Aula 13 - A célula apoptóptica
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começam a degradar os constituintes citoplasmáticos. Esta degradação, somada à contínua entrada de água, acarreta a ruptura total da membrana plasmática e o posterior extravasamento dos constituintes citoplasmáticos no meio extracelular (Figura 13.2). Estes conteúdos internos da célula (que normalmente nunca estão no meio extracelular) induzem a invasão de células fagocíticas (macrófagos) que irão ativar uma forte RESPOSTA INFLAMATÓRIA do organismo. Diferentemente da necrose, a apoptose é um tipo de morte celular altamente organizado, tanto no núcleo quanto no citoplasma. É também uma morte silenciosa, já que não induz resposta inflamatória do organismo. Geralmente acomete células isoladas e é um processo catalisado por moléculas que possuem a função específi ca de ativá-la. A apoptose se caracteriza por uma seqüência de eventos (Figura 13.1) bem previsíveis. Inicialmente, as células apoptóticas sofrem um drástico murchamento de sua estrutura, bem ao contrário do que acontece na necrose, em que as células incham. Em um epitélio, por exemplo, uma célula que entrou em processo de apoptose começará a perder as suas microvilosidades e a desfazer as junções intercelulares. Um fato importante, que chama muita atenção, é que a cromatina desta célula começa a condensar, concentrando-se na periferia do núcleo. Na etapa seguinte, o citoplasma da célula apoptótica começa a sofrer violentas movimentações, dando impressão de que a célula está borbulhando (Figura 13.2). Este processo, conhecido por BLEBBING (borbulhamento), leva a célula apoptótica a fragmentar-se em diversos pedaços completamente selados por membrana. Estes fragmentos são os corpos apoptóticos. As organelas também se fragmentam, mas sem nenhum tipo de extravasamento. Nesse ponto, já são observados fragmentos do núcleo carregando pedaços de cromatina hipercondensada que será fragmentada nas etapas posteriores da apoptose. RESPOSTA INFLAMATÓRIA Resposta imune local de um tecido a um dano ou infecção, causada geralmente por leucócitos ou macrófagos, ao lançarem no local mediadores (como a histamina) que causam dor no organismo. BLEBBING DE MEMBRANA Também conhecido como zeiose, é a intensa movimentação do citoplasma, fruto de uma atividade ainda não muito conhecida das proteínas do citoesqueleto. Em videomicroscopia, observa-se uma frenética formação de bolhas na célula. Estas bolhas, por sua vez, estarão carregadas de pedaços de organelas e núcleo com cromatina fragmentada. Este evento, mesmo sendo violento, garante que não ocorra rompimento das membranas da célula. Para ver um interessante vídeo de zeiose, viaje pela Internet em www.cellsalive.com/ apop.htm Biologia Celular II | A célula apoptóptica 214 C E D E R J Estes corpos apoptóticos, contendo pedaços de organelas e do núcleo, modifi cam drasticamente a composição da membrana plasmática, expressando no folheto externo o fosfolipídio FOSFATIDILSERINA que, em células viáveis de mamíferos, é encontrado somente no folheto interno da membrana plasmática (Aula 7 de Biologia Celular I). Nos tecidos, esses corpos apoptóticos são fagocitados por células da vizinhança (que não são células fagocíticas profi ssionais) ou por macrófagos (Figura 13.3). Como os constituintes citoplasmáticos não foram extravasados, os macrófagos não ativam a resposta infl amatória. Daí vem o termo morte silenciosa, já que o organismo não sofrerá nenhum \u201cefeito colateral\u201d com a morte de uma ou mais células por apoptose. Figura 13.2: A figura (a) é de um macrófago apaptótico: note a intensa vacuolização e massas de cromatina condensada no núcleo. Compare com a fi gura (b), de uma célula normal. a b A U LA 1 3 M Ó D U LO 3 C E D E R J 215 Figura 13.3: Os corpos apoptóticos são compartimentos selados contendo fragmentos do núcleo e de organelas que expõem na sua superfície fosfatidilserina. Na necrose o conteúdo citoplasmático é extravasado. BASES MOLECULARES DA APOPTOSE A morte celular por apoptose é um evento extremamente organizado. Toda a seqüência de alterações morfológicas descritas anteriormente funciona graças a uma rede de sinalização celular ativada pela célula que entra no processo de apoptose. Para facilitar o estudo, dividiremos as bases moleculares da apoptose em seis etapas: Parece difícil? Não é não! Toda esta seqüência de eventos da apoptose é mediada por um sistema molecular, ou seja, a apoptose funciona tão maravilhosamente graças a uma base molecular de sinalização. Certas moléculas especiais serão responsáveis por cada etapa descrita anteriormente. Agora, prepare-se: vamos nos aprofundar nesse mundo interessante e descobrir quem são os atores e atrizes responsáveis por todo esse processo e como eles atuam. O parasita esperto - a translocação de fosfatidilserina do folheto interno para o folheto externo da membrana é um importante passo para a eliminação dos corpos apoptóticos, já que este fosfolipídio no folheto externo \u201cchama a atenção\u201d de macrófagos, que logo fagocitarão estes corpos. Parasitas do gênero Leishmania, que necessitam viver dentro de macrófagos para sobreviver e dividir-se, expressam fosfatidilserina na sua superfície para estimular a sua internalização pelos macrófagos. ! Im ag em : F er n an d o R ea l Biologia Celular II | A célula apoptóptica 216 C E D E R J (1) Estímulo: qual é o tipo de estímulo que dispara a apoptose? (2) Geração do sinal intracelular: em que o estímulo foi transformado? (3) Propagação intracelular do sinal (4) Ativação dos efetores: atividade de enzimas (caspases) que iniciam a conversão da célula ao fenótipo apoptótico (5) Clivagem de proteínas celulares pelas caspases. (6) Formação e eliminação dos corpos apoptóticos. Muita calma, pessoal! Nós vamos montar, etapa por etapa, este interessantíssimo quebra-cabeça. A ATIVAÇÃO DA APOPTOSE: O ESTÍMULO A indução da apoptose em células de mamíferos pode ocorrer de duas maneiras distintas. A apoptose pode ser ativada por um estímulo externo, que é geralmente fruto de uma interação receptor-ligante (Aula 13 de Biologia Celular I). Neste caso particular, as proteínas receptoras da superfície celular são chamadas receptores de morte. Estes receptores de morte ligam-se a moléculas (ligantes) que se encontram na superfície de outras células; e o resultado é a apoptose dessas células (Figura 13.4.a). O receptor de morte mais conhecido é o Fas (também chamado Apo1 ou CD95), um tipo de receptor da família TNF (do inglês tumor necrosis factor). O ligante deste receptor é chamado \u2013 muito logicamente, aliás \u2013 Fas ligante, e é expresso principalmente por LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS (Figura 13.4.b). A apoptose induzida por estímulo externo ocorre principal-mente na interação destes linfócitos com células infectadas por vírus. Estas células infectadas expressam em alta quantidade o receptor Fas e, ao serem reconhecidos pelo Fas ligante da superfície dos linfócitos, entram em apoptose, o que bloqueia o prosseguimento da infecção viral (Figura 13.4.b). A apoptose também pode ser induzida por estímulos internos. Nesta via de apoptose, a mitocôndria desempenha um papel essencial, como veremos adiante. São estímulos internos, além de certas condições de estresse e dano celular; aqueles que resultam do efeito de radiações, toxinas e drogas. TNF (Do inglês tumor necrosis factor) \u2013 família de receptores de membrana relaciona- dos à indução de morte celular programada. LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS São um tipo de leucócito responsável pela resposta imune