TALASSEMIAS

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Fadiga, perda de peso e anemias 
 
1 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Problema 08 
1. Compreender as leucemias (LLA, 
LLC, LMA, LMC): 
 Definição 
 Classificação 
 Epidemiologia 
 Fatores risco 
 Etiologia 
 Fisiopatologia 
 Manifestações clínicas 
 Complicações (neutropenia febril) 
 Diagnóstico 
 Diagnóstico diferencial 
 Tratamento (manejo da leucemia e 
da neutropenia febril) 
 
Leucemia 
Leucemias são um grupo de doenças 
caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos 
malignos na medula óssea e no sangue. 
Essas células anormais causam sintomas por 
insuficiência da medula (anemia neutropenia, 
trombocitopenia) e infiltração de órgãos (fígado, 
baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou 
testículos). 
Elas são classificadas em 4 tipos – leucemias 
agudas e crônicas, que, por sua vez, se 
subdividem em linfoides ou mieloides. 
As leucemias agudas em geral são doenças 
agressivas nas quais a transformação maligna 
ocorre em células-tronco da hematopoese ou 
em progenitores primitivos. 
Acredita-se que o dano genético envolva vários 
passos bioquímicos básicos, resultando em 
aumento da velocidade de produção, 
diminuição da apoptose e bloqueio na 
diferenciação celular. 
Esses eventos causam um acumulo de células 
hematopoeticas primitivas, chamadas blásticas 
ou apenas blastos. 
O aspecto clinico dominante da leucemia aguda 
é a insuficiência da medula óssea causada pelo 
acumulo de blastos, embora também possa 
ocorrer infiltração tecidual. Se não forem 
tratadas, são muito fatais, porém, sãos mais 
fáceis de curar do que as leucemias crônicas. 
Leucemia aguda é definida pela presença de 
mais de 20% de blastos no sangue ou na 
medula óssea na apresentação clínica. Pode, 
entretanto, ser diagnosticada com menos de 
20% de blastos no caso de haver 
anormalidades genético-moleculares 
especificamente associadas à leucemia. 
 
Leucemia Mielóide Aguda 
Definição 
Doença de curso agudo caracterizada pela 
proliferação na medula óssea de clone 
celular de origem mieloide que perdeu sua 
capacidade de diferenciação. 
 
Classificação 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
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Epidemiologia 
A leucemia mielóide aguda (LMA) tem 
incidência de 3,4 por 100.000 habitantes, 
oscilando entre 1 e mais de 20 casos por 
100.000, dependendo da idade, sendo mais 
freqüente nos idosos acima dos 70 anos. 
É a leucemia mais comum no mundo como um 
todo, devido à sua maior incidência em 
populações orientais. 
Constitui uma fraçáo pequena (10 a 15%) das 
leucemias na infância. As anomalias 
citogenéticas e a resposta ao tratamento inicial 
têm grande influência no prognóstico. 
 
Fatores risco 
A LMA está sendo cada vez mais diagnosticada 
em indivíduos que sobrevivem a outros 
cânceres e que foram previamente expostos a 
quimioterapia e radioterapia. 
Os agentes alquilantes, como o melfalano e o 
clorambucil, podem levar ao desenvolvimento 
de LMA, com tempo médio de início de 5 a 10 
anos. 
O risco de leucemia é 20 vezes maior em 
pacientes com síndrome de Down. 
 
Etiologia 
 
 
Fisiopatologia 
Em geral, as leucemias agudas caracterizam-
se pela proliferação rápida de um clone que 
também perde sua capacidade de 
diferenciação, com conseqüente acúmulo de 
células de aspecto citológico imaturo ou blastos 
no sangue periférico e na medula óssea. 
A proliferação exagerada do clone dentro da 
medula óssea leva a uma inibição da 
hematopoese normal, resultando em anemia, 
plaquetopenia e neutropenia e nos sintomas 
secundários a tais citopenias, como cansaço, 
fraqueza, síndrome purpúrica e febre. 
A biologia da doença depende da idade. Nos 
idosos, a doença é mais freqüentemente 
associada a síndromes mielodisplásicas, 
mieloproliferativas, cariótipos de mau 
prognóstico e à expressão de fenótipos de 
resistência a múltiplas drogas. 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
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A fisiopatologia da leucemia mielóide aguda 
envolve grande quantidade de alterações 
moleculares que alteram os processos de 
regulação de proliferação, diferenciação, 
apoptose e reparo do DNA, entre outros. 
É possível encontrar mutações dos genes FLT-
3, Rãs, CKit, P53, fusão dos genes PML-
RARalpha, CBFbeta-MYH11 e expressão 
exagerada de Bcl2, entre muitos outros. 
Estas alterações se traduzem na proliferação 
descontrolada de um clone de células de 
linhagem mielóide, com conseqüente infiltração 
da medula óssea à falência desta. 
 
Manifestações clínicas 
É decorrente de: 
 Falência medular caracterizada por 
cansaço, fraqueza e palidez cutânea e 
de mucosas, decorrentes da anemia; 
quadro purpúrico caracterizado por 
petéquias, sangramento gengival e 
metrorragias; equimoses cutâneas 
secundárias a plaquetopenia; e 
processos infecciosos secundários a 
neutropenia; 
 Infiltração de órgãos e tecidos pelo clone 
leucêmico, como discreta 
hepatoesplenomegalia, infiltração de 
gengivas com conseqüente hipertrofia 
gengival e, mais raramente, infiltração 
cutânea; 
 Massa tumoral formada por mieloblastos 
acometendo coluna espinhal e órbita 
(evento raro); 
 Leucostase, síndrome caracterizada por 
isquemia de múltiplos órgãos e por 
disfunção respiratória e do SNC. 
Associada a número elevado de blastos 
circulantes, habitualmente acima de 
100.000/mm3. 
É fundamental que todo médico esteja 
familiarizado com o quadro clínico de 
apresentação de uma leucemia aguda! A 
evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) 
ou subaguda (semanas), embora metade dos 
pacientes apresente queixas inespecíficas 
nos últimos três meses... 
A tríade sintomática da leucemia aguda é: (1) 
astenia; (2) hemorragia; e (3) febre, todos 
sintomas relativos à insuficiência 
hematopoiética medular. 
Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, 
sendo este o diagnóstico diferencial mais 
importante, principalmente quando não houver 
leucocitose no hemograma. 
Doenças infecciosas graves, tais como a 
meningococemia, também podem se 
apresentar de forma semelhante. 
A astenia (ou fadiga) é o sintoma inicial em 
metade dos casos (nesse momento, o 
diagnóstico geralmente não é suspeitado, pela 
falta de outros comemorativos). 
A astenia, na verdade, é o principal 
componente da síndrome anêmica. Estes 
pacientes normalmente desenvolvem uma 
anemia moderada a grave de instalação 
rápida. Os outros comemorativos da síndrome 
anêmica também podem estar presentes: 
dispneia, cefaleia e tontura postural. 
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O sangramento reflete a plaquetopenia 
grave e, eventualmente, um distúrbio da 
coagulação (ex.: Coagulação Intravascular 
Disseminada (CIVD) na LMA M3 – 
promielocítica). Quando o distúrbio é 
secundário apenas à plaquetopenia, 
manifesta-se com sangramento cutâneo 
(petéquias, equimoses) e mucoso 
(sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, 
hemorragia digestiva). 
Portadores de LMA M3 que cursam com CIVD 
podem manifestar sangramentos orgânicos 
graves (ex.: hemorragia intracraniana, 
pulmonar). Em alguns casos, a diátese 
hemorrágica é desproporcional ao grau de 
plaquetopenia, em razão da coexistência de 
disfunção das plaquetas circulantes... 
A febre pode ser decorrente de dois 
mecanismos: (1) neutropenia ou disfunção 
neutrofílica, que favorece infecções 
bacterianas e fúngicas sistêmicas – 
mecanismo mais comum; (2) febre neoplásica, 
consequente à rápida proliferaçãoclonal. 
Aqui vale ressaltar que, como regra geral, todo 
portador de leucemia aguda que se apresenta 
com febre deve ser avaliado e tratado – a 
princípio – como se possuísse uma infecção 
grave. 
Outros sinais e sintomas são decorrentes da 
infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. 
A hepatoesplenomegalia é uma 
manifestação frequente e pode diferenciar 
clinicamente a leucemia aguda de uma 
anemia aplásica (que não cursa com 
hepatoesplenomegalia). 
A esplenomegalia das leucemias agudas não é 
tão proeminente quanto a da LMC... A 
linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais 
comum na LLA. A dor óssea (também mais 
comum na LLA) é um sintoma decorrente da 
expansão medular pela proliferação dos blastos 
ou da invasão do periósteo. 
Algumas manifestações infiltrativas são 
características de certos subtipos. O exemplo 
mais clássico é o da hiperplasia gengival, 
comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). 
A infiltração cutânea pode levar ao 
aparecimento de placas eritematosas ou 
violáceas (leukemia cutis). O sarcoma 
granulocítico (cloroma) é uma tumoração 
extramedular de blastos, que pode se 
apresentar como um tumor de órbita ou em 
outros locais, como ossos, pulmões, SNC, 
ovário, útero etc. 
Esta última apresentação pode ocorrer em 
qualquer subtipo de LMA, embora seja mais 
frequente nos casos com a translocação 
t(8;21). 
Quando a leucometria alcança valores 
exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm3, 
dependendo da referência) – uma condição 
conhecida como hiperleucocitose, mais 
comum nos subtipos M4 e M5 – a síndrome da 
leucostase pode se instalar. 
Os leucócitos (neste caso, os blastos) 
aumentam a viscosidade sanguínea e podem 
se aderir ao endotélio das vênulas 
pulmonares e outros órgãos, como o 
cérebro. O paciente apresenta sintomas 
neurológicos (cefaleia, borramento visual, 
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parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), 
pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência 
respiratória com hipoxemia grave) e 
geniturinários (priapismo, insuficiência renal 
aguda). Esta condição deve ser imediatamente 
tratada com leucoaférese (retirada de 
leucócitos do sangue) + quimioterapia. 
 
Diagnóstico 
O diagnóstico de leucemia mielóide aguda é 
feito pelo estudo do hemograma e do 
mielograma. O hemograma mostra anemia, 
plaquetopenia e habitualmente leucocitose às 
custas de blastos, ou número normal ou 
diminuído de leucócitos normais com a 
presença de blastos. O mielograma mostra 
uma medula inteiramente substituída por 
blastos. 
O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo 
mielograma (aspirado de medula óssea), 
obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária 
a presença de mais de 20% de blastos (critério 
da OMS) entre as células nucleadas do 
aspirado. 
O aspirado deve ser analisado do ponto de vista 
morfológico, citoquímico, imunofenotípico 
(citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, 
FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de 
confirmar uma leucemia aguda, os exames 
devem tipar e subtipar a leucemia, definindo 
dados prognósticos. 
A biópsia de medula óssea também deve ser 
realizada para análise das alterações 
displásicas e do grau de mielofibrose 
associada. 
É importante a demonstração da origem 
mielóide do blasto, já que isso define o 
prognóstico e o tratamento a ser feito. Com 
este intuito, deve-se fazer imunofenotipagem 
dos blastos por meio de citometria de fluxo, 
na presença de certos marcadores ou 
antígenos de membrana, como CD13, CD14, 
CD33, que permitem definir a origem 
mielóide do blasto. 
Na ausência de citometria de fluxo, deve ser 
feita a citoquímica dos blastos, pois a 
presença de grãos peroxidasepositivos ou 
sudan black positivos ou uma reação de 
ANAE positiva permitem definir se o blasto 
é mieloide ou não, e ainda se há componente 
monocítico. 
 
Tratamento 
O tratamento da LMA pode ser dividido em três 
grandes etapas: 
1) Tratamento de suporte. 
2) Indução da remissão completa. 
3) Tratamento pós-remissão. 
Tratamento de suporte: 
Verificar se existe acesso venoso adequado. 
Usualmente, os pacientes requerem o uso de 
cateteres de longa permanência para garantir 
que a terapia seja adequadamente 
administrada, nos horários certos e com a 
velocidade necessária, sendo bastante 
recomendável o uso de bombas de infusão. 
Se o paciente for um neutropênico febril, 
antes de começar a quimioterapia, é 
necessário iniciar antibióticos de amplo 
espectro. Para preservar a função renal, o 
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paciente deve ser adequadamente hidratado 
em forma endovenosa com 3.000 mL de 
soro/m2 em 24 horas e usar alopurinol 600 
mg/dia VO. 
Para evitar náuseas e vômitos, usar 
ondansentrom na dose de 8 mg antes da 
quimioterapia e a cada 12 horas após o 
término desta. Fazer uso de concentrados de 
plaquetas em forma profilática se o nível destas 
cair abaixo de 10.000/mm3 no sangue 
periférico. 
O uso de fatores de crescimento, como G-CSF 
ou GM-CSF, está indicado em infecções 
fúngicas e é recomendado em pacientes 
neutropênicos que permanecem febris apesar 
do uso de antibióticos de amplo espectro. 
Terapia de indução de remissão completa: 
O objetivo primário desta etapa é diminuir a 
massa tumoral e restituir a hematopoese 
normal. 
Há várias décadas, a terapia-padrão para 
indução de todos os tipos de LMA, salvo a LMA 
M3, consiste no uso de daunorrubicina (45 a 60 
mg/m2/dia durante 3 dias, EV, em 60 minutos) 
e citarabina (100 a 200 mg/m2/dia EV, de forma 
contínua durante 7 dias). 
Este ciclo pode ser repetido 14 a 28 dias após 
o início, se não for obtida uma remissão 
completa caracterizada por ausência de 
blastos, número normal de neutrófilos e 
plaquetas acima de 100.000/mm3 no sangue 
periférico, e presença de menos de 5% de 
blastos na medula óssea. 
A porcentagem de remissão completa obtida 
depende do cariótipo (Tabelas II e III). Para a 
LMA M3, a adição de ácido all-transretinóico 
(ATRA) ao tratamento quimioterápico é 
mandatória, já que melhora a porcentagem de 
remissão completa obtida e diminui as 
complicações hemorrágicas. 
Terapia pós-remissão: 
O objetivo desta terapia é, após ter alcançado a 
remissão completa, evitar a recidiva da doença. 
Para os portadores de anomalias cariotípicas 
de bom prognóstico, 3 ou mais ciclos mensais 
de quimioterapia com citarabina em doses 
elevadas (3 g/m2 a cada 12 horas nos dias 1, 3 
e 5 do ciclo) é tratamento preconizado. 
Para os portadores de anomalias cariotípicas 
de prognóstico intermediário ou adverso, o 
tratamento de escolha nos menores de 60 anos 
de idade é um transplante alogênico com 
doador HLA-compatível na família ou, como 
segunda opção, um doador HLA-compatível 
não-relacionado. 
Nos maiores de 60 anos de idade, a melhor 
opção, independentemente do cariótipo, é usar 
citarabina em doses intermediárias (1,5 mg/m2 
a cada 12 horas nos dias 1, 3 e 5 do ciclo) por 
mais de um ciclo, conforme tolerância. 
Nestes pacientes, é aconselhável fazer uso de 
GCSF ou GM-CSF após a quimioterapia para 
diminuir o número de dias em que o paciente 
fica neutropênico. Nos pacientes portadores de 
LMA M3, deve-se fazer uso de ATRA junto com 
a quimioterapia pelo menos durante 15 dias a 
cada 3 meses. 
Transplante de células-tronco 
O transplante de células-tronco alogênicas 
(TCT) reduz a frequência de recidiva da LMA 
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mas provoca risco de morbidade e mortalidade, 
demodo que não é indicado em casos de risco 
favorável, a menos que tenha havido recidiva. 
O TCT é utilizado para alguns pacientes com 
risco padrão ou de alto risco em primeira 
remissão. Há o desenvolvimento de trabalhos 
comparativos visando a criar diretrizes de 
indicação. 
 
Leucemia Mieloide Crônica 
Definição 
A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma 
doença mieloproliferativa clonal, caracterizada 
pela presença do cromossomo Philadelphia 
(Ph) em células primordiais e suas 
descendentes. 
É um distúrbio clonal de uma célula-tronco 
pluripotente. 
como a hidroxiuréia (HU). 
Entretanto, com o passar do tempo, esse clone 
leucêmico perde essa capacidade, e a doença 
progride inexoravelmente para uma leucemia 
aguda denominada de crise blástica, resistente 
a terapia quimioterápica mais agressiva. 
 
Classificação 
 
 
Epidemiologia 
A doença é responsável por cerca de 15% das 
leucemias e pode ocorrer em qualquer idade. 
As leucemias são responsáveis por 3% de 
todos os cânceres humanos, com uma 
incidência de 5 a 10 casos por 100 mil 
habitantes por ano. 
Em adultos, a LMC tem uma incidência de 1 a 
2 casos por 100 mil, e é responsável por 15-
20% de todas as leucemias. 
A média de idade do aparecimento da LMC é 
53 anos na população geral, e 45 anos na 
população brasileira, mas todas as faixas 
etárias podem ser acometidas, incluindo 
crianças, apesar de ser bem mais raro. 
A LMC é ligeiramente mais freqüente em 
homens do que em mulheres, com uma 
prevalência de 1,4-2,2:1. Essa diferença 
também foi observada na população brasileira 
estudada. 
 
Etiologia 
 
 
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Fisiopatologia 
As síndromes mieloproliferativas formam um 
grupo de neoplasias hematológicas que se 
originam da célula-tronco (stem cell) ou de um 
progenitor próximo a esta em sua maturação. 
Porém, ao contrário das leucemias agudas, 
esse clone segue o curso normal de maturação 
até as células finais (granulócitos, hemácias, 
plaquetas) – logo, não há bloqueio de 
maturação! 
Essa anormalidade genética característica da 
LMC, o cromossomo Ph, resulta de uma 
translocação recíproca e equilibrada entre os 
braços longos dos cromossomos 9q23 e 22q11. 
A conseqüência molecular dessa translocação 
é a geração de uma proteína híbrida BCR-ABL 
de 210-Kd, com atividade tirosina-quinase 
aumentada, presente nos casos de LMC. 
A atividade da proteína BCR-ABL é necessária 
e suficiente para a atividade oncogênica da fase 
inicial da LMC1. 
A doença pode evoluir em três fases. Durante a 
fase crônica ocorre uma expansão clonal 
maciça de células mielóides, a qual mantém a 
capacidade de diferenciação e é bem 
controlada com terapias citorredutoras, 
Na LMC, a fusão dos genes BCR-ABL é a b2a2 
ou b3a3, na qual se funde o exon 2 (b2) ou o 
exon 3 (b3) do BCR ao exon 2 (a2) do ABL gera 
uma oncoproteína de peso molecular de 210 kd 
(p210) na grande maioria dos casos. 
Essa oncoproteína tem uma atividade tirosina-
quinase aumentada, fazendo que progenitores 
mielóides se expandam em vários estágios de 
maturação, sendo liberados prematuramente 
no sangue periférico. 
A expansão desordenada dessas células 
progenitoras caracteriza a LMC como uma 
doença mieloproliferativa clonal. As células 
resultantes dessa mieloproliferação respondem 
menos aos sinais reguladores de crescimento 
tanto de citocinas como de microambiente da 
medula óssea. 
Esses fatores são responsáveis pela fase 
crônica da doença. O cromossomo Ph pode ser 
detectado por técnica de citogenética 
convencional na maior parte dos pacientes. Em 
alguns casos cuja citogenética é negativa para 
o cromossomo Ph, técnicas moleculares tais 
como hibridação in situ por fluorescência (FISH) 
ou reação em cadeia da polimerase (PCR) 
podem ser úteis na detecção do BCR-ABL. 
Além do cromossomo Ph, outra característica 
citogenética dos portadores de LMC é a 
presença de anormalidades clonais adicionais, 
presentes em 10-30% dos pacientes com LMC 
em fase crônica e em cerca de 80% dos 
portadores de LMC agudizada. 
Duas cópias do cromossomo 22q- ou duplo Ph, 
trissomia do cromossomo 8, isocromossomo 
17q, trissomia do cromossomo 19, são 
consideradas anormalidades mais comuns, ou 
maiores. 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
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Alterações menos comuns são perda do 
cromossomo Y, t(3;21)(q26;q22), monossomia 
do 7, monossomia e trissomia do 17 e trissomia 
do 21. 
Freqüentemente, é atribuído um prognóstico 
reservado à presença de uma dessas 
anormalidades quando detectadas durante o 
curso da doença. 
Entretanto, elas não parecem encerrar um pior 
prognóstico quando são evidenciados ao 
diagnóstico sem outros comemorativos de 
fases mais avançadas. Na crise blástica, o valor 
prognóstico é menos claro, estando 
relativamente bem estabelecido que não existe 
diferença prognóstica entre pacientes 
agudizados que apresentam ou não 
anormalidades citogenéticas adicionais. 
Ainda não está claro como exatamente ocorre 
a transformação da fase crônica para fases 
mais avançadas da doença. Parece haver uma 
cooperação entre o gene BCR-ABL e defeitos 
genéticos secundários. Essas células que 
carregam outros defeitos levariam uma 
vantagem proliferativa, dando início a uma fase 
mais avançada da doença. 
 
Manifestações clínicas 
Muitos pacientes com LMC são descobertos em 
uma fase assintomática da doença, através de 
exame físico mostrando esplenomegalia e/ou 
hemograma revelando leucocitose neutrofílica 
acentuada, com desvio para esquerda até 
mielócito ou mieloblasto. O marco da LMC é 
justamente a associação: 
 
A LMC é uma doença progressiva que evolui 
em fases, sendo o diagnóstico em geral feito na 
fase crônica, que é comumente caracterizada 
por um curso indolente e por um fácil controle 
terapêutico. 
Os sintomas mais comuns de apresentação da 
doença são decorrentes do estado 
hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia 
e/ou da disfunção plaquetária, tais como: febre, 
perda ponderal, astenia, sudorese noturna, 
desconforto abdominal no hipocôndrio 
esquerdo, saciedade precoce, palpitação, 
dispneia, equimoses... As infecções na LMC 
não são frequentes, nem caracterizam a 
doença. 
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar 
até o neutrófilo maduro (segmentado). Este 
neutrófilo possui função normal ou levemente 
diminuída. 
Sudorese e perda de peso não são raras, 
enquanto febre é menos comum nessa fase, 
bem como sintomas relacionados à disfunção 
plaquetária, tais como sangramentos ou 
tromboses. 
Manifestações relacionadas à 
hiperviscosidade, como priapismo e distúrbios 
visuais, são raras. Contudo, em cerca de 20 a 
30% dos casos o diagnóstico é feito em 
indivíduos assintomáticos após exames 
laboratoriais de rotina. 
 
Diagnóstico 
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O exame físico da LMC demonstra 
esplenomegalia em 60-80% dos casos, que 
pode ser de grande monta (> 5 cm do RCE), e 
algumas vezes com o baço palpável na fossa 
ilíaca esquerda. 
A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. 
Existem relatos de rotura esplênica 
espontânea, um quadro bastante dramático, 
capaz de levar rapidamente ao óbito por 
choque hemorrágico. 
Outros achados são muito pouco comuns (ex.: 
dor óssea por expansão da medula). 
Hepatomegalia indolor pode estar presente em 
até 50% dos casos. 
A característica fundamental dos exames 
laboratoriais no diagnóstico é a leucocitose com 
desvio escalonado encontradano hemograma 
(leucocitose neutrofílica + desvio para 
esquerda). 
A contagem de leucócitos geralmente está 
entre 100.000 e 300.000/mm3, podendo chegar 
a 500.000/mm3. Plaquetas acima de 
700.000/mm3 são encontradas em cerca de 
30% dos casos. 
Revela muitas formas jovens granulocíticas na 
periferia: bastões, metamielócitos, mielócitos e 
até mieloblastos. A contagem absoluta de 
eosinófilos e basófilos está tipicamente alta 
(eosinofilia e basofilia). A LMC é uma das 
poucas causas de basofilia proeminente e 
persistente. 
A anemia, resultado de uma eritropoese 
ineficiente e sobrevida eritróide diminuída por 
seqüestro esplênico, pode ser discreta com 
padrão normocrômico e normocítico. 
Raramente observa-se aumento da massa 
eritrocitária semelhante à vista na policitemia 
vera. 
Apesar da contagem de plaquetas alta, os 
pacientes estão propensos ao sangramento, 
pois existe disfunção plaquetária. Ao mesmo 
tempo, têm um risco aumentado de trombose, 
pela leucostase e pela trombocitose acentuada. 
Apesar da contagem total de leucócitos ser 
maior na LMC do que na LMA, a síndrome da 
leucostase é mais frequente nesta última. Os 
blastos aumentam mais a viscosidade 
sanguínea do que os neutrófilos maduros, 
considerando a mesma contagem na periferia 
(os blastos são “grandes” e “pouco 
deformáveis”)... 
Na LMC, como as células leucêmicas são 
relativamente maduras, a hiperleucocitose por 
si só não costumar causar sintomas! Sendo 
assim, a leucostase começa a ocorrer nessa 
doença apenas com leucometrias acima de 
200.000/mm3, enquanto que na LMA a 
leucostase já pode ocorrer com leucometrias 
entre 50.000-100.000/mm3. 
Tal síndrome – vale lembrar – se caracteriza por 
dispneia, hipoxemia, sangramento, 
desorientação, cefaleia, borramento visual e 
ataxia, sendo ocasionada por uma lentidão do 
fluxo microvascular em múltiplos órgãos e 
tecidos, devido ao “entupimento” dos capilares 
pelas células malignas em grande número. 
Outros achados laboratoriais são: hiperuricemia 
(maior risco de gota); aumento dos níveis 
séricos de vitamina B12 (maior produção das 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
11 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
proteínas de transporte transcobalamina I e III); 
aumento de LDH e lisozima. 
O diagnóstico é inicialmente suspeitado diante 
da presença de leucocitose acentuada 
(>25.000-50.000/mm3) num paciente com 
esplenomegalia. 
A confirmação é dada pela detecção do RNAm 
da mutação bcr/abl, o que atualmente pode 
ser feito através da técnica de RT-PCR 
(Reverse Transcriptase Polymerase Chain 
Reaction) no sangue periférico. 
Logo, um aspirado/biópsia de medula óssea 
não é indispensável para o diagnóstico... No 
entanto, este último exame sempre acaba 
sendo realizado no portador de LMC, pois 
auxilia na estratificação prognóstica (ex.: ao 
permitir a identificação de outras anomalias 
como o aumento na contagem de blastos e 
a presença de alterações cromossômicas 
adicionais) e também no acompanhamento da 
resposta terapêutica. Na biópsia, observam-se 
intensa hipercelularidade com vários graus de 
proliferação reticulínica e fibrose. 
Histopatologicamente, a medula apresenta 
hiperplasia mieloide acentuada, com relação 
mieloide-eritroide entre 15:1 e 20:1 (o normal é 
de no máximo 3:1). Pode ocorrer algum grau de 
mielofibrose, que eventualmente pode ser 
acentuado. 
Em algum momento durante o curso da LMC, 
após um intervalo médio de 3 a 6 anos, ocorre 
uma mudança relativamente abrupta no curso 
da doença. Observa-se um acúmulo 
progressivo de elementos celulares imaturos 
(mieloblastos e promielócitos) no sangue 
periférico ou na medula óssea. 
Quando o número de blastos é superior a 30%, 
ou evidencia-se a presença de um sarcoma 
granulocítico, o diagnóstico de fase aguda ou 
crise blástica é estabelecido (Tabela I). 
Os blastos podem apresentar fenótipo mielóide 
(60 a 70% dos casos, incluindo as raras 
agudizações megacariocíticas, eritróide e 
basofílicas), linfóide (25 a 30%) ou mesmo 
serem bifenotípicas (5 a 10%). 
Cerca de 30% dos pacientes desenvolvem a 
crise blástica de maneira súbita a partir da fase 
crônica. Diferentemente da fase crônica, a crise 
blástica encerra prognósticos extremamente 
reservados, apresentando uma resposta 
precária às diversas manobras terapêuticas 
utilizadas. 
Apesar de, virtualmente, todos os portadores de 
LMC evoluírem para agudização, verifica-se 
uma grande heterogeneidade no tempo que se 
leva para atingi-la, ou seja, na duração da fase 
crônica. 
O diagnóstico diferencial deve ser feito com 
reação leucemoide, outras síndromes 
mieloproliferativas (P. vera, mielofibrose 
idiopática, trombocitemia essencial) e LMMC 
(Leucemia Mielomonocítica Crônica – um tipo 
de síndrome mielodisplásica). 
 
Tratamento 
O principal objetivo do tratamento da LMC é a 
supressão do clone Ph ainda na fase crônica, 
pois a redução desse clone está relacionado ao 
aumento da sobrevida. 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
12 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Inibidores da tirosinoquinase (TKI) 
Imatinibe (Glivec) foi desenvolvido como um 
inibidor específico da proteína de fusão BCR-
ABLI e bloqueia a atividade da tirosinoquinase 
por competir com a ligação de trifosfato de 
adenosina (ATP) ele atua apenas nas células 
neoplásicas, bloqueando o estímulo 
hiperproliferativo, o que evita seu acúmulo no 
organismo. 
É o fármaco de primeira linha no tratamento da 
fase crônica da doença, ficando o transplante 
alogênico de células hematopoiéticas em 
segundo plano. Na dose de 400 mg/dia, produz 
uma resposta hematológica completa em quase 
todos os pacientes. 
Efeitos colaterais incluem exantema, retenção 
de liquido, caibras musculares e nauseas. 
O principal objetivo da terapia com Gleevec é 
a obtenção de uma RESPOSTA 
CITOGENÉTICA COMPLETA. Esta é definida 
pelo desaparecimento das células carreadoras 
do cromossomo Filadélfia no estudo 
citogenético do aspirado de medula óssea (isto 
é, “0% de células Ph+ no AMO”), o que em geral 
ocorre após 12-18 meses de tratamento. 
Monitoração da resposta ao imatinibe: 
O imatinibe é altamente eficaz na redução do 
número de células leucêmicas na medula óssea 
e pode ser monitorado por análise cariotípica da 
medula óssea junto com análise PCR para 
transcritos BCR-ABLI na medula óssea ou 
sangue. 
Avaliação da resposta começa com exames 
regulares (a cada 3-6 meses) da medula óssea 
para evidenciar a citogenética das metáfases. 
Define-se resposta citogenética completa 
(CCyR) como ausência de metástases Ph-
positivas na medula; uma vez atingida a CCyR, 
a monitoração continua com quantificação por 
PCR dos transcritos BCR-ABLI no sangue em 
intervalos regulares. 
A resposta ao imatinibe pode ser definida como 
ðtima, subótima ou insatisfatória ao tratamento. 
Uma resposta ótima define-se por: 
• Resposta hematológica completa 
(hemograma normal) e, pelo menos, 
resposta citogenética mínima (CyR) (Ph+ < 
95%) aos 3 meses; 
• CyRparcial (Ph+ < 35%) aos 12 meses; 
CYR completa aos 12 meses; e 
• Grande resposta molecular com ao 
menos uma redução de 3-log nos 
transcritos BCR-ABLI aos 18 meses. 
Outros parâmetros também devem ser 
monitorados, e geralmente acompanham a 
resposta citogenética completa: (1) “Resposta 
Hematológica Completa” = normalização do 
hemograma e da esplenomegalia; (2) 
“Resposta Molecular”= redução do número de 
transcritos do gene bcr-abl conforme avaliação 
por PCR quantitativa no sangue periférico. 
Resposta insatisfatória define-se por: 
• Resposta hematológica incompleta aos 
três meses; 
• Falta de CYR (Ph+ > 95%) aos 6 meses; 
• CyRmenos do que parcial (Ph+ > 35%)aos 12 meses; 
• CYR menos do que completa aos 18 
meses; e 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
13 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
• Perda de resposta hematológica 
completa ou citogenética prévias. 
Nas demais situações, a resposta é definida 
como subótima. 
Pacientes com resposta ótima continuam 
recebendo imatinibe, enquanto pacientes com 
resposta insatisfatória passam a tratamento 
com uma tirosinoquinase de segunda geração 
(TKl) ou transplante de células-tronco (TCT). 
Em pacientes com resposta subótima, pode se 
tentar um aumento de dose de imatinibe para 
600 ou 800 mg/dia, mudança no tratamento 
com TKl ou TCT precoce. 
Em casos de intolerância ou falência 
terapêutica devemos trocar o Gleevec por outro 
inibidor de tirosina-quinase mais potente, ou 
então, encaminhar o paciente para o 
transplante de células hematopoiéticas. 
Se decidirmos pela troca do medicamento, é 
preciso antes realizar uma análise mutacional 
do bcr/abl, a fim de identificar a melhor opção 
farmacológica. 
Em geral, a escolha recai sobre algum dos 
inibidores de tirosina-quinase de 2a geração, 
como o dasatinibe (Sprycel, 300-400 mg/2x 
dia) ou o nilotinibe (Tasigna, 100 mg/dia). Tais 
drogas são bem mais potentes que o Gleevec 
(30-300x mais), sendo capazes de “salvar” até 
90% dos pacientes em falência terapêutica... 
Outro inibidor de tirosinaquinase de 2a geração 
(de desenvolvimento mais recente), o 
bosutinibe (Bosulif, 500 mg/ dia), vem sendo 
empregado em pacientes que não respondem 
ou não toleram o dasatinibe e o nilotinibe. 
Com o tempo alguns pacientes tornam-se 
refratários a todos os inibidores de tirosina-
quinase de 1a e 2a geração, e raros pacientes 
já se mostram refratários desde o início do 
tratamento... 
Tais indivíduos geralmente possuem a 
mutação T315I no gene bcr/abl, o que acarreta 
resistência cruzada a todas essas drogas! 
Felizmente, para estes casos já foi 
desenvolvida uma droga de 3a geração: o 
ponatinibe (Iclusig, 45 mg/dia). O grande 
problema do ponatinibe é que ele aumenta o 
risco de trombose arterial (ex.: IAM, AVC)... 
Por fim, pacientes que não respondem a 
nenhum inibidor de tirosina-quinase – evoluindo 
com progressão da doença – devem ser 
avaliados para o transplante alogênico de 
células hematopoiéticas. 
Transplante 
Como vimos, o transplante alogênico de células 
hematopoiéticas é indicado para portadores de 
LMC que falham na terapia com inibidores de 
tirosina-quinase. Um pré-requisito básico para 
se considerar esse tratamento é a idade < 55-
60 anos. 
Idealmente, devemos buscar um doador 
“aparentado” HLA compatível (ex.: irmão). A 
chance de cura nesta situação oscila em torno 
de 50-60%, aumentando para 70-80% em 
pacientes < 50 anos quando o transplante é 
realizado dentro do primeiro ano do 
diagnóstico... 
Para os pacientes sem irmãos HLA 
compatíveis, existe a alternativa do transplante 
alogênico de um doador não aparentado HLA 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
14 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
compatível, localizado no “banco de medula” 
nacional. 
Os resultados têm se mostrado semelhantes ao 
transplante de doador aparentado em pacientes 
com menos de 30 anos, mas não naqueles com 
mais de 30 anos, quando o risco de doença 
enxerto-versus-hospedeiro aguda é maior. 
Nestes últimos, a sobrevida livre de doença em 
cinco anos oscila entre 30-40%... 
Terapia paliativa 
As drogas mielossupressoras, em especial o 
bussulfan e a hidroxiureia, são capazes de 
promover a remissão hematológica (diminuir a 
contagem leucocitária e plaquetária) e controlar 
os sintomas e a esplenomegalia. 
Estudos comparativos entre o bussulfan 
(historicamente a primeira droga utilizada com 
eficácia na LMC) e a hidroxiureia revelaram 
uma importante vantagem desta última (dose 
15 mg/kg/dia, via oral), com menos toxicidade, 
menor chance de transformação para crise 
blástica e maior sobrevida média. 
A remissão citogenética quase nunca é atingida 
e, portanto, os agentes mielossupressores não 
modificam a história natural da doença. O 
alopurinol é utilizado como medida de 
prevenção da gota e da nefropatia por 
deposição de urato (síndrome de lise tumoral). 
 
Leucemia Linfoide Aguda 
Definição 
A leucemia linfóide aguda (LLA) se caracteriza 
pela proliferação clonal e pelo acúmulo na 
medula óssea e no sangue periférico de células 
imaturas denominadas linfoblastos. 
Essas células proliferam e ocupam a medula 
óssea inibindo o crescimento e a maturação 
normal dos precursores hematopoéticos da 
série vermelha, granulocítica e megacariocítica. 
 
Epidemiologia 
A leucemia linfóide aguda é a neoplasia mais 
freqüente na infância – 90%. Acomete 
principalmente crianças entre 2 e 10 anos, 
maior dos 3-4 anos. 
A LLA infantil responde muito bem à 
quimioterapia, com chance de cura em torno de 
90%. É mais comum no sexo masculino e raça 
branca. 
A LLA também pode ocorrer no adulto. Nesse 
No adulto, sua incidência é menor, aumentando 
após os 40 anos de idade. Nos Estados Unidos, 
são diagnosticados mil casos novos por ano. Se 
não tratada, o paciente evolui para óbito 
rapidamente. Na década de 1980, era uma 
doença raramente curável, com sobrevida < 
10%. 
Com a utilização de protocolos agressivos 
(pediátricos), a sobrevida em adultos está em 
torno de 30-40%. Com o aprimoramento no 
diagnóstico e as novas modalidades 
terapêuticas, a resposta completa (RC) chega a 
ser de 84% e a sobrevida global, de 35%. 
 
Classificação 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
15 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
 
 
 
Etiologia 
1. Contato com agentes químicos 
(benzeno, agrotóxicos, tintas, 
solventes). 
2. Exposição a radiações ionizantes ou 
tratamento com quimioterapia por 
neoplasias prévias. 
3. Vírus (EBV, HIV, HTLV1) podem estar 
presentes na etiologia das leucemias 
agudas. 
4. Alterações cromossômicas, como a 
observada em crianças com síndrome 
de Down (+21), oferecem 20 vezes mais 
risco de o indivíduo desenvolver 
leucemia aguda em relação a outras 
crianças (4:1). 
A associação de um ou mais fatores induzem a 
uma desregulação do ciclo celular. Os 
protooncogenes podem sofrer mutações 
transformando-se em oncogenes devido a 
falhas nos sinais de transdução a partir do DNA. 
A translocação t(9;22) que surge da fusão dos 
oncogenes bcr e abl e a t(4;11), em que o 
oncogene acometido é o MLL do cromossomo 
11, conferem mau prognóstico. A translocação 
t(8;14) observada na LLA tipo Burkitt está 
associada à desregulação do oncogene c-myc. 
 
Fisiopatologia 
A patogênese é variada. Certos polimorfismos 
da linha germinal em um grupo de genes 
envolvidos no desenvolvimento de células B (p. 
ex., IKZFI) são mais comuns em pacientes com 
LLA-B do que em controles. 
Curiosamente, IKZFI também é deletado nas 
células leucêmicas em 30% dos casos de LLA-
B de alto risco e em 95% dos casos de LLA-B 
BCR-ABLI positivos. 
Em certo número de casos, o evento inicial 
ocorre no feto, in utero, com um evento 
secundário possivelmente desencadeado por 
uma infecção na infância. O primeiro evento é 
uma translocaçáo (p. ex., t[12; 21]), ou uma 
mutação pontual. 
O segundo evento envolve alterações no 
número de cópias em todo o genoma, sendo 
que algumas codificam funções relevantes à 
leucemogênese. Em outros casos, a doença 
parece surgir como uma mutação pós-natal em 
uma célula precursora linfoide primitive. 
 
Manifestações clínicas 
Os sintomas estão relacionados com o grau de 
infiltração da medula óssea e a diminuição da 
produção dos precursores normaisdas séries 
eritrocítica, granulocítica e megacariocítica, 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
16 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
assim como da intensidade com que as células 
anômalas infiltram outros órgãos. 
O quadro clínico se caracteriza por palidez 
cutâneo-mucosa, fadiga, cansaço, palpitações, 
dispnéia relacionadas com o grau de anemia; 
febre e quadros infecciosos (do trato urinário, 
trato respiratório) devido à diminuição do 
número absoluto de neutrófilos, variando de 
gravidade quanto menor o número (< 500/mm3 
ou < 100/mm3); aparecimento de petéquias, 
equimoses espontâneas, gengivorragia e 
epistaxe por causa da diminuição do número de 
plaquetas (< 30.000/mm3). 
O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao 
da LMA. Contudo, algumas diferenças devem 
ser destacadas: (1) a dor óssea é muito 
frequente – 80% dos casos; (2) adenomegalia 
cervical ou generalizada é mais frequente – 
75% dos casos; (3) podem ocorrer massas 
mediastinais no subtipo de células-T do timo; 
(4) o acometimento do sistema nervoso central 
e dos testículos (especialmente na recidiva) é 
mais comum; (5) a febre neoplásica é mais 
comum – 70% dos casos; (6) a hiperplasia 
gengival não faz parte do quadro clínico. 
Ao exame físico, os pacientes podem 
apresentar adenomegalias, hepatomegalia e 
esplenomegalia. 
Infiltração do sistema nervoso central (SNC) 
pode ser observada ao diagnóstico ou em razão 
da iatrogenia após acidente de punção liquórica 
em pacientes com leucocitoses acentuadas ao 
diagnóstico. Nesse caso, os pacientes podem 
apresentar cefaléia, parestesias ou paralisia 
dos pares cranianos (VII, III, VI) e sintomas de 
hipertensão intracraniana. 
Também pode ser vista infiltração testicular. A 
infiltração desses dois sítios, considerados 
santuários, confere pior prognóstico à doença, 
sendo locais de recidiva freqüente, uma vez 
que a quimioterapia sistêmica não os atinge 
adequadamente. 
Pacientes com LLA-T podem apresentar 
sintomas relacionados à massa mediastinal 
volumosa, como tosse seca, dispnéia e 
sintomas de compressão de veia cava superior. 
Sintomas de leucostase: tonturas, visão turva, 
zumbidos nos ouvidos, cefaléia podem ser 
relatados pelos pacientes, se houver 
leucocitose > 100.000/mm3. 
A infiltração maciça da medula óssea pode 
provocar dores ósseas intensas espontâneas e 
à compressão do esterno (sinal de Kraver). Em 
crianças, é freqüente a presença de dores 
articulares com sinais flogísticos (artrite), 
podendo erroneamente ser diagnosticados 
como portadores de febre reumática, devido à 
infiltração óssea das epífises, próximo à 
cartilagem de crescimento. 
 
Diagnóstico 
É realizado na medula óssea seguindo critérios 
morfológicos, citoquímicos, imunofenotípicos, 
citogenéticos e moleculares. Estes dois últimos 
para caracterizar fatores de prognóstico. 
Classificação citológica e citoquímica FAB: para 
o diagnóstico de leucemia aguda é necessário 
o encontro de > 30% de blastos na medula 
óssea, caracterizados pela ausência de 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
17 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
grânulos no citoplasma das células, e <3% 
desses blastos positivos na reação de 
peroxidase (Px) e/ou Sudan Black (SBB). 
Nesses casos, é fundamental o estudo 
imunofenotípico para distingui-la de leucemia 
mielóide, com diferenciação mínima, ou de 
leucemia bifenotípica. 
A partir de 1995, foi introduzida a 
imunofenotipagem das células leucêmicas para 
sua melhor caracterização (classificação EGIL). 
A classificação FAB subdivide os blastos 
linfóides em três tipos do ponto de vista 
morfológico: 
 LLA tipo L1: blastos pequenos, 
homogêneos, alta relação núcleo-
citoplasmática, citoplasma escasso, 
nucléolo pouco evidente (80% dos casos 
infantil) melhor prognóstico e resposta 
terapêutica. 
 LLA tipo L2: blastos de tamanho variável, 
relação núcleo-citoplasmática menor, 
citoplasma basofílico sem grânulos, 
núcleo com membrana nuclear irregular, 
cromatina frouxa com nucléolo 
proeminente (70% dos casos nos 
adultos). 
 LLA tipo L3: blastos de grande porte, 
com citoplasma intensamente basofílico 
e com vacúolos – menos comum. 
A classificação OMS (1999)7 para diagnóstico 
de leucemia aguda estabelece ser necessária a 
presença de >20% de blastos na MO. A 
diferenciação é feita observando-se o grau de 
maturação dos precursores linfóides B e T. 
A diferenciação citomorfológica entre L1 e L2 
não mostrou ter relevância clínica nem 
prognóstica. Essa classificação subdivide as 
leucemias linfóides em: leucemia linfoblástica 
de precursores B/linfoma linfoblástico; leucemia 
linfoblástica de precursores T/linfoma 
linfoblástico e leucemia de células maduras B: 
leucemia/linfoma Burkitt. 
Exames laboratoriais: 
 Hemograma completo em que, 
geralmente, se observa anemia 
normocítica normocrômica, mais 
freqüentemente leucocitose, com 
presença de blastos circulantes, 
neutropenia e plaquetopenia. 
 Mielograma, geralmente, hipercelular em 
razão dos blastos (>30%), com 
hipocelularidade em maior ou menor 
grau que as outras séries. 
 Imunofenotipagem dos blastos da 
medula óssea e/ou sangue periférico. 
 Liquor cefalorraquidiano (presença de 
linfoblastos no SNC). 
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia 
aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto 
período de aplasia), infiltração da meduIa óssea 
por outras células malignas (p. ex., 
rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma 
de Ewing), infecções como mononucleose infec
ciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e 
púrpura trombocitopênica imunológica. 
 
Tratamento 
A terapia de suporte é exatamente a mesma 
descrita para a LMA. A diferença é a menor 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
18 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
mielotoxicidade do esquema indutor de 
remissão da LLA infantil com critérios 
prognósticos favoráveis (não usa antraciclinas 
nem ara-C), e a necessidade de profilaxia com 
sulfametoxazol-trimetoprim contra a 
pneumocistose, devido ao uso de altas doses 
de corticoide. 
Terapia Específica 
Aqui vamos abordar a terapia específica, que é 
totalmente diferente da terapia da LMA. A 
quimioterapia da LLA divide-se em quatro 
fases: 
1. Indução da remissão 
2. Profilaxia do SNC 
3. Consolidação da remissão 
4. Manutenção 
 
Indução da remissão 
O esquema padrão para induzir a remissão da 
LLA infantil é composto por pelo menos três 
drogas: corticosteroide, em três tomadas 
diárias por via oral (prednisona 40 mg/m2/dia 
ou dexametasona 8 mg/m2/dia) por 28 dias + 
vincristina 1,5 mg/m2 IV semanal por 4 doses 
+ L-asparaginase 6.000 U/m2 3x/semana por 
12 doses. 
O esquema dura 4 semanas. Esse esquema é 
utilizado para a LLA infantil com prognóstico 
favorável. No adulto e nas crianças com 
prognóstico desfavorável, deve-se acrescentar 
uma antraciclina ao esquema, como a 
daunorrubicina 30-50 mg/m2 IV semanal por 
quatro doses. 
Nos esquemas que usam antraciclina, é 
controversa a necessidade da L-asparaginase. 
O esquema mais usado nos adultos 
(HyperCVAD) acrescenta também a 
ciclofosfamida 300 mg/m2 12/12h nos primeiros 
três dias (seis doses). 
As altas doses de prednisona levam a uma 
deficiência parcial da imunidade celular, 
predispondo à pneumocistose; a vincristina é 
neurotóxica, podendo causar neuropatia 
periférica sensitiva altamente sintomática; a L-
asparaginase pode provocar reação anafilática, 
sintomas neurológicos e trombose; a 
daunorrubicina e a ciclofosfamida são 
mielotóxicas; essa combinação exige o 
acréscimo do G-CSF para reduzir o período de 
neutropenia...Com a terapia de indução, cerca de 90-95% das 
crianças e 75% dos adultos atinge a remissão 
completa, cuja definição é a mesma para a 
LMA. 
Profilaxia do SNC 
Ao contrário da LMA, a LLA possui grande 
tendência à recidiva no SNC (meningite 
leucêmica) após a quimioterapia. O SNC 
funciona como um “santuário” para os 
linfoblastos, pois os quimioterápicos da indução 
e consolidação não passam pela barreira 
hematoencefálica. 
A profilaxia é iniciada junto com o esquema de 
indução, sendo feita com metotrexate (MTX) 
intratecal (infundido por punção lombar), na 
dose 10 mg/m2 a cada 20 dias por 8 doses 
(duração do tratamento: 3-6 meses). Alguns 
protocolos utilizam um esquema intratecal triplo 
com MTX + ara-C + prednisona, ou MTX + ara-
C + dexametasona (MADIT). 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
19 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
A radioterapia craniana com 12 Gy (1.200 rads) 
é acrescentada no 8o mês de tratamento nos 
pacientes de alto ou intermediário risco de 
recidiva. A radioterapia com 24 Gy (2.400 rads) 
tem sido abandonada pelo maior risco de 
sequelas neuropsiquiátricas e tumor 
intracraniano. 
Antes de se iniciar a profilaxia, deve-se colher o 
liquor para avaliar a presença de leucemia 
meníngea (observada em 5% dos casos e 
definida como presença de mais de 5 
blastos/mcL de liquor), pois neste caso, deve-
se fazer radioterapia craniana com 24 Gy. 
Consolidação da remissão 
Sem esta fase, virtualmente todos os casos 
recidivam em poucos meses... A consolidação 
da remissão é realizada com esquemas 
contendo drogas diferentes das utilizadas na 
indução, geralmente MTX em doses 
intermediárias (1-2 g/m2 IV quinzenal). 
O uso do metotrexato exige o chamado 
“resgate” com ácido folínico (leucovorin), para 
diminuir a toxicidade medular (pancitopenia) e 
mucosa (mucosite e translocação bacteriana). 
Outras drogas utilizadas são: ciclofosfamida, 
ara-C, doxorrubicina, dexametasona, 
vincristina, L-asparaginase, 6-mercaptopurina, 
6-tioguanina, etoposídio, vindesina. 
Os esquemas de consolidação costumam durar 
2-8 meses, e são divididos em (1) 
intensificação precoce; (2) ínterim; e (3) 
intensificação tardia. 
O esquema mais usado em crianças é o do 
grupo BFM (Berlin-Frankfurt-Munster), com 
uma intensificação precoce de 4 semanas com 
ciclofosfamida (2 doses de 1.000 mg/m2 IV) + 
ara-C (75 mg/m2 por 4 dias semanal) + 6-
mercaptopurina (60 mg/m2/dia VO), um ínterim 
de 8 semanas com MTX venoso quinzenal (com 
ou sem 6-mercaptopurina) e uma intensificação 
tardia com uma espécie de “reindução” de 4 
semanas (dexametasona, vincristina, L-
asparaginase, doxorrubicina) e uma 
“reintensificação” de 4 semanas com 
ciclofosfamida, ara-C e 6-tioguanina). Total = 5 
meses. 
Nos adultos, um esquema muito usado é o 
Hyper-CVAD, alternando ciclos de 
ciclofosfamida (300 mg/m212/12h por 6 doses) 
+ vincristina (2 mg IV 1x) + doxorrubicina (50 
mg/m2 1x) + dexametasona (40 mg/dia por 14 
dias) com ciclos de MTX (1g/m2 IV 1x) + ara-C 
(3 g/m2 12/12h por 4 doses) + 
metilprednisolona (50 mg 12/12h por 3 dias), 
vincristina, doxorrubicina ou adriamicina (curso 
completo com 14 dias). Total = 8 ciclos ou 6 
meses. 
Manutenção 
Deve ser feita com 6-mercaptopurina 50 mg/ 
m2/dia, via oral + metotrexate 30 mg/m2 
semanal num período total de 2-3 anos. Muitos 
protocolos acrescentam pulsos mensais de 
vincristina (uma dose) + prednisona (por 5 
dias). 
Chance de cura com a quimioterapia 
Com as quatro fases da quimioterapia, a LLA 
pode ser curada em 90% das crianças e em 
cerca de 30-40% dos adultos. A chance de cura 
depende dos fatores prognósticos (ver adiante). 
Recidiva da LLA 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
20 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
É observada em 15-30% dos casos de LLA em 
crianças e em 60-70% dos adultos. Cerca de 
25% dos adultos com LLA não atingem a 
remissão completa com a primeira 
quimioterapia. 
A maioria das recidivas ocorre na medula 
óssea... Um novo curso de quimioterapia pode 
curar as recidivas que ocorreram após dois 
anos da primeira quimioterapia. Entretanto, se 
ocorreram nos primeiros dois anos (durante a 
terapia), especialmente se durante a fase de 
consolidação, as chances de cura com uma 
nova quimioterapia são precárias... 
Nas recidivas precoces (geralmente a regra em 
adultos) e nos casos de não remissão, a melhor 
terapia é o transplante alogênico de células 
hematopoiéticas, com chance de cura entre 20-
40%, em alguns centros. Na ausência de 
irmãos HLA-compatíveis, deve-se tentar o 
transplante alogênico não aparentado HLA 
compatível. 
O transplante alogênico também tem sido 
indicado como terapia de consolidação primária 
na LLA em lactentes, ou com translocação 
t(9;22) ou t(4;11), subgrupos de prognóstico 
bastante reservado. 
Transplante de células hematopoiéticas 
Transplante alogênico: o doador é outro ser 
humano, considerado o melhor tipo de 
transplante para se obter a cura de uma 
neoplasia hematológica! O ideal é que seja um 
parente de primeiro grau (irmão) com HLA 
totalmente compatível, mas quando isso não 
é possível, pode ser um doador aparentado 
com HLA parcialmente (50%) compatível ou 
não aparentado HLA totalmente compatível (da 
mesma raça), selecionado no Registro Nacional 
de Doadores de Medula Óssea (REDOME). 
Quando o doador é um irmão gêmeo univitelino, 
chamamos o transplante de “singênico”. 
A grande vantagem do transplante alogênico é 
que ele propicia o efeito enxerto-versus-
neoplasia; suas grandes desvantagens, em 
contrapartida, são os riscos de “falha de 
enxertia” (rejeição do hospedeiro ao enxerto) e 
doença enxerto-versus-hospedeiro (rejeição do 
enxerto ao hospedeiro). 
Transplante autólogo: o doador é o próprio 
paciente. A extração é realizada e as células-
tronco são criopreservadas para serem 
infundidas após a quimiorradioterapia 
mieloablativa. 
Essa forma de transplante não acarreta risco de 
falha da enxertia nem doença enxerto-versus-
hospedeiro, porém, seu grande problema é a 
maior chance de recidiva da leucemia 
(contaminação da coleta com células 
neoplásicas + ausência do efeito enxerto-
versus-neoplasia). 
O objetivo do transplante de células 
hematopoiéticas é CURAR a neoplasia 
hematológica. O principal mecanismo para 
erradicar o clone neoplásico é a 
quimiorradioterapia mieloablativa, capaz de 
exterminar todas ou quase todas as células 
hematopoiéticas do paciente que, em seguida, 
recebe células novas para garantir a 
recuperação hematológica. 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
21 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Um segundo mecanismo, específico do 
transplante alogênico, é o efeito enxerto-
versus-neoplasia, no qual as células-T 
citotóxicas do doador destroem 
imunologicamente as células neoplásicas. 
 
Leucemia Linfoide Crônica 
Definição 
A leucemia linfóide crônica (LLC) é uma 
proliferação clonal de um linfócito B maduro 
com uma importante heterogeneidade nas suas 
manifestações clínicas e biológicas. 
A LLC e o linfoma linfocítico de células 
pequenas são diferentes manifestações da 
mesma doença, e, conseqüentemente, são 
conduzidos da mesma maneira. 
 
Classificação 
 
 
Epidemiologia 
A LLC é a mais comum das leucemias, 
constituindo 30% de todos os casos, e 
representa cerca de 7% das neoplasias 
crônicas de células da linhagem B, T e NK1. 
É bastante rara antes da 4a década de vida, e 
a incidência aumenta com a idade. A mediana 
de idade ao diagnóstico é de 65 anos; 20% dos 
pacientes têm idade inferior a 55 anos e de 10 
a 15% apresentam a doença com menosde 50 
anos. 
A LLC é mais freqüente no sexo masculino, com 
uma razão de 2:11. A LLC ocorre 
principalmente nos países ocidentais, e é 
infreqüente no Japão e em outros países 
asiáticos. 
 
Fatores de risco 
Ao contrário das demais leucemias, a 
incidência não aumenta com exposição a 
benzeno, ionizante, radioterapia e 
quimioterapia prévias. O risco de apresentá-la 
é várias vezes maior em familiares próximos de 
pacientes com a doença, o que indica uma 
predisposição genética. 
 
Fisiopatologia 
A célula tumoral é um linfócito B relativamente 
maduro bloqueado em uma fase de 
diferenciação que impede a sua transformação 
em plasmócito, com fraca expressão de 
imunoglobulina IgM ou IgD de superfície. 
As células acumulam-se no sangue, na meduIa 
óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos 
como resultado de sobrevida prolongada com 
diminuição da apoptose. 
Linfocitose B monoclonal Células B clonais com 
o mesmo fenótipo da LLC são encontradas em 
pequeno número no sangue de muitas pessoas 
idosas, cerca de 3% já a partir dos 50 anos. 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
22 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Acredita-se que a LLC clínica desenvolva-se a 
partir desse estágio; os linfócitos monoclonais 
têm alterações genéticas similares às da LLC. 
Ao contrário da LMC, não existe uma única 
anomalia cromossomial típica da LLC, apesar 
de existirem algumas alterações que modificam 
o prognóstico da doença (ex.: del 11q, del 17p 
conferem pior prognóstico por baixa resposta 
às drogas tradicionais). 
Diferente das outras leucemias, a LLC é uma 
doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. Os 
linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de 
turnover lento, com uma meia-vida bem 
superior a do linfócito B normal, provavelmente 
pelo fato de apresentarem um bloqueio de 
maturação. 
A evolução da doença é o acúmulo desses 
linfócitos clonais na medula óssea, passando 
em seguida para o sangue periférico e 
atingindo os linfonodos, baço e fígado. 
O paciente vai se tornando debilitado e 
extremamente propenso a morrer de infecções 
bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos não 
desenvolvem competência imunológica. 
Pacientes com LLC têm uma maior incidência 
de outras neoplasias não hematológicas, 
principalmente Ca de pulmão e gastrointestinal. 
 
Manifestações clínicas 
A maioria são assintomáticos. A adenomegalia 
cervical é o achado mais comum, presente em 
2/3 dos pacientes na apresentação da doença. 
Os linfonodos aumentados inicialmente são 
inferiores a 2 cm, móveis e de consistência 
elástica, sugerindo benignidade. 
Posteriormente, evoluem para um aumento de 
tamanho e confluência, podendo se apresentar 
como grandes massas cervicais. A 
adenomegalia pode se generalizar, 
acometendo inclusive linfonodos viscerais. O 
marco da LLC é a associação. 
Os sintomas da LLC podem ser: febre, 
sudorese noturna, astenia, fadiga, perda 
ponderal e queda do estado geral. Esses 
sintomas são mais comuns nas fases mais 
avançadas da doença, e geralmente indicam a 
ocorrência de complicações, como infecção e 
anemia. 
Os fenômenos auto-imunes decorrentes de 
uma alteração no sistema imune e de uma 
perda dos mecanismos regulatórios das células 
T ocorrem em cerca de 20 a 30% dos pacientes 
com LLC. Deve ser investigada a ocorrência de 
anemia hemolítica auto-imune (AHAI) e púrpura 
trombocitopênica imunológica (PTI). 
Aplasia pura da série vermelha, caracterizada 
pelo aparecimento de anemia importante, sem 
aumento do número de reticulócitos e na 
ausência de neutropenia e plaquetopenia, é 
rara. 
AHAI e PTI podem também ser desencadeadas 
pelo tratamento, após o uso de análogos da 
purina. Além disso, outras alterações auto-
imunes estão associadas com o tratamento 
com análogos da purina, como o pênfigo 
paraneoplásico, que inclui o penfigóide bolhoso 
e o angioedema adquirido. 
 
Diagnóstico 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
23 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Muitos pacientes são diagnosticados na fase 
assintomática da doença, pelo encontro de uma 
linfocitose expressiva no hemograma. 
A LLC é caracterizada pela linfocitose em 
sangue periférico, geralmente acima de 
5.000/mm3, mas geralmente se encontra entre 
25.000-150.000/mm3 (podendo ultrapassar até 
500.000/mm3 em alguns casos). 
O esfregaço do sangue periférico mostra 
que esses linfócitos são morfologicamente 
idênticos aos linfócitos normais – são 
pequenos, com núcleo arredondado, cromatina 
condensada e citoplasma escasso. Uma 
alteração que pode chamar atenção é o 
encontro de linfócitos destruídos ou 
“amassados” – denominados smudge cells ou 
manchas de Gumprecht. 
Além disso, o número de prolinfócitos (linfócitos 
de tamanho médio com citoplasma mais 
abundante, cromatina densa e nucléolo 
evidente) é menor do que 10%. Esses casos 
são classificados como formas típicas da LLC. 
Em alguns casos, a morfologia pode ser atípica, 
e esses incluem dois grupos: LLC atípica e LLC 
com aumento de prolinfócitos (LLC/PL). Na LLC 
atípica, linfócitos maiores e mais pleomórficos 
são visualizados e essa entidade é definida 
pela presença de mais de 15% de células com 
núcleo clivado e/ou células com diferenciação 
plasmocitóide, com citoplasma abundante e 
basófilo. 
Esses casos correspondem à forma mista da 
LLC, designada pelo grupo FAB8. A LLC/PL 
caracteriza-se pela presença de uma 
porcentagem de prolinfócitos que varia entre 10 
e 55%, ao lado dos linfócitos típicos da LLC. 
Essa forma da LLC pode ser identificada ao 
diagnóstico ou manifestar-se durante o curso 
da doença. 
A imunofenotipagem dos linfócitos mostra que 
são células B (CD 19+ na superfície) 
expressando fracamente imunoglobulina de 
superfície (IgM ou IgD). A proliferação linfocítica 
é monoclonal, pois há expressão de apenas um 
tipo de cadeia leve. Caracteristicamente, as 
células também são CD5+ e CD23+, mas são 
CD79b (maioria dos casos) e FMCT. 
A aspiração da medula óssea mostra 
substituição dos elementos mieloides normais 
por linfócitos, que compreendem 25 a 95% de 
todas as células. A biópsia de medula óssea 
mostra uma infiltração linfocítica que pode ser 
nodular, difusa ou intersticial. 
A dosagem de imunoglobulinas pode ser 
informativa em pacientes que apresentam 
infecções recorrentes. Em pacientes anêmicos, 
uma contagem de reticulócitos e teste de 
Coombs direto devem ser realizados para 
avaliar uma possível anemia hemolítica. 
Diagnóstico: Resumo. 
(1) Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + 
aspirado de medula óssea com > 30% de 
linfócitos (normal: até 10%), ou; 
(2) Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + 
aspirado de medula óssea com > 30% de 
linfócitos + imunofenotipagem revelando 
marcadores de linfócito B maduro em conjunto 
com o marcador CD5. 
Como diagnóstico diferencial - A 
mononucleose infecciosa e a coqueluche 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
24 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
também são causas de linfocitose acentuada, 
porém, além de cursarem com comemorativos 
característicos (ex.: febre, cefaleia, tosse, 
faringite, mialgia), costumam acometer pessoas 
jovens, ao contrário da LLC, que acomete 
idosos... 
Outras causas de adenomegalia generalizada 
podem se confundir com a LLC. Uma delas é a 
infecção pelo HIV, levando ao quadro de 
linfadenopatia generalizada persistente. 
Colagenoses, neoplasias não hematológicas e 
sarcoidose também entram no diagnóstico 
diferencial. 
Certas neoplasias hematológicas podem 
igualmente se confundir com a LLC, como a 
leucemia de células pilosas (abordada adiante), 
os linfomas não Hodgkinindolentes (folicular, 
linfocítico pequeno, células do manto) e a 
leucemia prolinfocítica crônica. 
 
Estadiamento 
O estadiamento da LLC é fundamental para 
determinar a história natural da doença, 
orientando o hematologista quanto à melhor 
estratégia terapêutica. 
Baseia-se no exame físico e hemograma. Os 
elementos utilizados são: (1) linfadenopatia; (2) 
hepatoesplenomegalia; (3) anemia; (4) 
plaquetopenia. O mais utilizado é o 
estadiamento de Rai (Tabela 2), embora 
também exista o estadiamento de Binet 
(Tabela 3). A sobrevida média da LLC é de 4-5 
anos, totalmente dependente do estágio, sendo 
bem documentada pelo estadiamento de Rai. 
 
A maioria dos pacientes morre de seu estado 
debilitado associado a infecções bacterianas, 
que se transformam rapidamente em sepse. 
 
 
Tratamento 
Pacientes com LLC em estágios iniciais (Rai 
“zero” ou I), assintomáticos, não necessitam de 
tratamento específico, apenas 
acompanhamento: é o chamado “watch and 
wait”. 
Em tal contexto, a sobrevida média relacionada 
à doença é longa e, como em geral se tratam 
de indivíduos idosos, a morte acaba ocorrendo 
por causas não diretamente relacionadas à 
LLC... Os efeitos adversos da quimioterapia 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
25 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
não compensam os potenciais benefícios, e 
nenhuma evidência na literatura comprova que 
pacientes assintomáticos com LLC inicial 
tenham qualquer ganho de sobrevida com o 
tratamento. 
A indicação de tratar a LLC passa a existir 
quando o paciente desenvolve um ou mais dos 
seguintes: (1) fadiga progressiva; (2) 
linfadenopatia sintomática; (3) anemia; (4) 
trombocitopenia. De um modo geral, tais 
indicações se farão presentes ao longo do 
estágio Rai II e, por definição, nos estágios Rai 
III e IV. 
Pacientes com < 70 anos de idade, sem 
comorbidades significativas, têm como 
esquema de primeira escolha na atualidade a 
combinação de Fludarabina + Rituximab 
(esquema FR), podendo ou não associar 
Ciclofosfamida (esquema FCR). 
A adição de ciclofosfamida aumenta a eficácia 
anti-leucêmica, particularmente em portadores 
de fatores de mau prognóstico como a deleção 
11q, porém aumenta também a toxicidade, 
acarretando, por exemplo, uma maior 
incidência de infecções oportunistas. 
Outra opção nestes indivíduos seria a 
associação de Bendamustina + Rituximab, 
mas muitos preferem reservá-la como “resgate” 
para os pacientes com as características 
citadas que recidivam ou não respondem ao 
esquema inicial contendo fludarabina... 
Usuários de esquemas contendo fludarabina 
devem receber quimioprofilaxia contra 
infecções oportunistas, como pneumonia por 
Pneumocystis jiroveci, infecções por 
Herpesvirus e infecções fúngicas invasivas, até 
que haja indícios de recuperação da função 
linfocitária. 
Já os pacientes com > 70 anos de idade, ou 
com comorbidades significativas, têm como 
esquema de primeira escolha na atualidade a 
combinação de Clorambucil + Obinutuzumab 
(ou Ofatumumab). 
Tal esquema é mais bem tolerado neste 
subgrupo de doentes (em comparação com o 
FCR), e seus resultados são bastante 
satisfatórios. A taxa de resposta “parcial” é de 
78%, e a resposta “completa” é vista em cerca 
de 21% dos pacientes. 
TERAPIA DE RESGATE 
Uma nova medicação vem sendo empregada 
na vigência de uma ou mais das seguintes 
situações: 
(1) Recidiva da LLC após o tratamento inicial. 
(2) Refratariedade ao tratamento inicial. 
(3) Presença de fatores de prognóstico 
altamente adverso, como a del 17p. 
Trata-se do Ibrutinib, um inibidor de 
tirosinaquinase específico de linfócitos B, 
ministrado por via oral (420 mg/dia). Este 
fármaco inibe a tirosina-quinase de Bruton, uma 
enzima citoplasmática que exerce importante 
papel nos processos de sinalização intracelular 
exclusivos dos linfócitos B... 
Quando utilizado de forma isolada nesses 
doentes, o ibrutinib produz respostas 
hematológicas em até 75% dos casos, sendo 
que nos portadores da del 17p (historicamente 
um subgrupo de péssimo prognóstico, com 
sobrevida de poucos meses e refratariedade 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
26 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
habitual a todas as formas de tratamento) a 
sobrevida média é prolongada para mais de 
dois anos, uma verdadeira “revolução” na 
abordagem desses pacientes... 
Um dos maiores efeitos colaterais do ibrutinib 
é o agravamento transitório da linfocitose 
durante o início do tratamento, o que é 
explicado por uma “mobilização” dos linfócitos 
neoplásicos presentes no interior dos 
linfonodos para a circulação periférica... Outra 
opção para o tratamento da LLC recidivada é o 
idelalisib (inibidor de uma enzima intracelular 
chamada PI3-delta-quinase). 
 
 
Neutropenia Febril 
 
A neutropenia é uma manifestação comum de 
defeitos da medula óssea associados com a 
redução de eritrócitos e plaquetas, tendo como 
possíveis causas a anemia aplásica, leucemia, 
mielodisplasia, anemia megaloblástica e 
tratamentos quimioterápicos, dentre outras. 
Estima-se que 10-50% dos pacientes com 
tumores sólidos, e >80 % dos portadores de 
neoplasias hematológicas, desenvolverão febre 
em pelo menos um episódio de neutropenia ao 
longo do tratamento quimioterápico. 
Nos últimos 40 anos, grandes esforços foram 
feitos no sentido de sistematizar a prevenção e 
tratamento das infecções nos pacientes 
neutropênicos com câncer. A base de tais 
condutas consiste no uso empírico de 
antimicrobianos de amplo espectro, levando em 
conta os germes mais provavelmente 
envolvidos. 
Segundo os guidelines atuais, neutropenia é 
uma contagem de neutrófilos 38.3°C(medida 
única) ou ≥38°C por mais de 1h. Como a 
temperatura oral é 3 a 4 décimos maior do que 
axilar, podemos aceitar como limiar de febre 
uma temperatura axilar >37,8ºC para o 
diagnóstico. 
Contudo, mesmo na ausência de febre, alguns 
pacientes netropênicos devem ser abordados 
como se estivessem com neutropenia febril, 
desde que existam indícios clínicos de infecção 
(ex.: dispnéia, hipotensão arterial, hipotermia 
etc.), demandando o imediato início de 
antibioticoterapia empírica. 
Pelo rastreio microbiológico, apenas 10-25% 
têm hemocultura positiva (bacteremia).1 
Atualmente, as bactérias mais encontradas são 
os Staphylococcus coagulase-negativos. 
No Brasil existe uma tendência ao predomínio 
de infecções por Gram-negativos (E.coli, 
Klebsiella sp., Enterobacter sp., Pseudomonas 
aeruginose, entre outras). 
Na neutropenia prolongada (>7 dias), o risco de 
infecções fúngicas aumenta, inicialmente por 
“leveduras” da microbiota intestinal, como 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
27 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
Cândida sp.,e posteriormente “bolores” 
inalados, como Aspergillus e Fusarium. 
Na história clínica e o exame físico é 
particularmente importante o exame da pele, 
orofaringe, região perianal, pulmão, abdome, 
sítios cirúrgicos e de venóclise. 
1. Pelo menos 2 sets de hemocultura de 
sítios diferentes (cada set de 20ml 
divididos em 1 frasco para aeróbio e 
outro para anaeróbico). Coletar um set 
de cada lúmen de cateter venoso 
profundo e pelo menos um set de veia 
periférica. 
2. Hemograma, Uréia, Creatinina, 
eletrólitos, Aminotrasferases e 
Bilirrubinas. 
Exames adicionais, como raios X de tórax e 
culturas específicas deverão ser solicitados se 
houver sinais e sintomas sugestivos de 
infecções nesses locais. 
Atualmente, se recomenda que o primeiro 
passo na abordagem do neutropênico febril 
seja a estratificação de risco. Esta pode ser feita 
por um métodopuramente clínico ou por um 
escore de risco MASCC, especificamente 
projetado e validado para tal. 
Estratificação Clínica: 
Alto Risco: QUALQUER UM dos critérios 
abaixo. Tais indivíduos devem ser internados 
no hospital para tratamento IV. 
1. Expectativa de neutropenia por mais de 7 
dias; 
2. Disfunções orgânicas crônicas, DPOC, IRC, 
cirrose hepática, etc; 
3. Alterações agudas da homeostase; 
4. Sintomas gastrointestinais compatíveis com 
mucosite intensa; 
5. Sinais de infecção em cateter venoso 
profundo; 
Baixo risco: deve preencher TODOS os 
requisitos listados abaixo. Tais indivíduos 
podem ser manejados com tratamento VO ou 
IV. 
1. Expectativa de neutropenia inferior a 7 dias; 
2. Ausência de todos os critérios listados no Alto 
Risco. 
Tratamento Antimicrobiano Empírico 
Esquema Terapêutico Inicial: O esquema 
terapêutico inicial deve sempre prover 
cobertura antipseudomonas. 
Apesar da semelhante eficácia entre 
monoterapia e tratamento com agentes 
combinados, a última opção é preferível em 
casos de instabilidade clínica inicial, em 
infecções complexas (pneumonia, infecções 
perirretais, pielonefrite, enterocolite, celulite 
extensa), infecções polimicrobianas e em 
instituições onde germes multirresistentes são 
encontrados com freqüência. 
A antibioticoterapia oral é segura e eficaz para 
o tratamento dos pacientes de baixo risco. 
Atualmente, cefepime, carbapenêmicos 
(imipenem e meropenem), piperacilina-
tazobactam e ceftazidime podem ser usados 
com segurança na terapia empírica da NF. 
O uso da ceftazidime vem sendo 
desencorajado devido à crescente incidência 
de germes multirresistentes, além da modesta 
atividade do mesmo contra determinados 
patógenos Gram-positivos (Streptococcus 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
28 Mírian Santos – 6° semestre. 
 
viridans e enterococos) e Gram-negativos 
produtores de betalactamases. 
Embora a monoterapia seja eficaz na maioria 
dos casos, o uso de combinações de beta-
lactâmicos ou carbapenêmicos com 
aminoglicosídeos devem ser considerados em 
infecções causadas por germes relativamente 
resistentes, como a P.aeruginosa, ou em 
pacientes com um alto risco de complicações. 
O uso de Vancomicina no tratamento inicial é 
reservado para pacientes com: 
- Infecção clinicamente aparente e relacionada 
a cateter; 
- Cultura positiva para germes Gram-positivos, 
antes da identificação do agente; e da sua 
sensibilidade aos antimicrobianos; 
- Colonização por MRSA ou pneumococo 
resistente à penicilina/cefalosporina; 
- Instabilidade hemodinâmica ou choque 
séptico. 
 Alguns autores preconizam o uso inicial da 
vancomicina também para pacientes com alto 
risco para infecção por estreptococos do grupo 
viridans (usuários de antibioticoprofilaxia com 
quinolonas e portadores de mucosite oral 
grave). 
Se houver suspeita de superinfecção intestinal 
por Clostridium Difficile podemos associar 
metronidazol ou vancomicina oral ao esquema 
empírico. 
Situações que modificam o esquema 
terapêutico no decorrer do tratamento. 
Se as hemoculturas positivarem, o tratamento 
deve ser ajustado conforme o antibiograma. Se 
o foco infeccioso for identificado, deve-se 
manter o tempo de tratamento usual da 
infecção ou, alternativamente, até neutrófilos 
>500cél/microL. 
Caso contrário, o esquema empírico deve ser 
mantido até neutrófilos >500cél/microL, com 
tendência a subir,e paciente afebril por mais de 
48h. 
Se a vancomicina foi iniciada no esquema 
terapêutico inicial, esta deve ser retirada se 
nenhum Gram-positivo for isolado após 48h. 
Persistência de febre: 
Baixo risco: 
A persistência de febre após o 2°dia de 
tratamento em pacientes inicialmente 
considerados de baixo risco, obriga o médico a 
tratar o paciente como de alto risco, iniciando a 
terapia IV (ex.: trocar ciprofloxacino + 
amoxacilina/clavulanato VO por betalactâmico 
antipseudomonas IV). 
Alto Risco 
A persistência de febre nos primeiros 2-4 dias 
de tratamento em um paciente ESTÁVEL não 
indica troca do esquema empírico. O reajuste 
antimicrobiano só deverá ser feito se houver 
isolamento bacteriano e/ou diagnóstico clínico 
de uma infecção específica. 
Se o paciente estiver clinicamente INSTÁVEL, 
está indicado o acréscimo de cobertura contra 
germes multirresistentes(tanto Gram-positivos 
quanto Gram-negativos), além de cobertura 
antifúngica empírica. 
 
Fadiga, perda de peso e anemias 
 
29 Mírian Santos – 6° semestre.