Leucemias (LMA, LMC, LLA e LLC)

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Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
LEUCEMIAS: 
A leucemia corresponde a uma neoplasia 
que afeta os leucócitos, sendo marcada 
pelo acúmulo medular de células 
alteradas, impedindo a proliferação de 
clones saudáveis. 
 
Representação da celularidade sanguínea normal e 
em quadros de leucemia 
A classificação da leucemia pode tanto 
considerar a velocidade de evolução do 
quadro (aguda ou crônica, com função 
celular residual), quanto a linhagem 
leucocitária afetada (linfoide ou mieloide). 
Dessa forma, os tipos mais comuns dessa 
forma de câncer são: 
 Leucemia mieloide aguda (LMA): 
acomete, de forma rápida, as células da 
linhagem mieloide (monócitos e 
granulócitos). Sua incidência aumenta 
com o avançar da idade; 
 Leucemia linfoide aguda (LLA): é a 
principal forma de leucemia em crianças, 
acometendo os linfócitos de modo 
acelerado; 
 Leucemia mieloide crônica (LMC): 
também acomete células derivadas dos 
mielócitos, porém se instala 
vagarosamente, sendo mais frequente 
em adultos; 
 Leucemia linfoide crônica (LLC): ao 
contrário da contraparte aguda, é pouco 
comum em crianças, acometendo 
principalmente adultos > 55 anos. 
 
Principais características das leucemias 
Os fatores de risco associados a essa 
doença ainda não estão definidos, porém 
algumas situações podem elevar a 
probabilidade do desenvolvimento de 
algum dos subtipos supracitados, como: 
 Tabagismo (LMA); 
 Exposição à radiação ionizante (LMA, 
LMC e LLA); 
o Depende diretamente da idade, da 
dose e do tempo de exposição. 
 Algumas classes de quimioterápicos 
(LMA e LLA); 
 Síndrome de Down (LMA); 
 Histórico familiar (LMA e LLC); 
 Produção de borracha e exposição a 
pesticidas agrícolas (leucemias, no 
geral). 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA: 
A leucemia mieloide aguda (LMA) é 
marcada pela proliferação de precursores 
mieloides alterados, incapazes de se 
diferenciarem em células maduras. Tal 
processo induz o surgimento de 
sangramentos, anemia e infecções. 
Esse quadro de hiperproliferação leva a um 
acúmulo celular imaturo na medula 
óssea, que gradualmente “extravasa” ara o 
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sangue periférico e para tecidos infiltrados 
(ex.: fígado, baço e linfonodos). 
A leucemia mieloide aguda corresponde à 
apresentação mais comum em adultos, 
com proporção mais elevada em homens. 
Casos são mais frequentes após a 4ª 
década de vida, porém o risco se eleva 
com o avançar da idade. 
ETIOPATOGENIA: 
Normalmente não é possível definir a 
causa da LMA, ainda que algumas 
situações, como o tabagismo, a trissomia 
do cromossomo 21 e a ocorrência de 
doenças como hemoglobinúria paroxística 
noturna estejam associadas à evolução 
para LMA secundária.: 
A fisiopatologia desse quadro está 
relacionada a múltiplas alterações 
moleculares, interferindo no controle da 
proliferação e degeneração celular, bem 
como na diminuição de sua capacidade 
proliferativa. 
Mutações genéticas também são 
frequentemente detectadas, 
principalmente em p53, RASS e na 
expressão exagerada de BCL2 
(antiapoptótico). 
 
Mecanismo fisiopatológico da LMA 
QUADRO CLÍNICO: 
A pancitopenia é a causa da maioria dos 
sintomas, como anemia e a palidez, 
dispneia e fraqueza associadas, os 
sangramentos diversos decorrentes da 
plaquetopenia, e a vulnerabilidade a 
infecções resultante da neutropenia. 
As “doenças oportunistas” mais 
comumente relacionadas a LMA são 
infecções de vias aéreas 
superiores, do TGI e da pele. O risco 
de quadros fúngicos aumenta com a 
evolução da leucemia. 
 
 
 
Normalmente, a leucemia mieloide aguda 
não resulta em linfadenopatia palpável ou 
hepatoesplenomegalia, que, quando 
presentes, indicam a evolução de doenças 
mieloproiferativas para a LMA. 
Ao exame físico, pode ser evidenciada 
leucemia cútis (quadro raro de infiltração 
cutânea) hipertrofia, candidíase 
orofaríngea e amigdalite. 
Os dentes podem ser focos de 
infecções durante o tratamento 
quimioterápico. 
 
Paciente com leucemia cutis 
A presença de queixas como alterações 
visuais, cefaleia ou distúrbios de nervos 
cranianos devem ser investigadas por meio 
de exames de imagem para descartar 
A presença de febre sugere a presença de 
uma infecção secundária, sendo 
necessária antibioticoterapia de amplo 
espectro de forma imediata. 
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hemorragias intracranianas (preocupantes 
na plaquetopenia grave). 
O sarcoma mieloide é uma manifestação 
infiltrativa extramedular presente 
principalmente na LMA com componente 
monocítico ou com hiperleucocitose. Pode 
ser observada nos ossos, testículos e 
linfonodos, além da pele. 
 
Sarcoma mieloide na face 
Outra ocorrência importante é a colite 
neutropênica (tiflite), marcada por febre, 
dor abdominal diarreia sanguinolenta e 
distensão, podendo ser acompanhada por 
bacteremia. 
 
Tomografia axial evidenciando espessamento do 
cólon (lado esquerdo), além do aumento da 
densidade do tecido adiposo vizinho 
A leucostase corresponde a uma síndrome 
com hperleucocitose e comprometimento 
orgânico, direcionado ao SNC, pulmões e 
olhos. Os sintomas mais comuns são 
alterações no nível de consciência, 
dispneia e problemas visuais. 
A fundoscopia pode auxiliar na 
detecção desse quadro, identificando 
papiledema, dilatação vascular e 
hemorragia retiniana. 
DIAGNÓSTICO: 
Para que o diagnóstico da LMA seja 
confirmado é necessária a identificação de 
infiltração blástica > 20% em um aspirado 
de medula óssea. 
Algumas manifestações alternativas, 
como o sarcoma mieloide e a 
leucemia decorrente de anomalias 
genéticas, independem desse 
achado para o diagnóstico 
O mielograma se revela hipercelular, em 
detrimento da substituição de células 
normais por variantes leucêmicas. Os 
blastos apresentam-se com cromatina 
frouxa, grânulos e diversos nucléolos. 
Bastonetes de Auer são encontrados 
frequentemente na LMA 
promielocítica. 
 
Mieloblastos com presença de bastões de Auer 
 
 
 
 
A imunofenotipagem, que assegura a 
origem mieloide do quadro, pode ser 
Nas situações em que há fibrose medular 
excessiva, é impossível coletar material 
por aspiração (aspirado seco), sendo 
indicada a realização de biópsia da 
medula óssea com imuno-histoquímica 
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realizada pelo aspirado medular 
(idealmente), por sangue periférico ou por 
amostras de linfonodos e outros tecidos. 
De acordo com os achados desses exames, 
é possível enquadrar a LMA em 
classificações, sendo as mais comuns a 
franco-americana-britânica (baseada em 
aspectos morfológicos e citoquímicos) e 
a da OMS (mais abrangente, considerando 
também critérios moleculares e clínicos). 
FAB OMS 
M0 com diferenciação 
mínima (blastos 
grandes, agranulares e 
indiferenciados) 
LMA com 
anormalidades 
genéticas recorrentes 
M1 sem maturação 
(blastos compõem a 
maior parte das células 
não eritroides) 
LMA relacionadas com 
alterações 
mielodisplásicas 
M2 com maturação 
(composição de blastos 
entre 30 a 89%, com 
células monocíticas < 
20%) 
Neoplasia mieloide 
associada a 
terapêutica 
M3 promielocífica 
(mais de 20% de 
promielócitos 
hipergraulares, com 
presença de bastonetes 
de Auer) 
LMA sem outras 
especificações 
M4 promielocítica 
aguda (> 30% de 
blastos, com > 20% de 
formas granulocíticas. 
Componentes 
monocíticos entre 20 e 
80%) 
Sarcoma mieloide 
M4eo eosinofílica 
(mesmos critérios acima, 
com maior presença de 
eosinófilos) 
Neoplasia de células 
dendríticas blásticas 
plasmocitoides 
M5 monocítica aguda 
(há > 80% de formas 
monocítica, dividindo-se 
em a e b) 
Leucemia-linfoma 
linfoblástico de células 
NK 
M6 eritroleucemia (há > 
50% de componentes 
eritroblásticos e > 30% 
de granulocítico) 
- 
M7 megacariocítica (ao 
menos 30% de 
megacariócitos jovens)- 
Classificações da LMA pela FAB e OMS 
Esses materiais são submetidos à 
citometria de fluxo, na qual anticorpos 
monoclonais dirigidos a clusters de 
diferenciação (CD) são aplicados. 
A cariotipagem pode ser de grande 
valia, assim como a biologia 
molecular para identificar essas 
variações, que são importantes para o 
prognóstico geral. 
 
Principais alterações genéticas e classificações da 
LMA associadas 
Alguns outros exames complementares 
podem ser solicitados para auxiliar na 
detecção de complicações, como: 
 Hemograma: identifica anemia normo 
ou macrocítica e normocrômica, com 
reticulocitopenia, plaquetopenia e 
leucocitose; 
 Avaliação bioquímica: destaque para 
função hepática e renal; 
 Coagulograma; 
 Β-HCG: descartar gestação antes do 
tratamento; 
 Punção do LCR: só na presença de 
sinais e sintomas associados ao SNC; 
 Sumário de urina e urocultura: se há 
suspeita de infecções; 
 Exames de imagem; 
 HLA: apenas em pacientes < 70 anos e 
seus irmãos. 
PROGNÓSTICO E CONDUTA TERAPÊUTICA: 
O grau de resposta terapêutica de pacientes 
com LMA é heterogêneo, dependendo 
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bastante de fatores prognósticos, em sua 
maioria inerentes ao indivíduo, como idade 
> 55 anos (menor taxa de remissão 
completa). 
Outro aspecto importante é a reação 
à quimioterapia de indução 
(primeira fase do tratamento), que 
indica melhor prognóstico, quando 
comparada a quadros refratários. 
A exposição prévia a quimioterápicos, 
bem como o contato com radiação e outros 
agentes citotóxicos, bem como o histórico 
de síndromes mielodisplásicas, tornam o 
portador de LMA mais susceptível a 
recidivas. 
 
 
 
 
Quanto ao tratamento da leucemia mieloide 
aguda, ele pode ser dividido em três etapas 
principais, a saber: 
 Tratamento de suporte: 
Essa estratégia tem como finalidade 
diminuir a mortalidade e a morbidade dos 
pacientes com LMA, sendo crucial para 
reduzir a complicações decorrentes da 
terapia de indução. 
Uma estratégia importante nesse 
processo é a realização de um 
acesso venoso central, que será 
uma via segura para administração 
medicamentosa. 
De modo a evitar infecções intestinais 
capazes de se disseminar durante o 
tratamento quimioterápico, recomenda-se a 
prescrição de vermífugos. A 
antibioticoterapia de amplo espectro 
escalonada também pode ser empregada na 
presença de febre. 
Sempre que necessário deve ser fornecido 
suporte transfusional, com fornecimento 
de produtos irradiados e filtrados, como 
hemácias (para anemias sintomáticas) e 
plaquetas. 
Para o controle das náuseas e vômitos 
associados à quimioterapia, são prescritos 
antieméticos antagonistas 
serotoninérgicos, como a ondansetrona, 
que pode ou não ser complementada por 
antagonistas da neurocinina 1 
(aprepitanto). 
 
 
 
 
 
 Tratamento de indução (da remissão): 
Tem como maio propósito a diminuição da 
massa tumoral, reestabelecendo o 
processo normal de hematopoese. De forma 
geral, a terapia-padrão consiste na 
combinação de antraciclina e citarabina, 
contraindicada apenas na LMA-M3. 
A antraciclina age na produção de 
radicais livres e na inibição da 
topoisomerase II, provocando 
senescência e apoptose. A 
citarabina, por sua vez, bloqueia 
enzimas que sintetizam DNA. 
O protocolo consiste em daunorrubicina 
por 3 dias e citarabina por 7 dias, repetido, 
por via intravenosa, após 14 a 38 dias na 
ausência de remissão completa. 
Esse estado de remissão é 
caracterizado por ausência de 
blastos (< 5% na medula), 
neutrófilos > 1.000/mm³ e plaquetas 
> 100.000/mm³. 
Dados moleculares e citogenéticos 
também influenciam diretamente no 
desfecho da doença, que pode ser 
“favorável”, “intermediário” ou “mau”, 
conforme o risco de complicações. 
 
Algumas emergências oncológicas, como 
a síndrome de lise tumoral e a 
leucostase podem ocorrer durante o 
tratamento. Nesse contexto, medidas de 
suporte servem tanto para sua profilaxia 
(alopurinol e hidratação na SLT) quanto seu 
manejo. 
 
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Para evitar o desenvolvimento de efeitos 
adversos, é necessário monitorar e avaliar a 
função cardíaca (afetada por antracíclicos) 
e a coordenação motora, possivelmente 
impactada pela ação tóxica cerebelar da 
citarabina. 
 
Correlação entre a ação da antraciclina e o 
desenvolvimento de fenômenos cardíacos 
 Tratamento pós-remissão: 
A finalidade dessa etapa é a eliminação da 
leucemia, evitando, da melhor forma 
possível, a ocorrência de recidivas. 
 
 
 
 
Após a conquista da remissão completa, 
tratamentos adicionais (“de consolidação”) 
com quimioterapia ou transplante de 
células-tronco hematopoiéticas (TCTH), 
pode ser indicada. 
O tratamento medicamentoso com 4ª 
4 ciclos mensais de citarabina é a 
estratégia preconizada em casos de 
bom prognóstico. 
O TCTH alogênico (infusão celular de um 
doador relacionado ou não ao paciente) 
após a remissão é correlacionado ao menor 
desenvolvimento de novos episódios 
leucêmicos. 
Esse fenômeno se deve ao efeito da 
quimioterapia de condicionamento, 
fornecida em altas doses antes do 
procedimento em si. 
As principais indicações desse transplante 
são os indivíduos com risco elevado de 
recidivas, como: 
 Primeira remissão completa em 
portadores de alterações genéticas ou 
LMA iatrogênica/derivada de síndromes 
mielodisplásicas; 
 Pacientes com refratariedade 
terapêutica ou recidiva precoce. 
 
 
 
 
 
 
Fluxograma de escolha terapêutica na LMA 
A sobrevida desses pacientes tem 
aumentado consideravelmente, ainda que 
a idade avançada seja um importante 
critério de desfechos menos favoráveis. 
O TCTH autólogo (uso de células do 
próprio paciente) ainda possui 
recomendações limitadas, como 
contraindicação à quimioterapia, 
pacientes idosos e na ausência de 
doadores. 
 
O risco do retorno da LMA é considerado 
alto nos primeiros três anos após a 
terapia inicial. O tratamento de resgate 
consiste em anti-neoplásicos e 
medicamentos com alvos moleculares. 
 
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Comparação entre o período de sobrevida médio em 
pacientes < 60 anos (vermelho) e idosos (preto) 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA: 
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma 
neoplasia mieloproliferativa decorrente da 
hiperproliferação de células mieloides, 
porém sua evolução é insidiosa, com a 
replicação de espécimes maduros, porém 
anormais. 
Os achados característicos dessa 
condição são leucocitose com 
desvio à esquerda, basofilia e 
plaquetose. 
No que se refere à epidemiologia, nota-se 
que essa leucemia é mais comum em 
adultos entre 40 e 60 anos, com leve 
preferência pelo sexo masculino. 
FISIOPATOLOGIA: 
A LMC foi a primeira neoplasia hematológica 
a ser diretamente associada a uma 
anormalidade genética, conhecida como 
cromossomo Filadélfia (Ph), produto da 
translocação recíproca entre 
cromossomos 9 e 22. 
 
Organização do cromossomo Filadélfia 
Esse tipo de mutação leva ao 
desenvolvimento do proto-oncogene 
BCR-ABL, que estimula a produção de 
proteína mutante com ação de tirosina-
quinase, atuante na proliferação de células 
leucêmicas, granulócitos alterados. 
A evasão da apoptose pelas células 
leucêmicas é comum, contribuindo 
para a hiperplasia dessas formações, 
“imortalizadas” na medula e na 
circulação. 
QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO: 
A LMC por vezes é assintomática, 
detectada apenas com a realização de 
exames de rotina. 
Nas manifestações sintomáticas, as 
principais queixas são anorexia, intolerância 
a exercícios (cansaço), saciedade precoce 
e distensão abdominal. No exame físico, 
são relevantes a esplenomegalia (presente 
em quase todos os pacientes) e a palidez. 
A confirmação diagnóstica, no entanto, 
depende de alguns exames, como: 
 Mielograma: 
A análise da medulaóssea evidencia 
intensa hiperceularidade hematopoiética, 
com redução na concentração de tecido 
adiposo. 
Há predomínio de granulopoese, ao passo 
que a produção de hemácias é reduzida e 
os megacariócitos apresentam-se normais. 
 
Aspirado medular hipercelular, com precursores de 
granulócitos 
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 Cariotipagem de medula óssea: 
Tem como finalidade a detecção do 
cromossomo Filadélfia, presente em 95% 
dos portadores de LMC, ainda que outras 
anormalidades citogenéticas clonais 
possam ser encontradas, normalmente 
antecedendo um período de evolução 
acentuada do quadro. 
Dentre tais alterações, as mais comuns 
são a trissomia do cromossomo 8, a 
duplicação do cromossomo Ph e o 
isocromossomo 17q. 
 Hibridização in situ fluorescente 
(FISH): 
É uma técnica que, ainda que não substitua 
o cariótipo, pode ser realizada de forma 
mais rápida, com amostras de sangue 
periférico. 
Nesse exame, “sondas” de DNA, 
específicas para as regiões dos genes BCR 
e ABL são utilizadas para a detecção do 
cromossomo Ph ou da proteína proto-
oncogênica. 
 
FISH com padrão normal na esquerda e padrão Ph + 
na direita, com genes BCR (vermelho) e ABL (verde) 
evidentes 
 Técnicas da transcriptase reversa para 
as proteínas BCR-ABL: 
O RT-PCR para a proteína BCR-ABL pode 
ser denominado como uma reação 
qualitativa, confirmando o diagnóstico de 
LMC. 
O RQ-PCR, reação em cadeia da polimerase 
em tempo real, corresponde à avaliação 
quantitativa da efetividade terapêutica e 
de sua manutenção. 
O aumento dessa titulação após a 
quimioterapia é indício da perda de 
resposta citogenética completa, 
podendo implicar em redução da 
sobrevida. 
 Hemograma: 
Normalmente revela as primeiras 
manifestações da LMC. Há leucocitose 
com desvio à esquerda (presença de 
granulócitos jovens), elevando-se caso o 
paciente se mantenha sem tratamento. 
A quantificação de blastos 
presentes no sangue periférico pode 
ser útil para a classificação da fase 
da doença. 
Achados como eosinofilia, neutrófilos 
alterados (baixa atividade da fosfatase 
alcalina leucocitária) e basofilia são 
comuns. 
 
 
Durante esse processo de avaliação 
diagnóstica, a leucemia mieloide crônica 
pode ser classificado em três fases, 
denominadas crônica, acelerada e crise 
blástica. 
Essa estratificação é o principal 
preditor de sobrevida na LMC, que 
pode se manter estável por anos 
durante a etapa crônica. 
Os parâmetros para a categorização da 
LMC podem variar entre instituições e 
organizações, sendo os mais usados 
definidos pela ELN. 
 
 
Na LMC, alterações eritrocitárias e 
linfocitárias são pouco frequentes. 
 
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 ELN OMS 
Fase 
acelerada 
Blastos no 
sangue 
periférico ou 
medula entre 
15 e 20% + 
promielócitos > 
30% 
Basófilos em 
sangue 
periférico ≥ 
20% 
Anormalidades 
clonais extras 
no 
cromossomo 
Ph 
Plaquetopenia 
(< 100 mil) 
persistente não 
associada a 
terapia 
Blastos em 
sangue 
periférico e 
medula entre 
15 e 19% 
Basófilos em 
sangue 
periférico ≥ 
20% 
Plaquetopenia 
persistente OU 
plaquetose não 
responsiva 
Esplenomegalia 
Leucocitose 
progressiva 
Crise 
blástica 
Blastos em 
sangue 
periférico ou 
medula ≥ 30% 
Manifestações 
extramedulares 
Blastos em 
sangue 
periférico ou 
medula 
(cluster) ≥ 20% 
Manifestações 
extramedulares 
Eventos típicos das fases de LMC de acordo com a 
ELN e a OMS 
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO: 
O escore de Sokal corresponde ao principal 
mecanismo para avaliação prognóstica 
na LMC, aplicável a diversas estratégias 
terapêuticas. 
O escore de EUTOS foi desenvolvido 
mais recentemente, baseando-se no 
aspecto do baço e na quantificação 
de basófilos. 
 
Parâmetros dos escores prognósticos da LMC 
O manejo da LMC visa a erradicação dos 
clones leucêmicos, alcançada por meio de 
três metas distintas, a saber: 
 Meta hematológica: alcance de 
hemogramas normais; 
 Citogenética: eliminação dos clones do 
cromossomo Filadélfia na medula 
óssea; 
 Molecular: ao menos uma diminuição 
na quantidade de BCR-ABL, 
monitorada por RQ-PCR. 
Os inibidores de tirosina quinase (ITK) são 
os medicamentos mais seletivos 
atualmente para o bloqueio das 
oncoproteínas codificada por BCR-ABL. 
O representante de primeira geração desse 
grupo é o imatinibe, fornecido em dose 
inicial de 400 mg/dia na fase crônica e 600 
mg diárias nas etapas acelerada e de crise 
blástica. 
Esse fármaco está associado a 
efeitos adversos como mialgia, rash 
cutâneo, câimbras, toxicidade 
hematológica e hepática. 
Medicamentos de segunda geração, como 
o nilonitibe e dasatinibe, responsáveis por 
aumentar ainda mais a sobrevida de 
pacientes com LMA, principalmente aqueles 
refratários ao tratamento inicial. 
Caso ocorra falha terapêutica, o protocolo 
requer a troca do ITK ou o escalonamento 
de sua dose. Os critérios que determinam 
esse acontecimento são: 
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 Má adesão terapêutica; 
 Mutações no gene ABL (possíveis 
indutores de resistência); 
 Intolerância decorrente de efeitos 
adversos. 
 
 
 
 
O monitoramento da resposta aos 
inibidores de tirosina quinase requer 
hemogramas seriados e citogenética 
medular nos marcos de 3, 6 e 12 meses 
após o início do tratamento, e na dosagem 
de BCR-ABL a cada 3 meses. 
A repetição desses exames deve ser 
mantida até o alcance das metas 
terapêuticas já descritas. 
 
Critérios de falha terapêutica no controle da LMC 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: 
A leucemia linfoide aguda (LLA), é 
marcada pela proliferação excessiva de 
precursores dos linfócitos T e B, induzindo 
acúmulo dessas células jovens (blásticas) 
na medula óssea. 
Com essa “sobrecarga”, a produção 
de outras células sanguíneas é 
suprimida, induzindo quadros de 
anemia, plaquetopenia e 
neutropenia. 
A LLA corresponde à neoplasia mais 
comum na infância, tendo maior incidência 
em crianças de 1 a 4 anos. Um outro 
aumento modal de casos ocorre após a 5ª 
década de vida. 
Essa forma de leucemia tende a 
acometer mais indivíduos do sexo 
masculino 
ETIOPATOGENIA: 
A etiologia da LLA é multifatorial, podendo 
surgir a partir do contato com agentes 
químicos diversos (pesticidas e 
quimioterápicos), radiação ionizante, de 
infecções virais (HIV, HTLV e EBV), e 
alterações cromossômicas. 
Nessa apresentação neoplásica, rearranjos 
cromossômicos e aneuploidias são fases 
precoces da leucogênese, ao passo que as 
mutações genéticas são adquiridas mais 
posteriormente. 
Alterações comuns envolvem a 
hiperexpressão de oncogenes e 
translocações estimuladoras de 
paraproteínas. 
Na LLA de linfócitos B (LLA-B), podem ser 
observadas disfunções em genes que 
ditam o desenvolvimento linfoide, assim 
como rearranjos, deleções, amplificações 
em genes supressores tumorais e de 
regulação do ciclo celular. 
A apresentação com acometimento de 
células T (LLA-T), por sua vez, conta com 
translocações que alteram a transcrição 
dos receptores linfocitários, além de 
distúrbios em reguladores da sinalização 
celular. 
O transplante alogênico de medula 
óssea pode ser indicado a jovens com 
resistência a todos os ITK ou que 
apresentem mutações genéticas 
específicas. 
 
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Evolução citogenética da LLA de linfócitos B e T 
QUADRO CLÍNICO: 
Assim como nas outras formas de leucemia, 
os sintomas dependem da infiltração 
medular e da consequente diminuição da 
produção de células sanguíneas normais, 
sendo também necessário considerar a 
ocorrência de acometimento de outros 
órgãos. 
Tipicamente há palidez, fadiga, palpitações 
e dispneia associados à anemia, febre e 
infecções de repetição (vias urinárias e 
respiratórias). A plaquetopenia induz 
sangramentos espontâneos em mucosas,assim como petéquias e equimoses. 
 
Petéquias em MMSS de paciente com LLA 
 
 
 
O SNC também pode ser alvo de infiltração 
linfoide, seja pela progressão da doença em 
si ou por lesões iatrogênicas. Nessa 
situação, os pacientes cursam com cefaleia, 
alterações sensitivas de nervos 
cranianos e indícios de hipertensão 
intracraniana. 
Esse fenômeno, assim como o 
infiltrado testicular, são preditores 
de mau prognóstico. 
Particularmente na LLA-T é possível 
observar sintomas como tosse seca e 
indícios de compressão da veia cava 
superior (inchaço da face, tronco e braços) 
derivados da formação de massas 
mediastinais de grande volume. 
 
Massa mediastinal extensa em indivíduo com LLA-T 
A infiltração medular maciça é responsável 
pelo desenvolvimento de fortes dores 
ósseas, que podem ser desencadeadas pela 
compressão esternal (sinal de Kraver). 
Crianças costumam evoluir com 
dores articulares semelhantes à 
artrite (com inflamação), indicando a 
preferência tumoral pela região 
epifisária. 
DIAGNÓSTICO: 
A realização do hemograma e do esfregaço 
de sangue periférico, ainda que não seja 
específica para o diagnóstico, pode indicar 
alterações comuns na LLA, como: 
 Anemia normocítica e normocrômica 
com reticulopenia; 
 Plaquetopenia (normalmente < 100 mil); 
O exame físico revela achados 
importantes, como hepatoesplenomegalia 
e linfadenopatia de diversas cadeias 
ganglionares. 
 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
 Neutropenia (entre 10 e 100 mil/mm³). 
o Ressalta-se que nem sempre são 
detectados blastos. 
Ainda no contexto de exames 
complementares gerais solicitados na 
suspeita de leucemia linfoide aguda, 
destacam-se: 
 Provas bioquímicas: bilirrubina total e 
frações, eletrólitos, ureia/creatinina, ácido 
úrico, transaminases, LDH, gama-GT; 
 Sorologias: hepatites A, B e C, HIV, 
HTLV, CMV, Chagas e toxoplasmose; 
 Coagulograma; 
 Sumário de urina; 
 Radiografia de tórax (PA e perfil); 
o Se necessário, solicita-se um 
ecocardiograma para avaliar a 
função cardíaca. 
 USG abdomino-pélvica; 
 Punção do líquor (na suspeita de 
infiltração). 
A análise do esfregaço medular, por sua 
vez, permite a observação direta das 
células precursoras e de suas alterações. 
Esse material é submetido a provas 
citoquímicas e genéticas, de 
imunofenotipagem e moleculares. 
Esse primeiro tipo de análise é 
necessário para o diagnóstico 
diferencial com LMA. Nesse caso há 
reação negativa para ambos os 
marcadores testados. 
Se não for possível coletar o aspirado, a 
medula deverá ser biopsiada, procedendo 
com avaliações morfológicas e imuno-
histoquímicas. 
 
 
 
Nessas análises, os linfoblastos podem 
tanto se apresentar com núcleos 
desproporcionalmente grandes quanto 
com maior composição citoplasmática, 
que normalmente não apresenta grânulos. 
A imunofenotipagem, realizada a partir da 
citometria de fluxo, permite que sejam 
detectadas marcas alteradas nos linfócitos, 
o que pode servir como um importante 
sinalizador de doença residual. 
Nesses exames, a LLA-B é 
tipicamente caracterizada por 
antígenos de células B (CD119, 79a 
e 22), ao passo que a LLA-T conta 
com marcadores de linhagem T 
(CD3). 
CLASSIFICAÇÃO: 
Tal qual as demais leucemias, a LLA também 
pode ser estratificada, a saber: 
 Critérios morfológicos – FAB: o 
diagnóstico da leucemia necessita de ao 
menos 30% de blastos medulares, sem 
grânulos citoplasmáticos. 
o LLA L1: marcada por blastos 
pequenos e homogêneos, com 
núcleo grande e nucléolo pouco 
evidente; 
 
Mielograma da LLA L1 
o LLA L2: os blastos já possuem 
dimensões variadas e o núcleo 
reduz de tamanho, com nucléolo 
proeminente. O citoplasma não 
possui grânulos e é basofílico; 
Provas imunofenotípicas são importantes 
pois é impossível diferenciar pela forma 
os linfócitos B e T 
 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
 
Mielograma da LLA L2 
o LLA L3: há blastos grandes, com 
citoplasma repleto de vacúolos e 
muito basofílico. 
Essa classificação está 
associada ao linfoma de 
Burkitt e à leucemia de 
fenótipo B maduro. 
 
Evidências de LLA L3 em mielograma 
 Critérios imunofenotípicos – EGIL: seu 
maior objetivo é a diferenciação entre 
LLA e LMA, bem como de manifestações 
bifenotípicas (mieloide e linfoide). 
Suas divisões baseiam-se na detecção 
de marcadores específicos para 
células B ou T, já descritos 
anteriormente. 
 
Classificação EGIL da LLA-B 
 
Classificação EGIL para a LLA-T 
 Critérios imunofenotípicos e genético-
moleculares - OMS: necessita de uma 
contagem de blastos medulares > 
20%. 
o Leucemia/linfoma linfoblástico B não 
especificada; 
o Leucemia/linfoma linfoblástico B com 
anormalidades citogenéticas 
recorrentes; 
o Leucemia/linfoma linfoblástico T. 
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO: 
Mesmo sendo uma doença bastante 
heterogênea, destacam-se como fatores 
mais relevantes para a sobrevida dos 
portadores de LLA a idade subtipos 
imunofenotípico e citogenético e a 
presença de leucocitose. 
Assim, nas manifestações específicas, são 
indicadores de pior prognóstico: 
 LLA-B: contagem de leucócitos > 30 
mil/mm³, remissão tardia após o 
tratamento, idade > 35 anos, e 
alterações genéticas (ex.: cromossomo 
Filadélfia); 
 LLA-T: leucocitose > 1000 mil/mm³, 
remissão arrastada (mais de 4 semanas 
após tratamento), idade avançada e 
subtipos celulares imaturos (pró e pré-
T). 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
A doença residual mínima, marcada pela 
perpetuação de linfócitos alterados mesmo 
após a quimioterapia, é um preditor 
independente de recidiva quando > 
0,001%. 
 
 
 
 
 
 
O tratamento da LLA busca, a partir da 
quimioterapia, eliminar os clones 
leucêmicos, normalizando a hematopoese. 
Esse objetivo é alcançado em etapas, a 
saber: 
 Indução da remissão: normalmente 
composto por 3 ou 4 medicamentos 
(vincristina, antracíclicos, asparaginase e 
prednisona), se estende por cerca de um 
a dois meses; 
 Consolidação: conta com altas doses 
de metotrexato ou citarabina; 
 Manutenção: tem duração média de 2 a 
3 anos, sendo empregado metotrexato 
e 6-mercaptopurina. 
Medidas de suporte, estratégias de 
combate a complicações ou efeitos 
adversos, também são frequentemente 
empregadas, como: 
 Hidratação venosa adequada e 
alopurinol: profilaxia contra síndrome 
da lise tumoral; 
 Leucaférese: indicada somente em 
casos com leucocitose > 100.000/mm³; 
 Tratamento de infecções com 
antibióticos de amplo espectro; 
 Uso de hemoderivados: mantém a 
contagem de hemoglobinas e plaquetas 
estável. Todas as bolsas devem ser 
leucodepletadas e irradiadas; 
 Profilaxia contra a infiltração do SNC: 
realizada por meio da associação entre 
metotrexato, citarabina e 
dexametasona, podendo ou não se valer 
da radioterapia. 
 
 
 
Pacientes que apresentem alto risco de 
recidivas são boas indicações ao TCTH, 
que pode tanto ser alogênico, na existência 
de doador compatível, ou autogênico. 
Podem ser infundidas células-tronco 
medulares ou do sangue periférico. 
 
Principais características do tratamento da LLA 
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA: 
A leucemia linfocítica crônica (LLC) pode 
ser definida como uma neoplasia específica 
de linfócitos B maduros, na qual essas 
células se acumulam tanto a nível medular 
quanto plasmático, chegando até a afetar 
tecidos linfoides. 
A apresentação dessa doença é 
heterogênea, podendo tanto assumir a 
forma de LLC propriamente dita quanto a de 
linfoma linfocítico de células pequenas 
(com linfadenopatia). 
Pacientes pediátricos são muito mais 
propensos a uma remissão completa (85 
a 90% dos casos) ao passo que apenas 30 
a 40% dos adultos são curados 
A recidiva no SNC é um desfecho 
importante, precipitado, em crianças, pela 
leucocitose acentuada, presença de 
blastos no líquor e resistênciaterapêutica. 
Em adultos, isso ocorre principalmente na 
presença de fenótipos maduros e de 
massas mediastinais 
 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
Essa é a leucemia mais comum no 
ocidente, com prevalência elevada 
principalmente em homens e indivíduos na 
sétima década de vida, sendo rara antes 
dos 40 anos. 
Quadros assintomáticos podem ser 
detectados ao acaso por meio de 
exames de rotina, aumentando a 
ocorrência de diagnósticos em jovens. 
FISIOPATOLOGIA: 
A etiologia da LLC ainda não é clara, não 
havendo associações entre seu 
desenvolvimento e a exposição a 
determinados agentes ambientais. 
O principal fator de risco para essa 
condição é o histórico familiar, com risco 
cerca de 8,5 vezes maior que o da população 
geral. 
Esses pacientes também apresentam 
idade mais precoce ao diagnóstico. 
 
 
 
 
A patogenia da LLC é complexa, tendo 
como “base” o acúmulo de linfócitos B 
com pouca capacidade proliferativa e 
defeitos da apoptose, decorrentes de 
alterações genéticas nesses codificadores. 
Diversas proteínas estimuladoras 
do crescimento estão ativadas nas 
células leucêmicas, o que contribui 
para a perpetuação desse quadro. 
Alguns estudos imuno-histoquímicos 
sugerem que portadores de mutações 
apresentam distúrbios em células B de 
memória. Na ausência desse achado, os 
clones são de linfócitos virgens. 
 
Patogênese da LLC (CLL, em inglês), evidenciando o 
papel da MBL em seu desenvolvimento 
De modo resumido, as células B clonais 
(predispostas a alterações) são criadas pelas 
células-tronco hematopoéticas, porém o 
fenômeno leucêmico somente ocorre a 
partir de distúrbios cromossômicos que 
afetam a resistência a apoptose e a função 
do microRNA. 
A mudança para LLC, por sua vez, 
ocorre após o desencadeamento de 
nova atividade leucêmica, agora nos 
linfócitos maduros. 
QUADRO CLÍNICO: 
Como mencionado anteriormente, uma 
parcela significativa dos portadores de LLC 
não apresenta sintomas, sendo a detecção 
da doença limitada à presença de 
linfocitose periférica, combinada ou não 
com hepatoesplenomegalia e 
adenomegalia (simétrica). 
Esses achados ao exame físico 
podem surgir apenas com a evolução 
do quadro. 
Os sintomas mais comumente encontrados 
são astenia, febre de origem 
indeterminada, sudorese noturna e, na 
doença avançada, sangramentos. 
A susceptibilidade a infecções, 
nessa apresentação, resulta da 
Assume-se que a LLC representa uma 
evolução da linfocitose B monoclonal, 
condução na qual há imunofenótipo 
leucêmico não acompanhado por alta 
contagem de células B nem por sintomas 
da doença 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
hipogamaglobulinemia, 
principalmente da fração IgG. 
 
Principais sintomas associados à LLC 
O desenvolvimento de distúrbios 
autoimunes, como anemia hemolítica ou 
púrpura trombocitopênica imunológica 
também pode ser observado, pois a LLC 
induz a perda de mecanismos regulatórios 
nos linfócitos T. 
Esse fenômeno também está 
associado a um maior risco para 
uma segunda neoplasia, 
normalmente direcionada à pele, TGI 
ou sistema respiratório. 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO: 
A confirmação diagnóstica da LLC 
necessita, impreterivelmente, da detecção 
de: 
 Presença, no sangue periférico, de ao 
menos 5x109/L de células B por mais 
de 3 meses; 
o Dessas, não deve haver mais de 55% 
de pró-linfócitos. 
 Células leucêmicas pequenas, de 
núcleo denso e citoplasma escasso, 
com cromatina condensada; 
 Citometria de fluxo com marcadores 
antigênicos típicos e monoclonalidade 
para cadeia leve das imunoglobulinas. 
 
Achados fenotípicos podem ser usados no 
diagnóstico diferencial da LLC 
O linfoma linfocítico de células pequenas 
é caracterizado pela linfopenia em sangue 
periférico, porém com valores menores que 
os da LLC, sem que ocorram citopenias 
associadas. 
Nesse caso, é necessária a avaliação 
histopatológica de linfonodos 
biopsiados. 
Os exames complementares a ser 
solicitados na LLC são os mesmos 
indicados na leucemia linfoide aguda, 
somados à investigação de anticorpos 
irregulares. 
A realização de aspirado e biópsia medular 
não é imperativa para o diagnóstico, porém 
devem ser feitos antes do início do 
tratamento em pacientes com alterações do 
hemograma (descarta outras etiologias). 
Normalmente essas análises revelam 
ambiente hipercelular, com 
infiltrado predominante de 
linfócitos. A hematopoese residual 
não é alterada. 
O exame citogenético, por sua vez, tem 
importância prognóstica, devendo ser feito 
tanto ao diagnóstico quanto no início de 
novas terapias. 
A leucemia linfoide crônica pode se 
“transformar” em outra neoplasia 
maligna, como linfoma não Hodgkin 
difuso de células B ou leucemia pró-
linfocítica. 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
A LLC apresenta também formas atípicas, 
como a LLC com aumento de pró-
linfócitos, na qual essas células 
representam 11 a 55% da celularidade do 
esfregaço periférico, junto aos linfócitos 
típicos da leucemia. 
Restos nucleares são achados 
comuns, denominados manchas de 
Gumprecht, de concentração 
proporcional à leucocitose. 
 
Manchas de Gumprecht em esfregaço de LLC com 
aumento de pró-linfócitos 
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO: 
O estadiamento clínico da LLC é realizado 
de acordo com critérios sintomatológicos e 
com as características do sangue 
periférico, podendo tanto auxiliar a avaliar 
o prognóstico quanto orientar o manejo da 
doença. 
Os sistemas mais utilizados são os de Raí (5 
estádios) e o de Binet (3 níveis de risco). 
Ambos são capazes de estimar a 
sobrevida dos pacientes. 
 
Parâmetros analisados no escore de Raí 
 
Avaliação do risco da LLC pelo escore de Binet 
Uma ressalva importante é que ambos os 
escores não consideram formas 
indolentes e progressivas da leucemia, 
além de não conseguirem predizer o grau 
de resposta ao tratamento. 
O tratamento da LLC não é curativo e pode 
induzir diversos efeitos adversos, 
justificando a necessidade de uma 
indicação adequada, normalmente 
direcionada a casos sintomáticos e ativos. 
Portadores de doença de baixo risco 
(assintomáticos e em estádios precoces) 
podem permanecer por anos após o 
diagnóstico sob a estratégia watch and 
wait. 
Esse protocolo é marcado pela 
repetição seriada de exames, 
inicialmente a cada trimestre, porém 
com espaçamento que pode tornar-se 
anual na ausência de siais de 
progressão. 
Obrigatoriamente, devem ser tratados: 
 Pacientes em boa condição física, sem 
comorbidades e função renal normal: 
a quimioterapia é fornecida em dose 
plena de fludarabina, ciclosfofamida e 
rituximabe, a cada 28 dias (ciclos); 
 Portadores de comorbidades 
relevantes: dada a toxicidade de alguns 
medicamentos, deve-se indicar 
clorambucil ou bendamustina 
associada a anticorpos monoclonais 
anti-CD20, também em ciclos; 
Júlia Figueirêdo – FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIAS 
 
 
 
 
 Pacientes com comorbidades 
importantes e baixa expectativa de 
vida: devem receber cuidados 
paliativos, não havendo benefício do uso 
de ciclos quimioterápicos. 
Independentemente da estratégia, o 
paciente deve ser avaliado após o 6º ciclo 
em busca de sinais de remissão clínica. 
 
Indícios de tratamento obrigatório da LLC 
Em caso de recidiva ou LLC refratária, são 
considerados como estratégias: 
 Se a 1ª remissão for > 12 meses: 
repetição da quimioterapia de 1ª linha; 
 Recidivas precoces (< 12 meses da 
quimioterapia) ou refratariedade: 
mudança do esquema terapêutico, 
com novos imunomoduladores e 
indicação de TCTH alogênico. 
Algumas medidas de suporte devem ser 
fornecidas, como a profilaxia de infecções 
oportunistas e a administração de G-
CSF (fator de crescimento de granulócitos) 
em indivíduos com neutropenia