Mecanismos de ossificação

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Mecanismos de ossificação
· Processo de ossificação:
· A partir da 8ª semana;
· Por ação do fator de transcrição CBFA1
· Células osteoprogenitoras se diferenciam em osteoblasto (responsável pela deposição da matriz, importante na homeostasia sanguínea)
· Tipos:
· Endocondral: um modelo de cartilagem serve de precursor do osso
· Intramembranoso: formação de osso de modo mais simples, sem a intervenção de um precursor cartilaginoso
O tecido ósseo inicialmente depositado por ossificação endocondral ou por ossificação intramembranosa é posteriormente substituído. O osso de reposição é formado sobre o osso preexistente por crescimento aposicional e é estruturalmente idêntico em ambos os casos. 
· Ossificação intramembranosa
· Células mesenquimatosas 	 Osteoblastos	 Osteócito
· Dentro do mesênquima, tecido conjuntivo embrionário 
· Ocorre nos ossos planos do crânio e da face, mandíbula e clavícula 
· A ossificação começa em centros de ossificação primária que pela ação do fator de transcrição Cbfa1 diferenciam as células mesenquimatosas em osteoblastos – células osteoprogenitoras 
· Os osteoblastos começam a sintetizar o osteóide, matriz que logo se mineraliza, englobando alguns osteoblastos e formando os osteócitos 
· Os vários centros de ossificação crescem radialmente, substituindo a membrana conjuntiva pré-existente 
· A membrana conjuntiva que não sofre ossificação forma o endósteo e o periósteo 
· Fontanelas: membranas conjuntivas ainda não foram substituídas por tecido ósseo 
Ossificação intramembranosa. A. Inicialmente, há o surgimento de um centro de ossificação no tecido conjuntivo mesenquimatoso. Tal centro é formado por células osteoprogenitoras derivadas do mesênquima, que irão se diferenciar em células secretoras da matriz do tecido ósseo, os osteoblastos. Os osteoblastos começam a secretar matriz óssea ainda não mineralizada, o osteoide. B. Os osteoblastos acumulam-se na periferia do centro de ossificação e continuam secretando osteoide em direção ao centro de ossificação. O osteoide sofre mineralização, e os osteoblastos nessa matriz (osteoide) diferenciam-se em osteócitos. C. O tecido recém-formado tem estrutura microscópica de osso. D. O crescimento adicional e a remodelação do osso resultam na substituição do osso imaturo não lamelar por um osso maduro, compacto e lamelar. Entre as lamelas de osso compacto há trabéculas de osso esponjoso. Os espaços entre as trabéculas são ocupados por células da medula óssea, conduzidas por vasos sanguíneos.
· Ossificação endocondral
· Células mesenquimatosas	 Condroblastos	 Colágeno tipo II e matriz cartilaginosa 
· Desenvolve-se, por crescimento intersticial e aposicional, um modelo de cartilagem que é como uma versão miniatura do osso definitivo 
· As células do pericôndrio começam a produzir osteoblastos, sendo agora chamado de periósteo, é possível identificar uma camada osteogênica dentro dele 
· No caso dos ossos longos, esse mecanismo forma um colar ósseo na porção diafisária do osso em desenvolvimento 
· A matriz cartilaginosa começa a sofrer calcificação (não confundir com a mineralização que acontece no tecido ósseo) o que faz os condrócitos morrerem e vasos sanguíneos penetrarem a cavidade, juntamente com células osteogênicas 
· As células osteogênicas diferenciam-se em osteoblastos que produziram matriz óssea 
· Aparece matriz óssea onde antes havia tecido cartilaginoso sem que ocorra a transformação desse naquele 
· Esse é o chamado centro primário, que está na parte média da diáfise e cresce em sentido longitudinal 
· Osteoclastros: absorção do tecido ósseo – formação do canal medular – células hematógenas pluripotentes são trazidas pelos vasos sanguíneos para originar a medula óssea 
· Depois se formam os centros secundários – primeiro na epífise proximal – que tem crescimento radial e ao ocuparem todas as epífises, o tecido cartilaginoso fica reduzido a cartilagem articular e aos disco epifisários que permitirão o crescimento do osso 
1)Formação do modelo de cartilagem; 2) formação do colar periosteal ao redor do modelo de cartilagem; 3) início da calcificação da matriz cartilaginosa; 4) vasos sanguíneos e células do tec. Conjuntivo invadem a cartilagem, criando uma cavidade primitiva; 5) osso periosteal continua se formando por ossificação intramembranosa; 6) Os vasos sanguíneos e as células perivasculares invadem a cartilagem epifisária proximal; 7) estabelecimento de um centro de ossificação secundário; 8) formação do centro de ossificação epifisário e formação de cartilagem epifisária entre cada epífise (proximal e distal) e a diáfise; 9) desaparecimento da cartilagem epifisária distal e cessação do crescimento; 10) desaparecimento da cartilagem epifisário proximal. No fim do processo, a metáfise torna-se contínua com a epífise, e apenas as linhas epifisárias permanecem no local onde existia o disco epifisário.
· Crescimento do osso endocondral:
· Zonas de:
1. Repouso: cartilagem hialina sem qualquer modificação 
2. Proliferação ou seriada: condrócitos se dividem rapidamente e formam fileiras em sentido longitudinal 
3. Hipertrofia: condrócitos entram em apoptose (lacunas vazias) 
4. Calcificação: calcificação da matriz cartilaginosa e termina a morte dos condrócitos 
5. Ossificação: aparece o tecido ósseo – capilares sanguíneos e células progenitoras originadas do periósteo invadem as cavidades deixadas pelos condrócitos mortos. Sobre os restos de matriz cartilaginosa, os osteoblastos depositam a matriz óssea 
	
	
· Matriz óssea aprisiona os osteoblastos e forma os osteócitos, formando as espículas ósseas
 
· Ossificação endocondral – Histofisiologia
· Interruptores angiogênicos – Durante a ossificação um tecido avascular (cartilagem) é gradualmente convertido em um dos tecidos mais altamente vascularizados do corpo dos vertebrados (osso).
· Esta conversão é dependente da placa de crescimento. Um forte gradiente de fatores angiogênicos é estabelecido, o que é acompanhado por alterações na síntese e remodelação da matriz extracelular.
· Gens de controle – sinalização através de hedgehog indiana (Ihh), proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), e fator de crescimento de fibroblastos 18, uma região de condrócitos em repouso alimenta uma zona de proliferação de condrócitos que, em seguida, submetidos a hipertrofia e, subsequentemente, a apoptose.
· Os efetores e reguladores mais importantes da matriz extracelular são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e as metaloproteases. Das metaloproteases, as mais importantes são a MMP9, MMP13, MT1 –MMP.
· Assim, o processo de degradação da matriz é uma característica fundamental da ossificação e a remodelação óssea subsequente.
· Formação e crescimento ósseo
Crescimento em diâmetro (aposicional)
1. Multiplicação de células tronco do tecido ósseo;
2. Diferenciação de células tronco em osteoblastos;
3. Osteoblastos sintetizam e secretam matriz óssea;
4. O osteoide (nova matriz óssea) é mineralizado;
5. Osteoblasto é envolvido pela nova matriz (osteócito);
6. Uma nova camada de osteoblastos é formada e localizada na superfície do osso recém-formado, repetindo o processo.
Crescimento em comprimento (intersticial)
1. Centro de ossificação primária e colar ósseo – Intramembranosa
2. Alastramento do centro primário
3. Osteoclastos abrem o canal medular
4. Invasão de células sanguíneas e hematogênicas
5. Centros de ossificação secundários
6. Formação do disco epifisário-endocondral
· Formação dos ossos longos
· Remodelação óssea
· Histofisiologia
· Regulação hormonal
· Hormônio de crescimento hipofisário (GH, somatotropina)
· ↑ cartilagem epifisária
· ≠ e ÷ osteoprogenitoras
· Estimula o fígado a produzir o fator de crescimento semelhante a Insulina (IGF-I), que regula os condrócitos
· Níveis↑ levam ao gigantismo e a acromegalia (no adulto) – ↑ osteoblastos, espessamento e supercrescimento seletivo (mãos, pés, mandíbula, nariz, ossos do crânio
· Níveis↓ ocasionam o nanismo hipofisário
· Hormônio Tireoidiano
· Estimulaa ossificação endocondral, o crescimento linear do osso e a maturação dos centros ósseos epifisários
· Especificamente o T3 pode acelerar o crescimento facilitando a síntese e secreção do GH
· Baixos níveis levam ao nanismo e cretinismo na infância
Correlação clínica | Fatores nutricionais na formação óssea
Fatores nutricionais e hormonais afetam o grau de mineralização óssea. A deficiência de cálcio durante o crescimento provoca raquitismo, uma condição em que a matriz óssea não se calcifica normalmente. O raquitismo pode ser causado por quantidades insuficientes de cálcio na dieta ou por uma quantidade insuficiente de vitamina D (um pró-hormônio esteroide), necessária para a absorção do cálcio pelo intestino. Uma radiografia de criança com raquitismo avançado apresenta sintomas radiológicos clássicos: membros inferiores arqueados (curvatura para fora dos ossos longos das pernas e das coxas) e tórax e crânio deformados (o crânio frequentemente exibe uma aparência “quadrada” característica). Se o raquitismo não for tratado enquanto uma criança estiver ainda em fase de crescimento, as deformidades ósseas e a baixa estatura podem se tornar permanentes. Nos adultos, a mesma deficiência nutricional ou de vitaminas leva à osteomalacia. Embora não sejam mais problemas importantes de saúde em populações com nutrição adequada, o raquitismo e a osteomalacia estão entre as doenças infantis mais frequentes em muitos países em desenvolvimento.
Além de sua influência sobre a absorção intestinal de cálcio, a vitamina D também é necessária para a calcificação normal. Outras vitaminas que comprovadamente afetam o osso são as vitaminas A e C. A deficiência de vitamina A suprime o crescimento endocondral do osso, enquanto o seu excesso leva a fragilidade e fraturas subsequentes dos ossos longos. A vitamina C é essencial para a síntese de colágeno, e a sua deficiência leva ao escorbuto. A matriz óssea produzida no escorbuto não calcifica. Outra forma de mineralização óssea insuficiente observada com frequência após a menopausa é a osteoporose.