Anomalias cromossômicas (somáticas) e conceitos em genética médica

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Anomalias Cromossômicas 
Anomalias numéricas x anomalias estruturais
Numéricas: poliploidia x aneuploidias
Poliploidia: Conjunto completo (triplóide, tetraploides - incompatível)
Aneuploidia: 21, 18, 13 nos autossomos. Em alguns casos, a carga genética é suportada, mas em outros é inviável. O excesso de material genético é mais conservado que a deficiência.
1. Síndrome de Down. 
→ 78% dos casos são abordados, pode haver alterações cardiovasculares e hematológicas. 
→ Exemplo: 47, XY. 
→ Pode ter mosaicismo ou translocação Robertsoniana
→ Aumenta as chances conforme o aumento da idade materna. 
Cálculo de risco: Em população jovem, o risco é o mesmo da população -> ~1% 
Se a população tem uma chance de 3% de ter uma doença genética, a mãe de um paciente com Down seria 4%.
Durante a oogênese, na meiose I, não ocorre a disjunção dos cromossomos homólogos, e os cromossomos ficam presos ao fuso.
Mosaicismo: concepto trissômico, erro na mitose. O risco é desprezível e o mosaicismo ocorre na fase pós-zigótica. 
Trissomia do cromossomo 18: incapacidade intelectual e anomalias físicas. Também ocorre mosaicismo em 95% dos casos. 
Diagnóstico pré-natal:
 → líquido amniótico;
→ uso de sondas para identificar se o embrião tem alguma síndrome. 
→ sequenciamento
→ estudo não invasivo do plasma da mãe
→ NIPS - 7ª semana de gestação
As anomalias podem ser classificadas em “equilibrada” e “não-equilibrada”. Nas anomalias equilibradas, a translocação é recíproca, de forma que a mutação está em uma região não codificante e é inofensiva para os portadores (o problema é na gametogênese). Na meiose podem ser gerados gametas balanceados e gametas desbalanceados. Quando o pai é portador de inversão paracêntrica (a qual não envolve o centrômero) não existe risco para a próxima geração.
 Cada cromossomo possui um número de bandas que vai do centrômero ao telômero e é analisado na metáfase. A técnica de bandeamento G é importante para estudos clínicos e de pesquisa para distúrbios constitucionais (pré-natal e pós-natal) ou para distúrbios adquiridos (câncer). Com essa técnica é possível visualizar os cromossomos condensados. 
Incidência de anomalias: 
nativivos → 0,7%
infertilidade e abortos → 3% a 6% dos casos.
Neoplasias: Todos os cânceres estão associados com uma ou mais anomalias cromossômicas. 
Cromossomos metacêntricos: Durante a metáfase, o centrômero é central e os braços são de tamanhos próximos;
Cromossomos submetacêntricos: Os centrômeros são deslocados e os braços têm tamanhos diferentes;
Cromossomos acrocêntricos: O centrômero está na extremidade do cromossomo. Possuem pequenas massas de cromatina e as hastes dos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22 possuem centenas de cópias de genes de RNA ribossômico e uma variedade de sequência repetitiva. 
Cromossomos telocêntrico: Centrômero em uma das extremidades, mas apenas um braço no cromossomo. Não ocorre em humanos normais, pode ocorrer em rearranjos. 
Síndrome do X frágil → o sítio frágil, na extremidade do braço longo do cromossomo x, não se cora.
FISH- clones contendo sequências de DNA, marcado com fluorocromos, podem ser usados como sondas para detectar a região correspondente do genoma em preparações cromossômicas ou no núcleo interfásico, para uma variedade de objetivos de pesquisa ou diagnóstico: rearranjos cromossômicos específicos, diagnóstico do número cromossômico anormal do material clínico. É limitada a uma região genômica específica onde já existe uma suspeita clínica. 
Microarranjos - genoma inteiro. Hibridização genômica comparativa (CGH), arranjos de polimorfismo de nucleotídeo único. O espaçamento das sondas de microarranjos fornece uma resolução de 250Kb ao longo de uma porção inteira do genoma humano. 
Limitações do microarranjo: mensuram apenas o número relativo de cópias de sequência de DNA, mas não se elas foram translocadas ou rearranjadas a partir da posição normal do genoma. 
A confirmação da suspeita da anormalidade por FISH ou cariotipagem é importante para determinar a natureza da alteração.
Risco de recorrência → para o indivíduo e para outros membros da família. 
Variações no número de cópias benignas → natureza única do genoma individual - desafio diagnóstico de avaliar o que é cariotipagem normal e o que é patogênico. 
Rearranjos não-balanceados: sequências raras que se alinham em duas regiões diferentes e normalmente não-contíguas na sequência de referência. Genes específicos envolvidos com alguns tipos de câncer e em crianças com vários defeitos congênitos devido à translocações, envolvendo justaposição de sequências que são normalmente encontradas em cromossomos diferentes. 
Rearranjos balanceados: o genoma possui o complemento normal de material cromossômico.
Os rearranjos podem ser: deleção terminal, deleção intersticial, duplicação, anel, isocromossomo, translocação robertsoniana e translocação recíproca. 
Deleções geralmente refletem haploinsuficiência e duplicações levam a anomalias fenotípicas. 
Quando o rearranjo envolve algumas megabases pode ser detectado a nível de balanceamento cromossômico, mas quando ocorre em número menores de bases, deve ser feito FISH ou microarray.
Isocromossomos são observados em tumores e S. Turner.
Anomalias cromossômicas → 1 em cada 154 nativivo. 
Aneuploidia: anomalia cromossômica numérica - cromossomo extra ou ausente. 
Anomalias estruturais → rearranjo envolvendo um ou mais cromossomos, relativamente comum - pode ou não ter efeito fenotípico. 
p → braço curto 			f → braço longo r→ cromossomo em anel
46, XX/47, XX, + 21 → mulher com mosaico → células com qtd. normal de cromossomos e células com trissomia 21.
Dosagem gênica → A maioria dos genes estão presentes em duas doses e só se expressam a partir de ambas as cópias, mas alguns genes são expressos em cópia única, como os genes imprintados ou ligados ao X. Uma ou três cópias ao invés de duas cópias podem causar distúrbios clínicos (ou mais de uma cópia nos genes imprintados ou ligados ao X).
Heteroploidia → complemento cromossômico diferente de 46. 
Monossomias são mais deletérias que trissomias (viáveis em 18, 21, 13, X e Y)
O fenótipo depende do tamanho do segmento desbalanceado, de qual a região do genoma que foi afetada, quais genes estão envolvidos e se o desbalanço é monossomia ou trissomia. 
As inversões dependem do tamanho do segmento invertido e da posição em relação ao centrômero (paracêntricas x pericêntricas). 
TRIPLOIDIA X TETRAPLOIDIA: 
A triploidia pode ser a fertilização do óvulo por dois espermatozóides ou a falha na divisão meiótica de um dos gametas (óvulo ou espermatozóide). No caso de um óvulo fertilizado por dois espermatozóides, dificilmente a gravidez irá se concretizar.
 Exemplos de tetraploidia: 92 XXXX/ 92XXXY (obviamente, inviável)
Aneuploidias: trissomia x tetrassomia: 
Os cromossomos 21, 13 e 18 têm menor quantidade de genes que os outros cromossomos, uma característica que torna a trissomia destes cromossomos viáveis. 
A monossomia, quase sempre, é inviável (exceto na síndrome de Turner).
A causa mais comum de aneuploidia é a não-disjunção meiótica (falha na separação correta de um determinado par de cromossomos). Se o erro ocorre na meiose II, o gameta contém 2 cromossomos e o outro gameta fica sem cromossomos.