Sindrome Paraneoplasica

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Síndrome Paraneoplásica 
 
 
 
1. Elucidar os sinais e sintomas da Síndrome Paraneoplásica 
LONGO, D. L. Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas. In: LONGO, D. L. 
Hematologia e oncologia de Harrison. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015. P. 508-514. 
 
Efeitos Remotos do Câncer 
Síndromes Paraneoplásicas: Endocrinológicas/Hematológicas 
Além da invasão tecidual local e da ocorrência de metástases, as células neoplásicas podem 
produzir diversas substâncias que estimulam reações hormonais, hematológicas, 
dermatológicas e neurológicas. Síndromes paraneoplásicas é o termo utilizado para indicar 
distúrbios que acompanham tumores benignos ou malignos, mas que não estão relacionados 
diretamente com o efeito de massa ou com a invasão do tumor primário. Os tumores de origem 
neuroendócrina, como o carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) e os tumores 
carcinoides, produzem uma ampla variedade de hormônios peptídios e são causas comuns de 
síndromes paraneoplásicas. Entretanto, quase todos os tipos tumor têm potencial para 
produção de hormônios ou citocinas ou para induzir respostas imunológicas. Estudos criteriosos 
sobre a prevalência das síndromes paraneoplásicas indicaram que elas são mais comuns do que 
se supunha. Os sinais e sintomas bem como as alterações metabólicas associados aos distúrbios 
paraneoplásicos podem passar despercebidos no contexto de um câncer e seu tratamento. 
Consequentemente, manifestações clínicas atípicas em pacientes com câncer devem levantar 
suspeitas sobre uma possível síndrome paraneoplásica. As síndromes endocrinológicas e 
hematológicas mais comuns associadas a neoplasias subjacentes serão discutidas neste 
capítulo. 
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS ENDÓCRINAS 
• ETIOLOGIA 
 Os hormônios podem ser produzidos por fontes eutópicas ou ectópicas. O termo eutópico 
refere-se à expressão de um hormônio a partir de seu tecido normal de origem, enquanto 
ectópico refere-se à produção de hormônio a partir de uma fonte tecidual atípica. Por exemplo, 
o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) é expresso eutopicamente pelas células corticotróficas 
da adenoipófise, mas pode ser expresso ectopicamente no CPPC. Muitos hormônios são 
produzidos em baixos níveis a partir de uma ampla variedade de tecidos, além de suas fontes 
endócrinas clássicas. Assim, a expressão ectópica refere- -se, com frequência, a uma alteração 
quantitativa e não a uma alteração absoluta na expressão tecidual. Entretanto, o termo 
expressão ectópica está firmemente arraigado e expressa uma fisiologia anormal associada à 
produção de hormônios por células neoplásicas. Além dos altos níveis de hormônio, a expressão 
ectópica caracteriza-se pela regulação anormal da produção hormonal (p. ex., defeito do 
controle por feedback) e do processamento de peptídios (resultando em precursores grandes e 
não processados). 
 Uma ampla variedade de mecanismos moleculares foi sugerida como causa da produção 
hormonal ectópica. Em casos raros, rearranjos genéticos explicam a expressão hormonal 
aberrante. Por exemplo, a translocação do gene do paratormônio (PTH) pode resultar em níveis 
elevados de expressão de PTH em outros tecidos além da glândula paratireoide, aparentemente 
porque o rearranjo genético coloca o gene do PTH sob controle de elementos reguladores 
atípicos. Há um fenômeno relacionado bem documentado ocorrendo em várias formas de 
leucemia e linfoma em que rearranjos genéticos somáticos produzem vantagem no crescimento 
e alteram a diferenciação e a função celulares (Cap. 15). Embora rearranjos genéticos possam 
produzir alguns casos de produção hormonal ectópica, esse mecanismo é provavelmente raro, 
uma vez que muitos tumores estão associados à produção excessiva de diversos peptídios. A 
desdiferenciação celular provavelmente está por trás da maioria dos casos de produção 
hormonal ectópica. Muitos tipos de câncer são pouco diferenciados, e certos produtos tumorais, 
como gonadotrofina coriônica humana (hCG), proteína relacionada com o paratormônio (PTHrP) 
e alfafetoproteína, são típicos da expressão gênica em estágios mais precoces do 
desenvolvimento. Por outro lado, a propensão que determinados cânceres têm de produzir 
hormônios específicos (p. ex., os carcinomas de células escamosas produzem PTHrP) sugere que 
a desdiferenciação seja parcial ou que algumas vias seletivas estejam liberadas. Tais perfis de 
expressão provavelmente refletem alterações na repressão da transcrição, alterações na 
metilação do DNA e outros fatores que determinam a diferenciação celular. 
 No CPPC, a via de diferenciação foi relativamente bem definida. O fenótipo neuroendócrino é 
ditado em parte pelo fator de transcrição basic-helix-loop-helix (bHLH), homólogo humano de 
achaete- -scute 1 (hASH-1), expresso em níveis anormalmente altos no CPPC associado ao ACTH 
ectópico. A atividade do hASH-1 é inibida pelo hairy enhancer of split 1 (HES-1) e pelas proteínas 
Notch, que também são capazes de induzir a interrupção do crescimento. Portanto, a expressão 
anormal desses fatores de transcrição relacionados com o desenvolvimento parece fornecer um 
elo entre proliferação e diferenciação celulares. 
 Se não resultasse em manifestações clínicas, a produção hormonal ectópica seria apenas um 
epifenômeno associado ao câncer. A produção excessiva e desregulada de hormônios, como 
ACTH, PTHrP ou vasopressina, pode gerar morbidade substancial e complicar o plano de 
tratamento oncológico. Além disso, as endocrinopatias paraneoplásicas às vezes são a 
manifestação de apresentação do câncer subjacente, podendo levar à investigação de um tumor 
oculto. 
 Um grande número de síndromes endócrinas paraneoplásicas foi descrito, associando a 
produção excessiva de hormônios específicos a determinados tipos de tumores. Entretanto, 
certas síndromes recorrentes surgem a partir desse grupo (Quadro 52.1). Entre as síndromes 
endócrinas paraneoplásicas mais comuns, estão a hipercalcemia por produção excessiva de 
PTHrP e outros fatores, a hiponatremia em razão do excesso de vasopressina e a síndrome de 
Cushing causada pela produção ectópica de ACTH. 
• HIPERCALCEMIA CAUSADA PELA PRODUÇÃO ECTÔPICA DE PTHrP 
 Etiologia 
 A hipercalcemia humoral do câncer (HHC) ocorre em até 20% dos pacientes portadores da 
doença, sendo mais comum nos cânceres de pulmão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, mama e 
trato geniturinário bem como no mieloma múltiplo e nos linfomas. Embora haja diversas causas 
humorais distintas de HHC, o fenômeno está mais frequentemente associado à produção 
excessiva de PTHrP. Além de atuar como fator humoral circulante, muitas metástases ósseas (p. 
ex., metástases do câncer de mama, mieloma múltiplo) podem produzir PTHrP, ocasionando 
osteólise local e hipercalcemia. O PTHrP está estruturalmente relacionado com o PTH e liga- -
se ao seu receptor, o que explica as características bioquímicas semelhantes entre a HHC e o 
hiperparatireoidismo. O PTHrP desempenha um papel fundamental no desenvolvimento ósseo 
além de regular a proliferação e a diferenciação celulares em outros tecidos, como pele, medula 
óssea, mama e folículos pilosos. O mecanismo de indução do PTHrP no câncer não está 
completamente compreendido; entretanto, os tecidos tumorais comumente associados à HHC 
normalmente produzem PTHrP durante o desenvolvimento ou a renovação celular. A expressão 
de PTHrP é estimulada pelas vias de sinalização hedgehog e por fatores de transcrição Gli que 
são ativos em muitos cânceres. O fator de crescimento transformador beta (FTC-13), produzido 
por muitos tumores, também estimula o PTHrP, em parte ao ativar a via de transcrição Gli. 
Mutações em determinados oncogenes, como o Ras, também podem ativar a expressão do 
PTHrP. No linfoma de células Tem adultos, a proteína Tax transativadora produzida pelo vírus 
linfotrópico II de células T humanas (HTLV-1) estimula a atividade do promotor do PTHrP. As 
lesões ósseasmetastáticas são mais propensas a produzir PTHrP do que as metástases para 
outros tecidos, sugerindo que o osso produza fatores (p. ex., FCT-13) que aumentam a produção 
de PTHrP, ou que as metástases produtoras de PTHrP p ossuam uma vantagem de crescimento 
seletivo no osso. Portanto, a produção de PTHrP pode ser estimulada por mutações n os 
oncogenes, expressão alterada dos fatores de transcrição virais ou celulares e fatores de 
crescimento locais. 
 Outra causa relativamente comum de HHC é a produção excessiva de 1,25-diidroxivitamina D. 
Assim como os distúrbios granulomatosos associados à hipercalcemia, os linfomas podem 
produzir uma enzima que converte a 25-hidroxivitamina D na forma mais ativa, 1,25-
diidroxivitamina D, aumentando a absorção gastrintestinal de cálcio. Outras causas de HHC são 
a produção de citocinas osteolíticas e mediadores inflamatórios mediada pelo tumor. 
 
Manifestações clínicas 
 A apresentação típica da HHC é a de um paciente com diagnóstico de câncer em que a 
hipercalcemia é um achado em exames laboratoriais de rotina. Com menor frequência, a 
hipercalcemia é o sinal inicial de apresentação do câncer. Em especial quando os níveis de cálcio 
se mostram acentuadamente aumentados(> 3,5 mmol/L [> 14 mg/dL]), os pacientes podem 
apresentar fadiga, alterações do estado mental, desidratação ou sintomas de nefrolitíase. 
Diagnóstico 
 Entre as características que reforçam a hipótese de HHC, em oposição ao hiperparatireoidismo 
primário, estão câncer diagnosticado, hipercalcemia de início recente e níveis séticos de cálcio 
muito elevados. Assim como n o hiperparatireoidismo, a hipercalcemia causada pelo PTHrP é 
acompanhada por hipercalciúria e hipofosfatemia. Os pacientes com HHC caracteristicamente 
apresentam alcalose metabólica e não a acidose hiperclorêmica encontrada n o 
hiperparatireoidismo. A medição do PTH é útil para excluir o hiperparatireoidismo primário; o 
nível de PTH deve se encontrar suprimido na HHC. Um nível elevado de PTHrP confirma o 
diagnóstico, tendo sido constatado aumento em cerca de 80% dos pacientes hipercalcêmicos 
com câncer. Os níveis de 1,25-diidroxivitamina D podem estar aumentados nos pacientes com 
linfoma. 
TRATAMENTO 
 Hipercalcemia humoral dos cânceres 
 O tratamento da HHC se inicia com a retirada do excesso de cálcio da diet a, dos medicamentos 
ou das soluções intravenosas. Deve-se administrar fósforo por via oral (p. ex., Neutra- -Phos 250 
mg 3 a 4 vezes/dia) até que o seu nível sérico esteja > 1 mmol/L (> 3 mg/dL). A reidratação com 
solução salina é utilizada para diluir o cálcio sérico e promover a calciurese. O incentivo à diurese 
com furosemida ou outros diuréticos de alça pode aumentar a excreção de cálcio, mas tem 
relativamente pouco valor, excet o na hipercalcemia que ameace a vida. Os diuréticos de alça 
devem ser administrados apenas após reidrat ação completa e com monitoração cuidadosa do 
equilíbrio hídrico. Os bifosfonatos, como o pamidronato ( 60 a 90 mg IV), o zoledronato (4 a 8 
mg IV) e o etidronato (7,5 mg/ kg/dia VO durante 3 a 7 dias consecutivos), podem reduzir o 
cálcio sérico em 1 a 2 dias e suprimir a liberação de cálcio por várias semanas. Infusões de 
bifosfonatos podem ser repetidas, ou bifosfonatos orais usados no trat amento crônico. A 
possibilidade de diálise deve ser considerada nos casos com hipercalcemia grave quando a 
hidratação com solução salina e os trat amentos com bifosfonatos não forem possíveis ou 
tenham resultados muito lentos. Os agentes usados antigamente, como a calcitonina e a 
mitramicina, têm pouca utilidade atualmente após a introdução dos bifosfonatos. A calcitonina 
(2 a 8 U/kg SC a cada 6 a 12 h) deve ser considerada quando for necessária correção rápida de 
hipercalcemia grave. A hipercalcemia associada a linfomas, mieloma múltiplo ou leucemia pode 
responder ao tratamento com glicocorticoides (p. ex., 40 a 100 mg de prednisona VO 
fracionados em 4 doses). 
• VASOPRESSINA ECTÕPICA: SIADH ASSOCIADA A TUMOR 
Etiologia 
 A vasopressina é um hormônio antidiurético normalmente produzido pela neuroipófise. A 
produção ectópica de vasopressina por tumores é uma causa comum da síndrome de secreção 
inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), ocorrendo em pelo menos met ade dos 
pacientes com CPPC. A SIADH também pode ser causada por diversas doenças não neoplásicas, 
incluindo traumatismo do sistema nervoso central (SNC), infecções e medicamentos. As 
respostas compensatórias à SIADH, como diminuição da sede, podem minorar o aparecimento 
de hiponatremia. Contudo, com a produção prolongada da vasopressina em excesso, é possível 
que o sensor de osmolalidade (osmostat) controlador da sede e secreção de vasopressina 
hipotalâmica sejam zerados. Além disso, é possível que a ingestão de água livre, por via oral ou 
intravenosa, rapidamente agrave a hiponatremia em razão da redução da diurese renal. 
 Os tumores com características neuroendócrinas, como o CPPC e os tumores carcinoides, são 
as fontes mais comuns de produção ectópica de vasopressina, mas também ocorrem em outras 
formas de câncer de pulmão e nas lesões do SNC, nos cânceres de cabeça e pescoço, bem como 
nos cânceres geniturinários, gastrintestinais e ovarianos. O mecanismo de ativação do gene da 
vasopressina em tais tumores é desconhecido, mas frequentemente envolve a expressão 
concomitante do gene da ocitocina adjacente, sugerindo a desrepressão desse locus. 
Manifestações clínicas 
 A maioria dos pacientes com secreção ectópica de vasopressina é assintomática e identificada 
em razão da presença de hiponatremia nos testes bioquímicos de rotina. Os sintomas podem 
incluir fraqueza, letargia, náuseas, confusão, depressão do estado mental e convulsões. A 
gravidade dos sintomas reflete a rapidez da instalação assim como a extensão da hiponatremia. 
A hiponatremia geralmente se desenvolve lentamente, mas pode ser exacerbada por hidratação 
intravenosa ou pela instituição de novos medicamentos. 
Diagnóstico 
 As características diagnósticas da produção ectópica de vasopressina são as mesmas que as de 
outras causas de SIADH. Ocorrem hiponatremia e diminuição da osmolalidade sérica quando a 
osmolalidade urinária se encontra inapropriadamente normal ou aumentada. A excreção 
urinária de sódio está normal ou aumentada a menos que haja depleção de volume. Devem ser 
afastadas outras causas de hiponatremia, como as disfunções renal, suprarrenal ou tireóidea. 
As fontes fisiológicas de estimulação da vasopressina (lesões do SNC, doença pulmonar, 
náuseas) e os mecanismos circulatórios adaptativos (hipotensão, insuficiência cardíaca, cirrose 
hepática), assim como fármacos, incluindo vários agentes quimioterápicos, também devem ser 
considerados causas possíveis de hiponatremia. A dosagem da vasopressina geralmente é 
desnecessária para definir o diagnóstico. 
TRATAMENTO 
 Vasopressina ectópica: SIADH associada a tumor 
 A maioria dos pacientes com produção ectópica de vasopressina desenvolve hiponatremia ao 
longo de algumas semanas ou meses. O distúrbio deve ser corrigido gradualmente, a não ser 
que o estado mental se encontre alterado ou que haja risco de convulsões. O tratamento do 
câncer subjacente pode reduzir a produção ectópica de vasopressina, mas essa resposta, caso 
ocorra, é lenta. A restrição hídrica para um volume inferior ao débito urinário, somado às perdas 
insensíveis, costuma ser suficiente para corrigir a hiponatremia parcialmente. Entretanto, é 
necessário monitoramento rígido da quantidade e da qualidade dos líquidos consumidos ou 
administrados por via intravenosa para que a restrição hídrica seja eficaz. Comprimidos de sal e 
solução salina não são úteis, a não ser que haja depleção de volume. A demeclociclina ( 150 a 
300 mg VO, 3 a 4 vezes/dia) pode ser usada para inibir a ação da vasopressina no túbulo distal 
renal, mas o início de ação é relativamente lento (1 a 2 semanas). A conivaptana,um antagonista 
do receptor não peptídio V2, pode ser administrado pelas vias oral (20 a 120 mg 2 vezes/dia) ou 
intravenosa (10 a 40 mg) e é particularmente efetivo quando usado em combinação com 
restrição hídrica na hiponatremia euvolêmica. A hiponatremia grave (Na< 115 mEq/L) ou os 
casos com alterações do estado mental podem exigir tratamento com solução salina hipertônica 
(a 3%) ou solução salina normal juntamente com furosemida para aumentar a depuração de 
água livre. A taxa de correção de sódio deve ser lenta (0,5 a 1 mEq/L por hora) para evitar 
alterações hídricas rápidas e a possível ocorrência de mielinólise central da ponte. 
• SíNDROME DE CUSHING CAUSADA PELA PRODUÇÃO ECTÕPICA DE ACTH 
Etiologia 
 A produção ectópica de ACTH representa 10 a 20% dos casos de síndrome de Cushing. A 
síndrome é particularmente comum nos tumores neuroendócrinos. O CPPC (> 50%) é a fonte 
mais comum de ACTH ectópico, seguido pelo tumor carcinoide do timo (15%), pelos tumores de 
células da ilhota (10%), carcinoide brônquico (10%), outros tumores carcinoides (5%) e 
feocromocitomas (2%). A produção ectópica de ACTH é causada por aumento da expressão do 
gene da proopiomelanocortina (POMC), que codifica o ACTH, juntamente com hormônio 
estimulador dos melanócitos (MSH), betalipotrofina e vários outros peptídios. Em diversos 
tumores, há expressão abundante, porém aberrante do gene POMC a partir de um promotor 
interno, proximal ao terceiro éxon, que codifica o ACTH. Entretanto, como esse produto não 
possui a sequência de sinalização necessária ao processamento da proteína, não é secretado. Já 
o aumento da produção de ACTH acontece com a expressão menos abundante, mas não 
regulada, de POMC a partir do mesmo sítio promotor usado na hipófise. Entretanto, como os 
tumores não possuem várias das enzimas necessárias para processar o polipeptídio POMC, este 
é normalmente liberado como múltiplos fragmentos grandes e biologicamente inativos 
juntamente com quantidades relativamente pequenas de ACTH ativo e totalmente processado. 
 Raramente, o hormônio de liberação de corticotrofina ( CRH) é produzido por tumores das 
células das ilhotas pancreáticas, CPPC, câncer medular da tireoide, tumores carcinoides ou 
carcinoma da próstata. Quando seus níveis são suficientemente altos, o CRH pode causar 
hiperplasia da hipófise pela corticotrofina e síndrome de Cushing. Os tumores produtores de 
CRH algumas vezes também produzem ACTH, aumentando a possibilidade de um mecanismo 
parácrino para a produção de ACTH. 
 Um mecanismo distinto para a síndrome de Cushing independente do ACTH envolve a 
expressão ectópica de vários receptores acoplados à proteína G nos nódulos suprarrenais. A 
expressão ectópica do receptor do peptídio inibidor gástrico (GIP) é o exemplo mais bem 
caracterizado de tal mecanismo. Nesse caso, as refeições induzem à secreção de GIP, que 
inapropriadamente estimula o crescimento suprarrenal e a produção de glicocorticoides. 
Manifestações clínicas 
 As manifestações clínicas de hipercortisolemia são detectadas apenas em uma pequena fração 
dos pacientes com produção ectópica de ACTH comprovada. Os pacientes com síndrome de 
ACTH ectópico geralmente manifestam de forma menos evidente o ganho de peso e a 
redistribuição centrípeta da gordura provavelmente porque a exposição aos glicocorticoides em 
excesso é relativamente recente e porque a caquexia reduz a propensão ao ganho de peso bem 
como à deposição de gordura. A síndrome de ACTH ectópico está associada a várias 
manifestações clínicas que a distinguem de outras causas de síndrome de Cushing (p. ex., 
adenomas hipofisários, adenomas da suprarrenal, excesso iatrogênico de glicocorticoides). As 
manifestações metabólicas da síndrome de ACTH ectópico são caracterizadas por retenção 
hídrica e hipertensão arterial, hipopotassemia, alcalose metabólica, intolerância à glicose e, 
ocasionalmente, psicose causada por esteroides. Os níveis muito elevados de ACTH 
frequentemente causam hiperpigmentação, e a atividade do hormônio estimulador dos 
melanócitos (MSH), derivada do peptídio precursor POMC, também se mostra aumentada. Os 
níveis extraordinariamente altos de glicocorticoides em pacientes com fontes ectópicas de ACTH 
podem acarretar fragilidade cutânea acentuada e formação fácil de equimoses. Além disso, altos 
níveis de cortisol frequentemente sobrepujam a enzima renal 1113-hidroxiesteroide 
desidrogenase tipo II, que normalmente inativa o cortisol e o impede de se ligar aos receptores 
renais de mineralocorticoides. Em consequência, além do excesso de mineralocorticoides 
secundário à estimulação pelo ACTH da glândula suprarrenal, os altos níveis de cortisol exercem 
atividade por meio do receptor de mineralocorticoides, ocasionando hipopotassemia grave. 
Diagnóstico 
 O diagnóstico da síndrome do ACTH ectópico geralmente não é difícil de ser feito no contexto 
de um câncer diagnosticado. Os níveis urinários de cortisol livre oscilam, mas normalmente 
estão duas a quatro vezes acima do normal, e o nível plasmático de ACTH geralmente é> 22 
pmol/L (> 100 pg/mL). O achado de ACTH em níveis de supressão exclui o diagnóstico e indica 
uma causa independente do ACTH para a síndrome de Cushing (p. ex., glicocorticoides 
suprarrenal ou exógeno). Ao contrário do que ocorre com as fontes hipofisárias de ACTH, a 
maioria das fontes ectópicas deste hormônio não responde à supressão com glicocorticoides. 
Portanto, a administração de altas doses de dexametasona (8 mg VO) suprime o cortisol sérico 
às 8 h (diminuição de 50% com relação ao valor basal) em cerca de 80% dos adenomas 
hipofisários produtores de ACTH, mas não suprime o ACTH ectópico em cerca de 90% dos casos. 
Os tumores carcinoides brônquicos e outros tumores carcinoides são exceções comprovadas 
para essas diretrizes gerais, uma vez que tais fontes ectópicas de ACTH podem apresentar 
regulação do tipo feed back indistinguível da observada nos adenomas hipofisários, como a 
supressão por altas doses de dexametasona e a resposta do ACTH ao bloqueio suprarrenal com 
metirapona. Se necessário, o cateterismo do seio petroso pode ser usado para investigar um 
paciente com síndrome de Cushing dependente de ACTH quando a origem do ACTH não for 
evidente. Após estimulação com CRH, uma relação de 3:1 entre o ACTH no seio petroso e o na 
periferia é altamente sugestiva de uma fonte hipofisária de ACTH. Os exames radiológicos 
também são úteis na avaliação de lesões carcinoides suspeitas, permitindo a biópsia e a 
caracterização da produção hormonal usando corantes especiais. 
TRATAMENTO 
 Síndrome de Cushing causada pela produção ectópica de ACTH 
 A morbidade associada à síndrome do ACTH ectópico pode ser substancial. É possível que os 
pacientes se apresentem com depressão ou com alterações da personalidade em razão de níveis 
excessivos de cortisol. Os transtornos metabólicos, como o diabetes melito e hipopotassemia, 
podem agravar a fadiga. A dificuldade de cicatrização e a predisposição às infecções podem 
complicar o tratamento cirúrgico dos tumores, e as infecções oportunistas, causadas por 
microrganismos como Pneumocystis carinii e micoses, muitas vezes são a causa da morte nos 
pacientes com produção ectópica de ACTH. De acordo com o prognóstico e o planejamento do 
tratamento do câncer subjacente, com frequência indicam-se medidas para redução dos níveis 
de cortisol. O tratamento do câncer subjacente pode reduzir os níveis de ACTH, mas raramente 
de forma suficiente para normalizar o cortisol. A adrenalectomia não é uma medida prática para 
a maioria dos pacientes, mas deve ser considerada se o tumor subjacente não for passível de 
ressecção e o prognóstico for favorável (p. ex., tumor carcinoide). O tratamento clínico com 
cetoconazol (300 a 600 mg VO 2 vezes/dia), metirapona (250 a 500 mg VO 6/6 h), mitotano (3 a 
6 g VO fracionados em 4 doses tituladas para manter uma baixa produção de cortisol)ou outros 
agentes capazes de bloquear a síntese ou a ação dos esteroides é, com frequência, considerado 
a estratégia mais prática para tratar o hipercortisolismo associado à produção ectópica de ACTH. 
A reposição de glicocorticoides deve ser realizada para evitar a insuficiência suprarrenal. 
Infelizmente, em muitos pacientes a doença evolui a despeito do bloqueio clínico. 
 
 
• HIPOGLICEMIA INDUZIDA POR TUMOR E CAUSADA POR PRODUÇÃO EXCESSIVA DE IGF-11 
 Tumores mesenquimais, hemangiopericitomas, tumores hepatocelulares, carcinomas 
suprarrenais e vários outros grandes tumores podem produzir quantidades excessivas do 
precursor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo II (IGF-II), que se liga fracamente 
aos receptores de insulina e fortemente aos receptores IGF-I, e produz efeitos semelhantes aos 
da insulina. O gene IGF-II localiza-se em um locus no cromossomo llpl5 normalmente excluído 
por impressão gênica (isto é, expressa-se exclusivamente o alelo de um único genitor). A 
expressão bialélica do gene IGF-II ocorre em um subgrupo de tumores, sugerindo perda da 
metilação e da impressão como um mecanismo de indução do gene. Além da produção 
aumentada de IGF-II, a biodisponibilidade de IGF-II mostra-se aumentada em razão de 
alterações complexas nas proteínas de ligação circulantes. O aumento de IGF-II suprime o 
hormônio do crescimento (GH) e a insulina, resultando em redução da proteína 3 de ligação ao 
IGF (IGFBP-3), IGF-I e da subunidade acidolábil (LAS). A redução nas LAS e IGFBP-3, que 
normalmente sequestram IGF- -II, faz este último deslocar-se para um pequeno complexo 
circulante o qual tem maior acesso aos tecidos alvo da insulina. Por esse motivo, o nível 
circulante de IGF-II pode não estar muito elevado e, ainda assim, causar hipoglicemia. Além da 
hipoglicemia mediada por IGF-II, os tumores podem ocupar uma porção do fígado suficiente 
para causar diminuição da gliconeogênese. 
 Na maioria dos casos, o tumor causador de hipoglicemia é clinicamente evidente (geralmente> 
10 cm), e a hipoglicemia ocorre em jejum. O diagnóstico é feito pela comprovação de baixos 
níveis glicêmicos com supressão de insulina em associação a sintomas de hipoglicemia. Os níveis 
séricos de IGF-II podem não estar aumentados (os ensaios de IGF-II podem não detectar os 
precursores de IGF-II). Na maioria desses tumores é encontrado aumento na expressão do 
mRNA do IGF-II. As medicações que possam estar associadas à hipoglicemia devem ser 
eliminadas. Quando possível, o tratamento da neoplasia maligna subjacente pode reduzir a 
predisposição à hipoglicemia. Refeições frequentes e a administração de glicose IV, 
especialmente durante o sono ou o jejum, frequentemente são necessárias para prevenir 
hipoglicemia. Glucagon e glicocorticoides também foram utilizados para aumentar a produção 
de glicose. 
• GONADOTROFINA CORIÕNICA HUMANA (HCG) 
 A hCG é composta das subunidades a e 13, podendo ser produzida como hormônio completo e 
biologicamente ativo, ou como subunidades não combinadas biologicamente inertes. A 
produção ectópica de hCG completa ocorre mais frequentemente em associação a tumores 
embrionários de testículo, tumores de células germinativas, germinomas extragonadais, câncer 
de pulmão, hepatoma e tumores das ilhotas pancreáticas. A produção eutópica de hCG ocorre 
nas neoplasias malignas trofoblásticas. A produção da subunidade a do hCG é particularmente 
comum no câncer pulmonar e no câncer das ilhotas pancreáticas. Nos homens, níveis elevados 
de hCG estimulam a esteroidogênese e a atividade da aromatase nas células testiculares de 
Leydig, resultando em aumento da produção de estrogênio e desenvolvimento de ginecomastia. 
A puberdade precoce em meninos ou a ginecomastia em homens devem levar à medição do 
hCG e à consideração acerca da presença de tumor testicular ou sobre outra fonte de produção 
ectópica de hCG. A maioria das mulheres é assintomática. A hCG é facilmente dosada. O 
tratamento deve ser direcionado para o câncer subjacente. 
• OSTEOMALACIA ONCOGÉNICA 
 A osteomalacia oncogênica hipofosfatêmica, também denominada osteomalacia induzida por 
tumor (OIT), caracteriza-se por níveis de fósforo acentuadamente reduzidos e perda renal de 
fosfato, resultando em fraqueza muscular, dor óssea e osteomalacia. Os níveis séricos de cálcio 
e PTH são normais, e o de 1,25-diidroxivitamina D é baixo. A osteomalacia oncogênica 
geralmente é causada por tumores mesenquimais benignos, como os hemangiopericitomas, 
fibromas e tumores de células gigantes, frequentemente de extremidades ou da cabeça. 
Também foi descrita relacionada com sarcomas e nos pacientes com cânceres da próstata e do 
pulmão. A ressecção do tumor reverte o distúrbio, o que confirma sua base humoral. O fator 
fosfatúrico circulante é chamado de fosfatonina - fator que inibe a reabsorção tubular renal de 
fosfato e a conversão renal de 25-hidroxivitamina D em 1,25-diidroxivitamina D. A fosfatonina 
foi identificada como fator do crescimento de fibroblastos 23 (FGF23). Os níveis de FGF23 
mostram-se aumentados em alguns pacientes com osteomalacia osteogênica. O distúrbio 
apresenta características bioquímicas semelhantes às presentes nas mutações inativadoras do 
gene PHEX, a causa da hipofosfatemia hereditária ligada ao X. O gene PHEX codifica uma 
protease que inativa o FGF23. O tratamento envolve remoção do tumor, se possível, e 
suplementação com fosfato e vitamina D. O tratamento com octreotida reduz a perda de fosfato 
em alguns pacientes com tumores que expressam o subtipo 2 do receptor de somatostatina. As 
cintilografias com octreotida também podem ser úteis para detectar esses tumores. 
 
SINDROMES HEMATOLÓGICAS 
 O aumento nas contagens de granulócitos, plaquetas e eosinóftlos que ocorre na maioria dos 
pacientes com distúrbios mieloproliferativos é causado pela proliferação de elementos 
mieloides em razão da doença subjacente, não podendo ser considerado uma síndrome 
paraneoplásica. Nos pacientes com tumores sólidos, as síndromes paraneoplásicas 
hematológicas não estão tão bem caracterizadas quanto as síndromes endócrinas, uma vez que 
o(s) hormônio(s) ectópico(s) ou as citocinas responsáveis ainda não foram identificados na 
maioria desses tumores (Quadro 52.2). A extensão das síndromes paraneoplásicas acompanha 
a evolução do câncer. 
• ERITROCITOSE 
 A produção ectópica de eritropoietina pelas células neoplásicas causa a maior parte da 
eritrocitose paraneoplásica. A eritropoietina produzida em local ectópico estimula a produção 
de eritrócitos na medula óssea e eleva o hematócrito. Outras linfocinas e hormônios produzidos 
pelas células neoplásicas podem estimular a liberação de eritropoietina, mas não foi 
comprovado que causem eritrocitose. 
 A maioria dos pacientes com eritrocitose apresenta elevação do hematócrito (> 52% em 
homens;> 48% em mulheres) detectada durante um hemograma de rotina. Aproximadamente 
3% dos pacientes com carcinoma renal, 10% daqueles com hepatoma e 15% dos pacientes com 
hemangioblastoma cerebelar apresentam eritrocitose. Na maioria dos casos, a eritrocitose é 
assintomática. 
 Os pacientes com eritrocitose causada por carcinoma renal, hepatoma ou câncer do SNC devem 
ter a massa eritrocitária medida. Se a massa eritrocitária estiver elevada, deverá ser 
determinado o nível sérico de eritropoietina. Diz-se que os pacientes com câncer e níveis 
elevados de eritropoietina sem outra explicação para a eritrocitose (p. ex., hemoglobinopatia 
que cause aumento da afinidade pelo 0 2; Cap. 2) são portadores de síndrome paraneoplásica. 
TRATAMENTO 
Eritrocitose 
 A ressecção bem-sucedida do câncer geralmente resolve a eritrocitose. Se o tumor não puder 
ser ressecado ou tratado de maneira eficaz com radioterapia ou quimioterapia, a flebotomia 
talvez p ossa controlar alguns sintomas relacionados com a eritrocitose. 
 
• GRANULOCITOSE 
 Cerca de 30% dos pacientes com tumoressólidos apresentam granulocitose (contagem de 
granulócitos > 8.000/µ..L). Em cerca de metade dos pacientes com granulocitose e câncer, é 
possível identificar uma etiologia não paraneoplásica para a granulocitose (infecção, necrose 
tumoral, administração de glicocorticoides, etc.). Nos demais, são identificadas proteínas na 
urina e no soro que estimulam o crescimento de células da medula óssea. Os tumores e as 
linhagens de células tumorais de pacientes com cânceres de pulmão, ovário e bexiga produzem 
o fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), o fator estimulador de colônias de 
granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e/ou interleucina 6 (IL-6). Entretanto, na maioria dos casos, 
a etiologia da granulocitose ainda não está bem caracterizada. 
 Os pacientes com granulocitose são quase todos assintomáticos, e a contagem diferencial de 
leucócitos não mostra desvio para as formas imaturas de neutrófilos. Ocorre granulocitose em 
40% dos pacientes com cânceres de pulmão e gastrintestinal, 20% das pacientes com câncer de 
mama, 30% dos pacientes com tumores cerebrais e câncer de ovário, 20% daqueles com doença 
de Hodgkin e 10% daqueles com carcinoma renal. Os pacientes com doença em estágio 
avançado são mais propensos à granulocitose que aqueles com doença incipiente. 
 A granulocitose paraneoplásica não requer tratamento, desaparecendo quando o câncer 
subjacente é tratado. 
• TROMBOCITOSE 
 Cerca de 35% dos pacientes com trombocitose (contagem plaquetária > 400.000 /µ..L) têm 
algum câncer subjacente. A IL-6, molécula candidata à etiologia da trombocitose paraneoplásica, 
estimula a produção de plaquetas in vitro e in vivo. Alguns pacientes com câncer e trombocitose 
apresentam níveis plasmáticos de IL-6 elevados. Outra molécula candidata é a trombopoietina, 
hormônio peptídico que estimula a proliferação de megacariócitos e a produção de plaquetas. 
Na maioria dos casos, a etiologia da trombocitose não pode ser determinada. 
 Os pacientes com trombocitose são quase todos assintomáticos. Não se comprovou associação 
evidente entre trombocitose e trombose em pacientes com câncer. A contagem de plaquetas 
está aumentada em 40% dos pacientes com cânceres de pulmão e gastrintestinal, em 20% de 
mulheres com cânceres de mama, endométrio e ovário, bem como em 10% dos pacientes com 
linfoma. Os pacientes com trombocitose têm maior probabilidade de apresentar doença em 
estágio avançado e pior prognóstico do que aqueles sem trombocitose. A trombocitose 
paraneoplásica não requer tratamento. 
• EOSINOFILIA 
 A eosinofilia está presente em cerca de 1 % dos pacientes com câncer. Os tumores e as linhagens 
celulares tumorais de pacientes com linfomas ou leucemias podem produzir IL-5, que estimula 
a produção de eosinóftlos. A ativação da transcrição de IL-5 em linfomas e leucemias pode 
envolver a translocação do braço longo do cromossomo 5, no qual residem os genes da IL-5 e 
outras citocinas. 
 Os pacientes com eosinoftlia são assintomáticos. A eosinoftlia está presente em 10% dos 
pacientes com linfoma, 3% daqueles com câncer pulmonar e esporadicamente em pacientes 
com cânceres de colo do útero, gastrintestinal, renal e mamário. Os pacientes com contagens 
acentuadamente elevadas de eosinóftlos (> 5.000/µ../L) podem manifestar dispneia e sibilos. A 
radiografia de tórax pode revelar infiltrados pulmonares difusos em razão da infiltração e 
ativação de eosinófilos nos pulmões. 
TRATAMENTO 
Eosinofilia 
 O tratamento definitivo é dirigido contra o câncer subjacente; os tumores devem ser ressecados 
ou tratados com radioterapia ou quimioterapia. Na maioria dos pacientes que apresentam 
dispneia relacionada com a eosinofilia os sintomas desaparecem com o uso de glicocorticoides 
administrados por via oral ou por meio de inalação. 
TROMBOFLEBITE 
 A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são os distúrbios trombóticos mais comuns 
nos pacientes com câncer. A tromboflebite migratória ou recorrente pode ser a manifestação 
inicial do câncer. Quase 15% dos pacientes que apresentam trombose venosa profunda ou 
embolia pulmonar são diagnosticados com câncer (Cap. 21). A coexistência de trombose venosa 
periférica e carcinoma visceral, especialmente o câncer pancreático, é denominada síndrome de 
Trousseau. 
Patogenia 
 Os pacientes com câncer estão predispostos a fenômenos tromboembólicos, uma vez que 
quase sempre estão acamados ou imobilizados, e os tumores podem obstruir ou reduzir o fluxo 
sanguíneo. Os cateteres intravenosos de longa permanência também predispõem à formação 
de coágulos. Além disso, coágulos também podem ser formados pela liberação de 
procoagulantes ou citocinas a partir de células tumorais ou células inflamatórias associadas, ou, 
ainda, pela adesividade ou agregação plaquetária. As moléculas específicas promotoras de 
tromboembolismo ainda não foram identificadas. 
 Além de o câncer ser um possível causador de trombose secundária, é possível que haja 
associação entre doenças trombofílicas primárias e câncer. Por exemplo, a síndrome do 
anticorpo antifosfolipídio está associada a uma grande variedade de manifestações patológicas. 
Cerca de 20% dos pacientes com esta síndrome são portadores de câncer. Entre os pacientes 
com câncer e anticorpos antifosfolipídios, 35 a 45% desenvolvem trombose. 
Manifestações clínicas 
 Os pacientes com câncer que sofrem trombose venosa profunda geralmente apresentam-se 
com edema ou dor na perna, e o exame físico revela hipersensibilidade, aumento da 
temperatura local e rubor. Os pacientes com embolia pulmonar exibem dispneia, dor torácica e 
síncope, e o exame físico mostra taquicardia, cianose e hipotensão. Cerca de 5% dos pacientes 
sem história de câncer e com diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar 
terão câncer diagnosticado no prazo de 1 ano. Entre os cânceres mais comumente associados a 
episódios tromboembólicos, estão o pulmonar, o pancreático, o gastrintestinal, o mamário, o 
ovariano, o geniturinário, os linfomas e os tumores cerebrais. Os pacientes com câncer 
submetidos a procedimentos cirúrgicos com anestesia geral apresentam um risco de 20 a 30% 
de evoluírem com trombose venosa profunda. 
Diagnóstico 
 Nos pacientes com câncer, o diagnóstico de trombose venosa profunda é feito por meio de 
pletismografia de impedância ou ultrassonografia com compressão bilateral das veias da perna. 
Os pacientes com segmento venoso incompressível apresentam trombose venosa profunda. Se 
a ultrassonografia com compressão for normal e houver forte suspeita clínica de trombose 
venosa profunda, a flebografia deve ser realizada para pesquisar se há defeito de enchimento 
da luz. A elevação do dimero D não é tão preditiva de trombose venosa profunda nos pacientes 
com câncer como naqueles não portadores desta doença; observam-se elevações em pacientes 
com mais de 65 anos de idade sem evidências concomitantes de trombose, provavelmente 
como consequência do aumento no depósito de trombina e do turnover relacionado com o 
envelhecimento. 
 Os pacientes com sinais e sintomas sugestivos de embolia pulmonar devem ser avaliados com 
radiografia de tórax, eletrocardiograma, gasometria arterial e cintilografia de ventilação-
perfusão. Os pacientes com desigualdade na perfusão segmentar apresentam êmbolo 
pulmonar. Os que apresentam achados duvidosos na ventilação-perfusão devem ser 
investigados para trombose venosa profunda nas pernas, conforme descrito anteriormente. 
Caso seja detectada trombose venosa profunda, esses pacientes devem receber tratamento 
com anticoagulante. Se não for detectada trombose venosa profunda, deve-se considerar a 
realização de angiografia pulmonar. 
 Os pacientes sem diagnóstico de câncer e que se apresentem com episódio inicial de 
tromboflebite ou embolia pulmonar não necessitam de exames adicionais para a pesquisa de 
câncer, exceto a anamnese e o exame físico detalhados. Em razão dos váriospossíveis locais 
primários, os exames diagnósticos em pacientes assintomáticos representam um desperdício. 
Entretanto, se o coágulo for refratário ao tratamento padrão, se apresentar localização 
incomum, ou se a tromboflebite for migratória ou recorrente, estará indicada a investigação 
para detectar um câncer subjacente. 
TRATAMENTO 
Tromboflebite 
 Os pacientes com câncer e diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar 
devem ser tratados inicialmente com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso 
molecular intravenosa no mínimo por 5 dias, devendo a varfarina ser instituída em 1 ou 2 dias. 
A dose de varfarina deve ser ajustada para que a razão normalizada internacional (INR) fique 
entre 2 e 3. Os pacientes com trombose venosa profunda proximal e contraindicação relativa 
para anticoagulação com heparina (metástases cerebrais hemorrágicas ou derrame pericárdico) 
devem ser considerados para a instalação de um filtro na veia cava inferior (filtro de Greenfield), 
com o objetivo de prevenir embolia pulmonar. A varfarina deve ser administrada por 3 a 6 
meses. Uma alternativa é o uso de heparina de baixo peso molecular por 6 meses. Os pacientes 
com câncer submetidos a um procedimento cirúrgico de grande porte devem ser considerados 
para o tratamento profilático com heparina ou uso de botas pneumáticas. As pacientes com 
câncer de mama submetidas a quimioterapia e os pacientes com cateteres implantados devem 
ser considerados para profilaxia ( 1 mg/ dia de varfarina).