Leucemias crônicas - Hematologia

Prévia do material em texto

Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
• Neoplasia mieloproliferativa, em que existe uma 
proliferação anormal da linhagem mieloide 
• Desregulação na proliferação de granulócitos 
maduros. 
• Hemograma - Presença de leucocitose as custas 
de granulócitos com desvio escalonado/ pode ou 
não apresentar anemia / pode ou não apresentar 
plaquetose 
 Pode ser visto mieloblastos, promielócito, mielócito, 
metamielócito, basófilo, bastão e neutrófilos no 
sangue periférico do paciente. 
A presença de blastos no sangue periférico ou na 
medula óssea não é normal, mas para leucemia 
crônica < 20%, pois acima disso é considerado aguda. 
Fisiopatologia 
• Fusão de dois genes (BCR no cromossomo 22 e 
ABL1 no cromossomo 9), resultando em um gene 
de fusão (BCR-ABL1) 
• Translocação recíproca entre os cromossomos → 
cromossomo 22 anormal – Philadelfia (Ph) 
A maioria dos pacientes com leucemia mieloide 
crônica apresenta o cromossomo philadelfia positivo, 
mas alguns pacientes possuem a doença e não tem 
esse cromossomo positivo → a ausência desse 
cromossomo piora o prognóstico do paciente 
• BCR-ABL1 → Atividade catalítica da tirosina 
kinase desregulada → maior proliferação da 
linhagem de granulócitos. 
Epidemiologia 
• 15-20% das leucemias nos adultos 
• < 5% das leucemias na infância 
• 1-2 casos / 100.000 habitantes/ano 
• Sexo masculino (mais prevalente) 
• Não tem predisposição familiar (diferente da 
linfocítica crônica) 
• Pode ter relação com radiação ionizante 
• Mortalidade da doença é baixa 
Fases da Leucemia mieloide crônica 
1 –LCM - fase crônica → é a maioria dos pacientes e 
estão assintomáticos 
• 85% ao diagnóstico 
• Ausência de sinais (blastos, basófilos, plaquetas e 
citogenética) de doença acelerada ou blástica. 
 
2 – LCM – fase acelerada 
• Paciente está pior clinicamente 
• Aumento da proliferação de neutrófilos 
• 10-19% blastos no sangue periférico ou MO 
• Basofilia 
• Plaquetas < 100.000/microL, sem relação com 
tratamento 
• Plaquetas > 1.000.000/microL, sem resposta ao 
tratamento 
• Progressiva esplenomegalia e aumento dos 
leucócitos não responsivos ao tratamento 
• Evolução citogenética (novas anormalidades 
cromossômicas) 
3 – LCM – fase blástica 
• Maior ou igual a 20% de blastos → considerada 
uma leucemia mieloide aguda (tratar como 
leucemia aguda) 
• Não resposta ao tratamento 
• Sem fase acelerada anterior 
• Grandes focos ou agrupamentos de blastos no 
BMO 
• Presença de infiltrado blásticos em sítios 
extramedulares (sarcoma mieloide ou cloroma) 
 
Quadro clínico 
 
➔ 20-50% assintomáticos 
➔ Fadiga 
➔ Astenia 
➔ Perda de peso 
➔ Sudorese noturna (15%) 
➔ Dor esternal → proliferação de células na MO 
➔ Plenitude abdominal → devido a compressão do 
baço (15%) 
➔ Esplenomegalia 
➔ Sangramento por disfunção plaquetária 
➔ Gota 
➔ Pele, linfonodos e mucosas (crise blástica) 
 
 
Achados Laboratoriais 
• Anemia normocítica e normocrômica 
• Leucocitose > 100.000 microL (50-70%) 
• Plaquetose > 600.000 microL (30-45%) 
Hemograma com plaquetas e reticulócitos 
• Contagem leucocitária com diferencial evidente de 
mieloblastos até os segmentados 
• Geralmente sem sinais de displasia na fase 
crônica 
• Blastos < 2% nas fases iniciais 
Citoquímica → fosfatase alcalina leucocitária baixa 
(PV e leucocitose reacional maior) → não é mais 
usado 
Mielograma → hiperplasia granulocítica 
Biopsia de medula → 
• Fibrose reticulínica e vascularidade → pior 
prognóstico quanto mais fibrose 
• Ilhas eritroide 
• Megacariócitos pequenos com núcleo 
hipolobulado 
Citogenética 
• Convencional → aspiração de sangue periférico 
ou medula → montagem do perfil citogenético 
• FISH → é uma citogenética em que você escolhe 
a translocação que você quer pesquisar → 
detecção direta tanto na metástase (maior 
sensibilidade) como na interfase (dupla coloração) 
• RT-PCR → usa primers para amplificar o 
fragmento de DNA do RNA do BCR-ABL, tem 
baixo custo, sensível, rápida e serva para 
acompanhar a resposta ao tratamento e detectar 
doença residual mínima após Transplante de 
medula óssea. 
➔ 15% dos pacientes podem ser Ph negativo 
➔ Tipos de Ph: 
o P210 – Mais comum 
o P230 - <1% 
o P190 – Raro (LLA, Ph+) mais comum em 
crianças com menor resposta ao tratamento 
Outros exames 
• USG abdome total 
• Bioquímica – função renal, eletrólitos, ácido úrico e 
função hepática 
• Síndrome de lise tumoral 
• Sorologias (hepatites virais, HIV, HTLV, CMV, HSV 
e EBV) 
o HLTV – paraparesia espástica ou linfoma 
de células T do adulto 
• BHCG 
• RX de tórax 
• Parecer cardiológico, psicológico e odontologia 
• Tratamento de parasitoses 
Prognóstico 
• Estágio da doença ao diagnóstico 
• Mutação T315I – resistente ao tratamento 
• Escore prognóstico sokal ao diagnóstico – idade, 
tamanho do baço, contagem plaquetária, 
porcentagem de blastos no sangue periférico < 
0,8, baixo risco 0,8-1,2, risco intermediário e alto 
risco > 1,2 
• Escore prognóstico Hasford ou Euro (idade, baço, 
blastos periféricos, eosinófinos, basófilos, 
plaquetopenia) 
Tratamento 
• Cura potencial com TMO alogênico (transplante 
de outro individuo para o paciente) → indicado 
para pacientes que não respondem aos inibidores 
da tirosina quinase 
• Tratamento paliativo com agentes citotóxicos 
• Para gestantes → tratamento com interferon 
Como definir? 
➔ Fase da doença 
➔ Viabilidade de doadores para TMO 
➔ Idade do paciente 
➔ Comorbidades 
➔ Resposta ao tratamento com inibidores da tirosina 
quinase 
TMO alogênico (não é primeira escolha, mas sim 
quando não responde ao inibidor) 
• Considerado a cura 
• Elevada toxicidade 
• Mortalidade precoce 
• Jovens com doadores 
• Nas fases aceleradas e blásticas 
Inibidor de tirosina quinase 
• Pode ser usada em qualquer fase da LMC 
• Imatinibe, desatinibe, nilotinibe, 
ponatinibe(único efetivo contra translocação 
T315I) → inibidores da tirosina quinase 
• Atualmente é a escolha de início do tratamento 
Obs – acompanhar o paciente no primeiro mês 
semanalmente (efeitos colaterais) com hemograma 
com plaqueta, função renal e ácido úrico. Após o 
primeiro mês a cada 15 dias. Reavaliação do PCR 
com três meses (avaliação do BCR-ABL) 
 
 
Resposta avaliadas 
➔ Resposta hematológica completa → normalização 
do hemograma 
➔ Resposta citogenética maior → diminuição do 
cromossomo philadelfia 
➔ Resposta citogenética completa 
➔ Resposta molecular maior (alvo) → BCR-ABL 
ZERADO. 
Para citoredução antes de iniciar o tratamento com 
inibidor da tirosina quinase → hidroxiuréia, bussulfan 
e interferon 
Monitoramento da resposta 
• Resposta hematológica – hemograma com 
plaquetas e leitura de lâminas 
• Resposta citogenética – BMO (citologia 
convencional ou FISH – mensurar cromossomo 
Ph) 
• Resposta molecular – PCR quantitativo 
Após o diagnóstico → hemograma com plaquetas a 
cada 2 semanas até valores estáveis 
A cada 3 meses → hemograma, bioquímica, PCR 
quantitativo e citogenética 
 
 
 
Diagnósticos diferenciais 
• Reação Leucemoide – infecção 
• Leucemia mielomonocítica juvenil 
• Leucemia mielomonocítica crônica 
• LCM atípica 
• Leucemia eosinofílicas crônica 
• Leucemia neutrofílica crônica 
• Doenças mieloproliferativas 
• Neoplasias com cromossomo ph + (LLA, LMA) 
Leucemia Linfocítica crônica (LLC) 
Doença linfoproliferativa crônica caracterizada por 
acúmulo de linfócitos B de aspecto maduro (sangue 
periférico, medula óssea e tecidos linfoides) não 
funcionais 
• Leucemia mais frequente no ocidente – idosos 
• Mais prevalente em homem do que mulher 
• Casos familiares de LLC 
• Etiopatogenia é desconhecida (multifatorial – 
alteração genética, atividade do gânglio..) 
• Small lymphocytic lymphoma =LLC, porém em 
diferentes níveis de doença 
• A LLC tem característicabiológica da doença 
heterógena – manifestações clínicas variáveis 
• Estado mutacional dos genes da imunoglobulina 
de cadeia pesada (IGHV) 
• Presença de alterações genéticas e mutações 
recorrentes 
• Genes de supressão tumoral 
Quadro clínico 
➔ Bem variável 
➔ 40% assintomáticos 
➔ Fadiga, astenia e mal-estar (anemia 15% e 8% 
AHAI IgG) 
➔ 5-10% com sintomas B → perda de peso, febre e 
sudorese noturna 
➔ Perda de peso 
➔ Sangramento 
➔ Sudorese noturna 
➔ Pele (leucemia cútis < 5%) 
➔ Infecções de repetição (hipogamaglobulinemia e 
disfunção imune das células T) 
➔ Febre → sinal de urgência hematológica (infecção 
associada) 
➔ Linfonodomegalia 
➔ Esplenomegalia 
➔ Hepatomegalia 
➔ Glomerulonefrite membranoproliferativa 
(paraneoplásico) 
➔ Meningite leucêmica (raro) 
Atenção pacientes com anemia é importante pensar 
em hemólise por conta da leucemia linfocítica cronica 
(anemai hemolítica auto-imune); pode aparecer 
plaquetopenia (por conta da autoimunidade) 
Achados laboratoriais 
• Hemograma com plaquetas e leitura de lâmina 
➔ Linfocitose persistente > 5x109 por mais de 3 
meses 
➔ Anemia e plaquetopenia 
➔ Células pequenas, maduras, núcleo denso, 
cromatina parcialmente agregada, nucléolo não 
muito evidente e citoplasma basófilico 
➔ Pode haver prolinfócitos associados 
➔ Manchas de gumprecht 
• Imunofenotipagem – por citometria de fluxo 
➔ Esse exame é chave de ouro para diagnóstico do 
paciente 
 
• Mielograma e biopsia da medula óssea (não são 
exames para diagnosticar LLC) 
➔ Celularidade normal ou aumentada 
➔ Linfócitos > 30% outras linhagens com alterações 
variáveis 
➔ BMO – nodular, intersticial (melhores 
prognósticos) e difuso (doença avançada e pior 
prognóstico) ou combinação de padrões 
• Citogenética 
➔ Utilizado para prognóstico 
➔ FISH – anormalidades, trissomias, e deleão dos 
cromossomos 13,11 e 17 
 
• Biopsia de linfonodo 
➔ Arquitetura nodal com linfócitos pequenos, alguns 
prolinfócitos (biopsia excisional) 
ATENÇÃO → diagnostico de LLC é por 
imunofenotipagem!!!!!!! 
Outros exames 
• Coombs direto (anemia hemolítica) 
• Eletroforese de proteínas (igA, igG, IgM baixos) 
• DHL 
• B2 microglobulina 
• Cálcio 
• Função hepática 
• Função renal 
• Ácido úrico 
• Rx tórax 
• Usg abdomina 
• Tc de pescoço, tórax, abdome e pelve com 
contraste → usado para estadiar LLC, se tiver 
característica de linfoma de pequenas células 
Relembrando – diagnóstico 
➔ Contagem de linfócitos absolutas no sp > 5000 
microL, de aspecto maduro 
➔ Demonstração de clonalidade de linfócitos 
circulantes (níveis baixíssimos de antígenos de 
células b cd19, cd20 e cd23) e expressoa de 
antígeno associado a célula t cd5. → 
imunofenotipagem 
Estadiamento clínico binet 
DIAGNÓSTICO de LLC não é iniciado o tratamento 
imediatamente, isso será iniciado de acordo com o 
estadiamento. 
Em estadiamento inicial não se trata o LLC, mas se 
acompanha o doente. 
 
Prognóstico 
• Tempo de duplicação linfocitária – numero de 
meses para duplicação dos linfócitos 
• Alterações genéticas 
• Padrão da MO 
• B2 microglobulina 
• Gene da imuniglobulina mutada – não mutada é de 
pior prognostico com menor sobrevida e maior 
risco de recaída após o tratamento 
 
Marcadores de pior prognóstico 
• TP53 deleção e/ou mutação 
• Status IGHV mutacional 
• B2 – microglobulina 
• Estadiamento clinico 
• Idade 
 
 
Tratamento 
• Contagem linfocitária absoluta e hipoglobulinemia 
não devem ser usadas como indicador inicial do 
tratamento, mas sim o conjunto do paciente 
 
O tratamento pode ser feito com quimioterápicos: 
Lembrado que TMO é 2 escolha e somente em 
pacientes jovens 
 
Diagnósticos diferenciais