.</p><p>· Ligação de Hidrogênio:</p><p>As ligações de hidrogênio (ligação-H), Barreiro e Fraga (2015, 2008), são as mais importantes interações não-covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida – α- hélices das proteínas e das bases purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos.</p><p>· Ligação Covalente:</p><p>Conforme Barreiro e Fraga (2015, 2008), as interações intermoleculares envolvendo a formação de ligações covalentes são de elevada energia, ou seja, 77-88 Kcal/mol.</p><p>Considerando que, na temperatura usual dos sistemas biológicos (30-40oC), ligações mais fortes que 10 Kcal/mol são dificilmente rompidas em processos não-enzimáticos, os complexos fármacos-receptores envolvendo ligações covalentes são raramente desfeitos, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor, de acordo com o que afirmam os autores.</p><p>A imagem mostra a força da ligação iônica, que é dependente da diferença de energia da interação íon-íon versus a energia dos íons solvatados.</p><p>FIQUE DE OLHO</p><p>De acordo com Barreiro e Fraga (2015, 2008), apesar de envolverem fracas energias de interação, as forças de dispersão são de extrema importância para o processo de reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor, uma vez que normalmente se caracterizam por interações múltiplas que, somadas, acarretam contribuições energéticas significativas.</p><p>É isso aí!</p><p>Nesta unidade, você teve a oportunidade de:</p><p>· Conhecer o projeto de química medicinal;</p><p>· Aprender sobre a síntese dos compostos orgânicos;</p><p>· Definir o que são fármacos, estudando a sua forma química, bem como os aspectos teóricos da sua ação, além da sua forma química;</p><p>· Entender como se dá o desenvolvimento de fármacos;</p><p>· Analisar a descoberta de novos compostos, bem como as etapas da síntese dos fármacos e as suas propriedades.</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p>