Leucemias Linfóides

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Leucemia� linfóide�   
Sistema hematopoiético  
  
Os componentes do sistema  
hematopoiético têm sido divididos em:   
  
• Tecidos mielóides: Medula Óssea e as  
respectivas células derivadas (p. ex.,  
hemácias, plaquetas, granulócitos e  
monócitos),   
• Tecidos linfóides: Timo, Linfonodos e Baço.  
Neoplasias linfóides - leucemia linfocítica  
ou linfóide VERSUS linfoma.   
• LEUCEMIA é usada no caso de neoplasias  
que apresentam amplo acometimento da  
medula óssea e (em geral, mas não sempre)  
do sangue periférico.   
• LINFOMA, é usado no caso de  
proliferações que surgem como massas  
teciduais distintas.  
  
Mutações nas células precursoras pode  
causar o desenvolvimento de leucemia  
  
Leucemias : neoplasias com descontrole de  
proliferação celular, maior produção de  
células que se desviam da apoptose  
  
Grupo de doenças com acúmulo de  
leucócitos malignos na medula óssea e no  
sangue periférico  
  
Podem ser agudas ou crônicas  
  
A transformação maligna ocorre em células  
tronco da hematopoese -> O dano genético  
leva a aumento da velocidade de  
proliferação celular, redução da apoptose e  
bloqueio na diferenciação celular ->  
Acúmulo de células hematopoiéticas  
primitivas - células blásticas ou blastos  
  
Estas células anormais (blastos) causam  
sintomas por:  
Insuficiência medular (anemia, leucopenia,  
trombocitopenia)   
Infiltração de órgãos (Fígado, baço,  
linfonodos, cérebro, pele, testículos) ->  
órgãos mais propícios devido a cadeia  
linfonodal   
  
Pancitopenia: queda de Hb, alteração de  
leucócitos  
  
Neutropenia febril: hemograma não altera  
  
Neoplasias linfóides: incluem várias  
doenças e todas elas envolvem alterações  
em células T, células NK e células B  
  
Neoplasias Mielóides: divide em 3  
categorias  
- Leucemias Mieloides Agudas  
- Síndromes Mielodisplásicas  
- Distúrbios mieloproliferativos  
crônicos   
  
 
  
Diagnóstico de leucemia linfóides de  
linfoma  
  
Leucemia linfoide: medula hipercelular,  
preenchida por linfoblastos que substituem  
aos poucos os elementos normais da  
medula óssea. Tanto na leucemia aguda de  
células B, quanto de leucemia aguda de  
células T, apresentam escasso citoplasma  
basofílico e núcleos maiores do que os dos  
pequenos linfócitos   
  
Morfologia da leucemia linfóide  
  
Aumento no tamanho das células  
Imaturidade do núcleo  
Presença de núcleo e cromatina sem  
condensação  
Contorno nuclear irregular  
Basofilia ou vacuolização do citoplasma  
(parece que tem células de gordura dentro  
da célula)  
Contorno irregular da célula  
  
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Exame de diagnóstico  
  
Imunofenotipagem por citometria de Fluxo  
Multiparamétrica (IMF) -> exame permite a  
identificação de antígenos de superfície no  
citoplasma e núcleo  
  
A maior parte das leucemias expressam  
CD45 -> Antígeno mais comum: CD45 ->  
EXCLUI NEUROBLASTOMA, CARCINOMA OU  
SARCOMA  
  
Neoplasia mais comum na criança:  
leucemia, SNC, osteosarcoma e linfoma   
  
Identificar o tipo de leucemia (mieloide ou  
linfoide) -> avaliação da linhagem linfóide B  
(CD19, CD20 e CD22), T (CD3, CD7, CD2 e CD5)  
e NK (CD56)  
  
  
Tanto a leucemia quanto o linfoma são  
doenças de sistema imune  
  
  
  
Leucemia Linfoblástica AGUDA - LLA  
  
• Caracteriza-se pelo aumento de células  
blásticas de origem linfóide.   
  
• Pode ser de origem B ou T   
  
• > 25% de linfoblastos na medula óssea (ou  
mais)   
  
Definição de LLA:   
  
1. Critérios morfológicos   
2. Imunofenotípicos   
3. Evidências morfológicas e genéticas  
  
Leucemias linfoblásticas agudas/linfomas  
linfoblásticos são neoplasias compostas de  
células B (pré-B) (85%); ou T (pré-T) (15%)  
imaturas, as quais são chamadas de  
linfoblastos  
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Câncer mais comum na infância  
O risco de desenvolver leucemia linfóide  
aguda é maior em crianças de até 5 anos.   
  
Após essa idade, o risco declina lentamente  
até a faixa dos 20 anos, começando a  
aumentar lentamente após os 50 anos.  
  
Cerca de 40% dos casos de leucemia  
linfóide aguda acontecem em adultos  
  
Células pré-NK, B, T -> precursores  
comprometidos   
  
LLA-B -> ocorre mais aos 3 anos  
LLA-T -> mais na adolescência, quando o  
timo alcança tamanho máximo (células T  
vem do timo)   
  
Patogênese  
  
Variada  
  
Mutação intra-útero (primeiro evento)  
  
Segundo evento -> após o nascimento  
  
Translocação ETV6-RUNX1   
  
• ETV6 e RUNX1 - dois genes necessários em  
precursores hematopoiéticos na fase inicial  
do desenvolvimento  
  
Etiologia - Teoria Mel Greaves  
  
Os alelos de risco genéticos herdados. A  
etapa 1 é a lesão de iniciação pré-natal  
(variante 6 de translocação ETS (ETV6) -  
fator de transcrição 1 (RUNX1) ou  
hiperdiploidia), que é comum (~ 100 vezes a  
frequência clínica de LLA) e postula-se que  
surja como um erro espontâneo de  
desenvolvimento . Isso gera um clone  
pré-leucêmico clinicamente silencioso que  
pode persistir por até 14 anos.   
  
  
Etapa 2: é que em uma pequena fração (~  
1%) dos pacientes com um clone  
pré-leucêmico encoberto, uma resposta  
imune anormal a uma ou mais infecções  
comuns desencadeia (provavelmente via  
fator de crescimento transformador-β  
(TGFβ) e possivelmente outras citocinas)  
  
LLA – B – Classificação FAB  
  
 
  
  
  
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• Em geral, os linfoblastos expressam o  
CD19, marcador de célula B, e o fator de  
transcrição PAX5, assim como o CD10.   
  
• Em LLAs-B muito imaturas, o CD10 é  
negativo. De modo alternativo, as LLAs de  
células “pré-B tardias” mais maduras  
expressam CD10, CD19, CD20 e a cadeia  
pesada da IgM citoplasmática (cadeia μ).   
  
• O desenvolvimento da célula pré-T pode  
ser interrompido em várias etapas. Na  
maioria dos casos, as células são positivas  
para CD1, CD2, CD5 e CD7. Em geral, os  
tumores mais imaturos são negativos para  
CD3, CD4 e CD8 de superfície, enquanto os  
tumores de células pré-T “tardias” são  
positivos para esses marcadores.  
  
  
  
QUADRO CLÍNICO - LLA  
  
  
  
LLA – QUADRO CLÍNICO  
  
  
  
  
Antes do tratamento  
  
  
Depois do tratamento  
  
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Anemia + neutropenia + trombocitopenia =  
pancitopenia  
  
Quadro Clínico Evidente  
  
  
  
LLA/LLC/LMA-> Tratamento fracionado  
  
• INDUÇÃO DE REMISSÃO: Prednisona,  
Vincristina, L-Asparaginase, Antraciclina.   
  
• CONSOLIDAÇÃO DA INDUÇÃO:  
Metotrexato (MTX) em altas doses,  
Etoposide.   
  
• MANUTENÇÃO: 6-Mercaptopurina VO e  
Metotrexato (MTX) semanal   
2 a 3 anos....  
  
Transplante de medula quando  
quimioterapia não dá conta  
  
Diferenciar LLA de LMA  
  
  
  
  
  
Leucemia linfocítica CRÔNICA (LLC)  
  
• É a leucemia mais comum dos ADULTOS   
  
• A idade média ao diagnóstico é de 72  
anos e há predomı ́nio entre os indivı ́duos  
do sexo masculino numa proporção de 2:1.   
  
• Também chamada de linfoma linfocítico  
de pequenas células (LLP)  
  
• Câncer dos linfócitos B  
  
Os achados mais comuns são deleções do  
13q 14.3, 11q e 17p e trissomia do 12q  
  
A célula tumoral é um linfócito B maduro  
com fraca expressão de imunoglobulina de  
superfície (IgM ou IgD)  
  
Estas células exibem diminuição da  
apoptose e sobrevida prolongada, o que se  
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reflete em acúmulo no sangue, MO, fígado,  
baço e linfonodos   
  
LLC - Alterações Cromossômicas  
  
exclusão/deleção no cromossomo: 13q14.3  
(del (13q), del (11q), del (17p) e trissomia 12  
  
LLC - MORFOLOGIA  
  
Pequenas células com núcleo redondo,  
cromatina grossa, nucléolo indistinto ou  
ausente e citoplasma não granular escasso  
    
  
  
  
Demonstrando linfocitose com presença de  
células borradas   
  
  
Núcleo bem redondo  
  
Nas flechas sinais de linfocitose, células  
borradas  
  
  
Leucemia linfocítica crônica:   
  
•Esfregaço de sangue periférico - mostra-se  
inundado por pequenos linfócitos com  
cromatina condensada e escasso  
citoplasma.   
•Um achado característico é a presença de  
células tumorais rompidas (células-borrão)  
em azul.   
•Uma anemia imunoemolı́tica coexistente  
explica a presença de esferócitos (hemácias  
redondas e hipercromáticas).   
•Uma hemácia nucleada está presente  
(amarelo). Nesse cenário, hemácias  
nucleadas circulantes podem ter sido a  
causa da liberação prematura de  
progenitores em virtude de anemia grave,  
infiltração medular pelo tumor  
(leucoeritroblastose) – ou ambos.   
  
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Células acumulam-se no sangue, na medula  
óssea, no baço e nos linfonodos com  
resultado de sobrevida prolongada com  
diminuição da apoptose;  
  
Medula óssea doente  
  
  
Medula óssea doente  
  
  
Seção de biópsia da medula óssea (A e B) e  
esfregaço de medula óssea (C) mostrando  
envolvimento com leucemia linfocítica  
crônica   
  
LLC - Imunofenótipo  
  
As células tumorais expressam os  
marcadores CD19 e CD20, assim como CD23  
e CD5, sendo o último um marcador  
encontrado em uma pequena  
subpopulação de células B normais  
  
CD20 + (vermelho)  
  
  
 CD3 + espalhadas (marrom)  
  
  
Leucemia linfocı́tica crônica - Quadro  
Clı́nico   
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Aumento simétrico de linfonodos cervicais,  
axilares ou inguinais é o sinal clinico mais  
frequente  
  
Quando os sintomas aparecem, são  
inespecı ́ficos e incluem fácil fatigabilidade,  
perda de peso e anorexia  
  
 Hepatoesplenomegalia generalizadas   
  
Contagem de leucócitos é variável  
  
Imunidade normal no começa, mas depois  
altera por conta da Hipogamaglobulinemia  
  
Anemia hemolítica  
auto-imune/trombocitopenia imune devido  
a autoanticorpos produzidos pelos  
linfócitos B não neoplásicos  
  
  
  
Quadro de herpes zoster  
  
  
Pacientes sintomáticos são tratados com  
quimioterapia branda e imunoterapia com  
anticorpos contra as proteı́nas  
encontradas na superfı́cie de células,  
particularmente CD20  
  
A LLC/LLP pode se transformar em tumores  
mais agressivos -> Essa transformação  
assume a forma do linfoma difuso de  
grandes células B, sendo denominada  
sı́ndrome de Richter  
  
Transplante de Medula óssea (TMO)  
  
Infusão intravenosa de células progenitoras  
hematopoiéticas no doente para  
restabelecer a função da medula óssea  
  
Um paciente com leucemia na  
quimioterapia há morte não só das células  
doentes, mas também das saudáveis  
  
NADIR da quimio -> todas as células do  
organismo de defesa morrem -> paciente  
entra em neutropenia febril  
  
Quando o paciente entra no NADIR, após 1  
semana a medula faz células saudáveis ->  
“pega da medula” -> houve morte das  
células neoplásicas e produção de células  
saudáveis  
  
Caso nada disso dê certo ou a leucemia  
volte em um curto período de tempo, é  
indicado transplante de medula óssea.  
Doente faz quimioterapia para matar o  
máximo de células neoplásicas de após isso  
é realizado o transplante de medula óssea,   
  
- Transplante alogênico, em que o paciente  
recebe a medula de uma outra pessoa, que  
pode ser algum familiar (doador  
aparentado) ou não (doador não  
aparentado).   
  
- Transplante singênico, em que o doador é  
um irmão gêmeo idêntico. É a modalidade  
mais rara de transplante devido à pouca  
frequência de gêmeos idênticos na  
população.   
  
- Transplante autogênico ou autólogo, que  
utiliza as células do próprio paciente  
coletadas previamente  
  
Para fazer a TMO autólogo se faz a coleta  
de medula óssea do paciente antes da  
quimioterapia  
  
  
  
  
  
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