Aula 13 - A célula apoptóptica
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Aula 13 - A célula apoptóptica


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intermembranas
Proteína
adaptadora (APaf-1)
Liberação de 
citocromo c 
e ligação a 
Apaf-1
Mitocôndria
rompida
Agregação de Apaf-1 
e ligação procaspase-9
Procaspase-9
inativa
Ativação do 
procaspase-9
Caspase-9
ativada
Cascata de 
caspases
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\u2022 fragmentação nuclear (devido à degradação das laminas 
 nucleares)
\u2022 degradação do DNA genômico (resultado da ação de 
 DNAase)
 fragmentação de pedaços celulares envoltos por membrana 
 (blebbing), devido à despolimerização de proteínas do 
 citoesqueleto 
 externalização de fosfatidilserina na membrana plasmática 
 (pela inativação de enzimas que as mantém viradas para o 
 folheto interno da membrana).
Figura 13.10: A via externa de indução de apoptose converge para ativação da proteína Bid, um dos componentes 
da via interna de estimulação.
Listamos abaixo algumas das proteínas clivadas na cascata apoptótica:
- GELSOLINA: proteína que se liga a microfi lamentos, responsável pela estabilização 
destes fi lamentos.
- FODRINA: proteína que também se liga a microfi lamentos, responsável por manter 
os feixes de actina paralelos entre si. 
- PARP (Poli ADP Ribose Polimerase): enzima responsável por reparar danos causados 
no DNA.
- ICAD (inibidor da DNAse ativada por caspases): proteína que inibe o funcionamento 
de uma enzima que quebra DNA (a CAD). A fragmentação de DNA causada por esta 
enzima é específi ca, fragmentando DNA em múltiplos de 200 pares de bases.
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Bem, neste ponto a célula já morreu e a maquinaria molecular da 
apoptose termina. Falta apenas o recolhimento dos corpos apoptóticos 
pelas outras células. 
Dê agora uma outra paradinha para respirar, esticar as pernas e 
oxigenar os neurônios. Na volta, antes de prosseguir na aula, analise 
atentamente as Figuras 13.8 e 13.9, que descrevem com maior detalhe 
as bases moleculares das duas vias de apoptose. Tente identificar 
os estimuladores, os adaptadores, as caspases relacionadas com os 
adaptadores e as caspases efetoras.
FORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS CORPOS APOPTÓTICOS
Ao longo do processo de morte celular, alguns sinais moleculares 
que indicam a eliminação dos corpos apoptóticos vão acontecendo. 
Estes sinais estão relacionados à indução e facilitação da fagocitose 
por parte dos fagócitos profi ssionais e/ou das células da vizinhança. 
O principal sinal molecular relacionado à eliminação das células 
apoptóticas é a translocação do fosfolipídio de membrana fosfatidilserina 
do folheto interno para o folheto externo da membrana. Sabe-se que esta 
externalização facilita a fagocitose dos corpos apoptóticos.
Além disso, também ocorre a liberação do fosfolipídio 
fosfatidilcolina para o meio extracelular. Este fosfolipídio solto no meio 
extracelular atrai fagócitos profi ssionais. Por último, uma proteína de 
superfície celular chamada CD31 passa a apresentar uma conformação 
molecular diferente das células normais, e esta conformação facilita a 
fagocitose dos corpos apoptóticos.
Acabou! O ciclo se completou. Agora vamos dar uma olhada 
nos exemplos fi siológicos da apoptose nos seres humanos e aí vamos ver 
que este fenômeno não é tão abstrato assim. Aproveite este momento 
para fazer mais uma pequena pausa e \u201crefrescar\u201d a cabeça para impedir 
a \u201capoptose\u201d de seus neurônios!
A IMPORTÂNCIA DA MORTE CELULAR PROGRAMADA NOS 
PROCESSOS FISIOLÓGICOS
Os mecanismos de morte celular programada ocorrem em vários 
tipos celulares e são observados ainda no desenvolvimento embrionário. 
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No indivíduo adulto, uma grande variedade de tipos celulares sofre 
processos de morte celular programada (Figura 13.11).
Morte celular no desenvolvimento embrionário.
Dois eventos da vida embrionária estão claramente relacionados 
à morte celular: a eliminação de tecidos e órgãos transitórios e o 
remodelamento tecidual. 
São exemplos clássicos de eliminação de tecidos transitórios por 
apoptose a retração da cauda de girinos e a eliminação da membrana 
interdigital das patas de mamíferos (Figura 13.11). 
No desenvolvimento do sistema nervoso também ocorre morte 
celular programada. No cérebro embrionário existe um número 
desnecessariamente maior de neurônios. Este excesso é uma maneira 
de garantir o sucesso das conexões neuronais. Logo, neurônios que não 
se conectarem de maneira apropriada entrarão em apoptose e serão 
eliminados. Em certas regiões do cérebro, mais de 80% dos neurônios 
morrem desta maneira durante o desenvolvimento embrionário.
Um outro exemplo interessante ocorre nas células fibrosas, 
que darão origem ao cristalino dos nossos olhos. Estas células sofrem 
apoptose nuclear (apenas o núcleo é destruído), enquanto o citoplasma 
permanece intacto. Estas células anucleadas (conhecidas por células 
fantasmas) formam o cristalino.
 Morte celular programada na saúde e na doença
Na Aula 1 desta disciplina vimos que diversos tipos celulares \u2013 como 
as células epiteliais, sanguíneas e os hepatócitos \u2013 possuem um 
tempo de vida predeterminado, após o qual morrem por apoptose e 
são substituídos por células diferenciadas a partir de células-tronco. 
A apoptose garante que, no adulto saudável, o número de células se 
mantenha constante. 
Mecanismos de morte celular programada também atuam como 
uma defesa do organismo a ataques causados por vírus, bactérias e 
protozoários (Figura 13.4). Células infectadas geralmente apresentam 
alta expressão de receptor Fas, sinalizando para o processo de apoptose 
(o que é muito positivo para o indivíduo!).
Por outro lado, algumas vezes \u201co feitiço vira contra o feiticeiro\u201d. 
É o que acontece no caso de células infectadas pelo vírus da AIDS. 
Este vírus infecta especifi camente células do sistema imunológico, 
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os linfócitos T do hospedeiro. A morte induzida destes linfócitos 
infectados reduz vertiginosamente o número de células do sistema 
imunológico do paciente, comprometendo seu funcionamento em relação 
a qualquer agente infeccioso. 
Doenças neurológicas (como a esclerose lateral amiotrófi ca, mal 
de Huntington, Parkinson e Alzheimer) estão fortemente relacionadas 
à capacidade dos neurônios de entrar, de maneira exagerada, nas vias 
de apoptose. 
Na próxima aula, veremos que mecanismos de morte celular 
programada estão diretamente relacionados à formação e à destruição 
de células tumorais. Células tumorais, que crescem de maneira 
descontrolada, perdem a capacidade de ativar apoptose. Alguns tipos 
de câncer bloqueiam a morte celular graças à liberação de altos níveis 
de Bcl-2 (proteína anti-apoptose). Melanomas, por sua vez, têm o gene 
para a proteína Apaf-1 inativo, impedindo a formação do apoptossomo. 
Cânceres de cólon e pulmão inibem a expressão do receptor Fas, 
essencial para a apoptose mediada por linfócitos T. Sabendo que células 
cancerosas inativam suas vias de morte celular, diversos tratamentos 
de quimioterapia são baseados em drogas pró-apoptose (apesar de 
existirem diversos efeitos colaterais, já que células não transformadas 
poderão morrer).
Finalmente, não podemos esquecer o papel da morte celular 
programada no envelhecimento celular. As células podem se dividir 
por um número limitado de vezes, e este controle é feito pelas regiões 
terminais dos cromossomos (os telômeros). A cada divisão, um pedaço 
desta terminação cromossomal é retirado, até que, em um certo momento, 
o cromossomo fi ca instável sem os telômeros. Assim a célula, ao se 
dividir, não duplica seu material genético