Mecanismos gerais de lesão

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Lesão	celular
Conjunto	de	alterações	bioquímicas	e	morfológicas	que	podem	ocorrer	quando	o	estado	de	homeostasia	é	
perdido	devido	ao	efeito	de	agressão
-
Patogenia
Se	refere	à	sequência	de	eventos	celulares,	bioquímicos	e	moleculares	que	decorrem	da	exposição	das	células	ou	
tecidos	a	um	agente	lesivo
-
Os	fatores	que	determinam	se	a	célula	se	adapta	ou	sofre	a	lesão	são:
Características	da	célula§
O	tipo	de	agente	agressor§
Tempo	e	intensidade	de	exposição§
									Etiologia	da	lesão	celular					
Hipóxia: Privação	de	O2	reduzindo	a	respiração	oxidativa	aeróbica
Agentes	físicos: Traumas,	temperaturas,	variação	de	pressão,	radiação
Agentes	químicos: Poluentes,	drogas,	inseticidas
Agentes	biológicos: Vírus,	bactérias,	fungos	e	parasitas
Reações	imunológicas: Auto	antígenos,	endógenos
Alterações	genéticas: Doenças	congênitas,	mutações
Desequilíbrios	nutricionais: Deficiência	e	excesso	nutricionais
Numa	necrose	há	inflamação
Se	há	apoptose	não	há	inflamação
								Mecanismos	gerais	de	lesão					
Depleção	de	ATP§
Influxo	de	Cálcio	de	perda	da	homeostase	do	cálcio§
Acúmulo	de	radicais	livres	derivados	de	oxigênio	(ERO)§
Lesão	da	membrana	plasmática§
Lesão	mitocondrial§
Danos	ao	DNA§
																																																																										Depleção	de	ATP																																																																																
Causa	fundamental	da	morte	celular	por	necrose
Depleção	de	ATP	e	Redução	de	ATP	são	frequentemente	associadas	à	lesão	Isquêmica	e	química
Redução	de	O2	e	nutrientes
O	ATP	é	produzido	de	2	maneiras:
Fosforilação	oxidativa do	difosfato	de	adenosina
Resulta	na	redução	do	O2	pelo	sistema	de	transferência	de	elétrons	das	mitocôndrias-
cessa	a	fosforilação	oxidativa	e	ATP	diminui)-
Via	Glicolítica	
Gera	ATP	na	ausência	de	O2	-
Usa	glicose	dos	líquidos	corporais	ou	hidrólise	glicogênio	- Glicose	anaeróbica-
																																																																											Danos	mitocôndriais																																																																								
A	mitocôndria	pode	ser	danificada	por	aumentos	de	Ca2+	citosólico,	EROS,	privação	de	O2...	Sendo	sensíveis	a	quase	
todos	os	tipos	de	estímulos	nocivos	(incluindo	hipóxia	e	tóxicos)
							3	principais	consequências	dos	danos:
																																																						Influxo	de	cálcio	e	perda	da	homeostase	do	cálcio																																								
A	diminuição	do	cálcio	protege	as	células	de	lesões	induzidas	por	estímulos	nocivos
Isquemia	e	certas	substâncias	podem	levar	a	um	aumento	da	concentração	do	cálcio	citosólico
↪ Inicialmente	pela	liberação	do	Ca2+	dos	estoques	intracelulares
↪ Posteriormente	pelo	aumento	do	influxo	através	da	membrana	plasmática
																							Liberação/Acúmulo	de	Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	- ERO	(Estresse	oxidativo)																				
O	que	são	radicais	livres?
São	espécies	químicas	que	têm	um	único	elétron	não	emparelhado	em	um	orbital	externo.	Os	elétrons	não	
emparelhados	são	altamente	reativos	e	"atacam"	e	modificam	moléculas	adjacentes,	tanto	substâncias	inorgânicas	
quanto	orgânicas	- Proteínas,	lipídeos,	carboidratos,	ácidos	nucleicos
Como	se	forma	ERO?
Lesão	química	ou	radiação§
Lesão	de	isquemia-reperfusão	(produzida	pela	restauração	do	fluxo	sanguíneo	em	um	tecido	isquêmico)§
Envelhecimento	celular§
Morte	de	microorganismos	durante	a	inflamação§
Doenças	degenerativas§
Câncer§
As	espécies	reativas	de	oxigênio	(ERO):
São	um	tipo	de	radical	livre	derivado	do	oxigênio§
Normalmente	produzidas	nas	células	durante	a	respiração	mitocondrial	e	geração	de	energia,	MAS	degradadas	e	
removidas	pelos	sistemas	de	defesa	celulares
§
*As	células	são	capazes	de	se	manter	em	estado	estável,	mesmo	com	a	presença	de	radicais	livres,	porém	estes	
em	baixas	concentrações,	sem	causar	danos!*
Geração	de	Radicais	livres:
Reações	de	redução-oxidação	que	ocorrem	durante	processos	metabólicos	normais▪
Absorção	de	energia	radiante	(ex.:	radiação	ionizante	pode	hidrolisar	água	em	radicais	livres	hidroxila)▪
Leucócitos	ativados	durante	inflamação	(	leucócitos	ativados	(neutrófilos	e	macrófagos)	durante	reação	
inflamatória,	auxiliando	na	destruição	de	micróbios,	remoção	de	células	mortas	e	outras	substâncias	indesejáveis)
▪
Metabolismo	enzimático	de	substâncias	químicas	exógenas	ou	fármacos	podem	gerar	radicais	livres	(não	EROS,	
mas	de	efeitos	semelhantes)
▪
Óxido	nítrico	pode	atuar	como	radical	livre▪
Para	remoção	dos	radicais	livres:
Antioxidantes	que	bloqueiam	ou	inativam	a	formação	de	radicais	livres	(glutadiona	- citosol,	vitaminas	
lipossolúveis	E	e	A,	ácido	ascórbico)
▪
Ferro	e	cobre	(podem	catalisar	a	formação	de	ERO),	sob	circunstâncias	normais,	a	reatividade	deles	é	minimizada	
pela	ligação	a	proteínas	de	armazenamento	e	transporte,	evitando	que	esses	metais	participem	em	reações	que	
gerem	EROS
▪
Óxido	nítrico	▪
Enzimas	(catalase	- presente	nos	peroxissomos,	Superóxidos	dismutases	- Localizados	no	citosol	e	mitocôndria	e	
glutationa	peroxidase)
▪
Estresse	Oxidativo:
Causado	pelo	aumento	na	produção	ou	diminuição	da	eliminação	das	ERO	e	no	excesso	desses	radicais	livres-
Efeitos	patológicos	dos	Radicais	livres
Peroxidação	lipídica	nas	membranas-
Modificação	oxidativa	em	proteínas-
Lesões	no	DNA-
																																																											Lesão	de	permeabilidade	à	membrana																																																								
Perda	precoce	da	permeabilidade	seletiva	da	membrana	- Constante	na	maioria	das	formas	e	lesão	celular	(EXCETO	na	
apoptose)
Consequências	do	dano	à	membrana:
Dano	à	membrana	mitocondrial§
 ↪ Resulta	na	abertura	dos	poros	de	transição	de	permeabilidade	mitocondrial,	↓ ATP	e	liberação	de	proteínas	que	
disparam	morte	por	apoptose
Dano	à	membrana	plasmática§
 ↪ Leva	à	perda	do	equilíbrio	osmótico	e	influxo	de	líquidos	e	íons	e	do	conteúdo	celular.	Células	podem	também	
perder	metabólitos	(vitais	para	a	reconstituição	do	ATP,	com	esgotamento	dos	estoques	de	energia)
Lesão	às	membranas	dos	lisossomos§
 ↪ Resulta	na	liberação	das	enzimas	para	o	citoplasma	e	ativação	das	hidrolases	ácidas	no	pH	ácido	do	interior	da	célula	
lesionada.	Lisossomos	contém	enzimas	(Rnases,	Dnases,	proteases...)	e	a	ativação	delas	promove	digestão	enzimática	
das	proteínas	RNA,	DNA,	glicogênio	e	a	célula	morre	por	necrose	
																																																																	Danos	ao	DNA	e	às	proteínas																																																																			
Células	possuem	mecanismos	que	reparam	danos	ao	DNA,	mas	quando	o	dano	é	muito	grave	para	ser	corrigido,	a	célula	
inicia	programa	de	autodestruição	- Apoptose
Proteínas	incorretamente	dobradas	também	induzem	esse	tipo	de	reação
Dois	fenômenos	caracterizam	consistentemente	a	irreversibilidade
Incapacidade	de	reverter	a	disfunção	mitocondrial	(perda	de	fosforilação	oxidativa	e	geração	de	ATP)-
Alterações	profundas	na	membrana	(lesão	das	membranas	lisossômicas	resulta	na	dissolução	enzimática	da	célula	
lesada,	característica	na	necrose)
-
Robbins&Cotran	Patologia	- Bases	Patológicas	das	doenças	9ED,	Cap	2:	Mecanismos	de	lesão	celular
Lesões	por	mecanismos	como:
Abertura	dos	poros	de	transição	de	
permeabilidade	mitocondrial	e	à	falência	
na	geração	de	ATP
▪
Ativação	de	diversas	enzimas	com	efeitos	
deletérios	sobre	a	célula
▪
Fosfolipases	(causam	danos	à	membrana),	
proteases	(clivam	proteínas	de	membrana	
do	citoesqueleto),	endonucleases	
(responsáveis	pela	fragmentação	da	
cromatina	e	do	DNA)	e	ATPases	(aceleram	
esgotamento	de	ATP)
Indução	da	apoptose	pela	ativação	direta	
das	caspases	e	aumento	da	permeabilidade	
mitocondrial
▪
1- Dano	resulta	na	formação	do	poro	de	transição	
de	permeabilidade	mitocondrial (canal	de	alta	
condutância	na	membrana	mitocondrial)
A	abertura	desse	canal	leva	à	perda	do	potencial	
de	membrana	mitocondrial	e	resulta	em	falha	na	
fosforilação	oxidativa	e	depleção	progressiva	do	
ATP,	que	leva	à	necrose	celular
2- Fosforilação	oxidativa	anormal leva	à	formaçãode	EROS	(que	possuem	muitos	efeitos	deletérios)
3- Aumento	da	permeabilidade	da	membrana
mitocondrial	externa	pode	resultar	na	liberação	
das	proteínas	(citocromo	c	e	caspases)	no	citosol,	o	
que	resultará	em	morte	por	apoptose
Diminuição	do	ATP:
Falência	bomba	Na/K1.
↪ Leva	à	entrada	de	sódio	e	seu	
acúmulo	dentro	das	células	e	difusão	
do	potássio	para	fora
O	ganho	final	de	soluto	é	
acompanhado	por	ganho	isosmótico	
de	água,	o	que	causa	TUMEFAÇÃO	
celular	e	dilatação	do	Retículo	
endoplasmático
Redução	da	síntese	proteica2.
↪ Há	desprendimento	dos	ribossomos	
do	retículo	endoplasmático	rugoso	e	
dissociação	dos	poliossomos	
consequentemente
Danos	às	mitocôndrias	e	membranas	
lisossômicas
3.
Danos	às	membranas	celulares4.
Falência	Bomba	Cálcio5.
 ↪ Leva	ao	influxo	de	Ca2+
Mecanismos	bioquímicos	da	lesão	da	membrana:
EROs§
Diminuição	da	síntese	de	fosfolipídeos§
Aumento	na	quebra	dos	fosfolipídeos§
Anormalidades	citoesqueléticas§
Diretamente	- Toxinas	
microbianas/físicos/químicos
§
Mecanismos	gerais	de	lesão
15/02/2021 14:08
Lesão	celular
Conjunto	de	alterações	bioquímicas	e	morfológicas	que	podem	ocorrer	quando	o	estado	de	homeostasia	é	
perdido	devido	ao	efeito	de	agressão
-
Patogenia
Se	refere	à	sequência	de	eventos	celulares,	bioquímicos	e	moleculares	que	decorrem	da	exposição	das	células	ou	
tecidos	a	um	agente	lesivo
-
Os	fatores	que	determinam	se	a	célula	se	adapta	ou	sofre	a	lesão	são:
Características	da	célula§
O	tipo	de	agente	agressor§
Tempo	e	intensidade	de	exposição§
									Etiologia	da	lesão	celular					
Hipóxia: Privação	de	O2	reduzindo	a	respiração	oxidativa	aeróbica
Agentes	físicos: Traumas,	temperaturas,	variação	de	pressão,	radiação
Agentes	químicos: Poluentes,	drogas,	inseticidas
Agentes	biológicos: Vírus,	bactérias,	fungos	e	parasitas
Reações	imunológicas: Auto	antígenos,	endógenos
Alterações	genéticas: Doenças	congênitas,	mutações
Desequilíbrios	nutricionais: Deficiência	e	excesso	nutricionais
Numa	necrose	há	inflamação
Se	há	apoptose	não	há	inflamação
								Mecanismos	gerais	de	lesão					
Depleção	de	ATP§
Influxo	de	Cálcio	de	perda	da	homeostase	do	cálcio§
Acúmulo	de	radicais	livres	derivados	de	oxigênio	(ERO)§
Lesão	da	membrana	plasmática§
Lesão	mitocondrial§
Danos	ao	DNA§
																																																																										Depleção	de	ATP																																																																																
Causa	fundamental	da	morte	celular	por	necrose
Depleção	de	ATP	e	Redução	de	ATP	são	frequentemente	associadas	à	lesão	Isquêmica	e	química
Redução	de	O2	e	nutrientes
O	ATP	é	produzido	de	2	maneiras:
Fosforilação	oxidativa do	difosfato	de	adenosina
Resulta	na	redução	do	O2	pelo	sistema	de	transferência	de	elétrons	das	mitocôndrias-
cessa	a	fosforilação	oxidativa	e	ATP	diminui)-
Via	Glicolítica	
Gera	ATP	na	ausência	de	O2	-
Usa	glicose	dos	líquidos	corporais	ou	hidrólise	glicogênio	- Glicose	anaeróbica-
																																																																											Danos	mitocôndriais																																																																								
A	mitocôndria	pode	ser	danificada	por	aumentos	de	Ca2+	citosólico,	EROS,	privação	de	O2...	Sendo	sensíveis	a	quase	
todos	os	tipos	de	estímulos	nocivos	(incluindo	hipóxia	e	tóxicos)
							3	principais	consequências	dos	danos:
																																																						Influxo	de	cálcio	e	perda	da	homeostase	do	cálcio																																								
A	diminuição	do	cálcio	protege	as	células	de	lesões	induzidas	por	estímulos	nocivos
Isquemia	e	certas	substâncias	podem	levar	a	um	aumento	da	concentração	do	cálcio	citosólico
↪ Inicialmente	pela	liberação	do	Ca2+	dos	estoques	intracelulares
↪ Posteriormente	pelo	aumento	do	influxo	através	da	membrana	plasmática
																							Liberação/Acúmulo	de	Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	- ERO	(Estresse	oxidativo)																				
O	que	são	radicais	livres?
São	espécies	químicas	que	têm	um	único	elétron	não	emparelhado	em	um	orbital	externo.	Os	elétrons	não	
emparelhados	são	altamente	reativos	e	"atacam"	e	modificam	moléculas	adjacentes,	tanto	substâncias	inorgânicas	
quanto	orgânicas	- Proteínas,	lipídeos,	carboidratos,	ácidos	nucleicos
Como	se	forma	ERO?
Lesão	química	ou	radiação§
Lesão	de	isquemia-reperfusão	(produzida	pela	restauração	do	fluxo	sanguíneo	em	um	tecido	isquêmico)§
Envelhecimento	celular§
Morte	de	microorganismos	durante	a	inflamação§
Doenças	degenerativas§
Câncer§
As	espécies	reativas	de	oxigênio	(ERO):
São	um	tipo	de	radical	livre	derivado	do	oxigênio§
Normalmente	produzidas	nas	células	durante	a	respiração	mitocondrial	e	geração	de	energia,	MAS	degradadas	e	
removidas	pelos	sistemas	de	defesa	celulares
§
*As	células	são	capazes	de	se	manter	em	estado	estável,	mesmo	com	a	presença	de	radicais	livres,	porém	estes	
em	baixas	concentrações,	sem	causar	danos!*
Geração	de	Radicais	livres:
Reações	de	redução-oxidação	que	ocorrem	durante	processos	metabólicos	normais▪
Absorção	de	energia	radiante	(ex.:	radiação	ionizante	pode	hidrolisar	água	em	radicais	livres	hidroxila)▪
Leucócitos	ativados	durante	inflamação	(	leucócitos	ativados	(neutrófilos	e	macrófagos)	durante	reação	
inflamatória,	auxiliando	na	destruição	de	micróbios,	remoção	de	células	mortas	e	outras	substâncias	indesejáveis)
▪
Metabolismo	enzimático	de	substâncias	químicas	exógenas	ou	fármacos	podem	gerar	radicais	livres	(não	EROS,	
mas	de	efeitos	semelhantes)
▪
Óxido	nítrico	pode	atuar	como	radical	livre▪
Para	remoção	dos	radicais	livres:
Antioxidantes	que	bloqueiam	ou	inativam	a	formação	de	radicais	livres	(glutadiona	- citosol,	vitaminas	
lipossolúveis	E	e	A,	ácido	ascórbico)
▪
Ferro	e	cobre	(podem	catalisar	a	formação	de	ERO),	sob	circunstâncias	normais,	a	reatividade	deles	é	minimizada	
pela	ligação	a	proteínas	de	armazenamento	e	transporte,	evitando	que	esses	metais	participem	em	reações	que	
gerem	EROS
▪
Óxido	nítrico	▪
Enzimas	(catalase	- presente	nos	peroxissomos,	Superóxidos	dismutases	- Localizados	no	citosol	e	mitocôndria	e	
glutationa	peroxidase)
▪
Estresse	Oxidativo:
Causado	pelo	aumento	na	produção	ou	diminuição	da	eliminação	das	ERO	e	no	excesso	desses	radicais	livres-
Efeitos	patológicos	dos	Radicais	livres
Peroxidação	lipídica	nas	membranas-
Modificação	oxidativa	em	proteínas-
Lesões	no	DNA-
																																																											Lesão	de	permeabilidade	à	membrana																																																								
Perda	precoce	da	permeabilidade	seletiva	da	membrana	- Constante	na	maioria	das	formas	e	lesão	celular	(EXCETO	na	
apoptose)
Consequências	do	dano	à	membrana:
Dano	à	membrana	mitocondrial§
 ↪ Resulta	na	abertura	dos	poros	de	transição	de	permeabilidade	mitocondrial,	↓ ATP	e	liberação	de	proteínas	que	
disparam	morte	por	apoptose
Dano	à	membrana	plasmática§
 ↪ Leva	à	perda	do	equilíbrio	osmótico	e	influxo	de	líquidos	e	íons	e	do	conteúdo	celular.	Células	podem	também	
perder	metabólitos	(vitais	para	a	reconstituição	do	ATP,	com	esgotamento	dos	estoques	de	energia)
Lesão	às	membranas	dos	lisossomos§
 ↪ Resulta	na	liberação	das	enzimas	para	o	citoplasma	e	ativação	das	hidrolases	ácidas	no	pH	ácido	do	interior	da	célula	
lesionada.	Lisossomos	contém	enzimas	(Rnases,	Dnases,	proteases...)	e	a	ativação	delas	promove	digestão	enzimática	
das	proteínas	RNA,	DNA,	glicogênio	e	a	célula	morre	por	necrose	
																																																																	Danos	ao	DNA	e	às	proteínas																																																																			
Células	possuem	mecanismos	que	reparam	danos	ao	DNA,	mas	quando	o	dano	é	muito	grave	para	ser	corrigido,	a	célula	
inicia	programa	de	autodestruição	- Apoptose
Proteínas	incorretamente	dobradas	também	induzem	esse	tipo	de	reação
Dois	fenômenos	caracterizam	consistentemente	a	irreversibilidade
Incapacidade	de	reverter	a	disfunção	mitocondrial	(perda	de	fosforilação	oxidativa	e	geração	de	ATP)-
Alterações	profundas	na	membrana	(lesão	das	membranas	lisossômicas	resulta	nadissolução	enzimática	da	célula	
lesada,	característica	na	necrose)
-
Robbins&Cotran	Patologia	- Bases	Patológicas	das	doenças	9ED,	Cap	2:	Mecanismos	de	lesão	celular
Lesões	por	mecanismos	como:
Abertura	dos	poros	de	transição	de	
permeabilidade	mitocondrial	e	à	falência	
na	geração	de	ATP
▪
Ativação	de	diversas	enzimas	com	efeitos	
deletérios	sobre	a	célula
▪
Fosfolipases	(causam	danos	à	membrana),	
proteases	(clivam	proteínas	de	membrana	
do	citoesqueleto),	endonucleases	
(responsáveis	pela	fragmentação	da	
cromatina	e	do	DNA)	e	ATPases	(aceleram	
esgotamento	de	ATP)
Indução	da	apoptose	pela	ativação	direta	
das	caspases	e	aumento	da	permeabilidade	
mitocondrial
▪
1- Dano	resulta	na	formação	do	poro	de	transição	
de	permeabilidade	mitocondrial (canal	de	alta	
condutância	na	membrana	mitocondrial)
A	abertura	desse	canal	leva	à	perda	do	potencial	
de	membrana	mitocondrial	e	resulta	em	falha	na	
fosforilação	oxidativa	e	depleção	progressiva	do	
ATP,	que	leva	à	necrose	celular
2- Fosforilação	oxidativa	anormal leva	à	formação	
de	EROS	(que	possuem	muitos	efeitos	deletérios)
3- Aumento	da	permeabilidade	da	membrana
mitocondrial	externa	pode	resultar	na	liberação	
das	proteínas	(citocromo	c	e	caspases)	no	citosol,	o	
que	resultará	em	morte	por	apoptose
Diminuição	do	ATP:
Falência	bomba	Na/K1.
↪ Leva	à	entrada	de	sódio	e	seu	
acúmulo	dentro	das	células	e	difusão	
do	potássio	para	fora
O	ganho	final	de	soluto	é	
acompanhado	por	ganho	isosmótico	
de	água,	o	que	causa	TUMEFAÇÃO	
celular	e	dilatação	do	Retículo	
endoplasmático
Redução	da	síntese	proteica2.
↪ Há	desprendimento	dos	ribossomos	
do	retículo	endoplasmático	rugoso	e	
dissociação	dos	poliossomos	
consequentemente
Danos	às	mitocôndrias	e	membranas	
lisossômicas
3.
Danos	às	membranas	celulares4.
Falência	Bomba	Cálcio5.
 ↪ Leva	ao	influxo	de	Ca2+
Mecanismos	bioquímicos	da	lesão	da	membrana:
EROs§
Diminuição	da	síntese	de	fosfolipídeos§
Aumento	na	quebra	dos	fosfolipídeos§
Anormalidades	citoesqueléticas§
Diretamente	- Toxinas	
microbianas/físicos/químicos
§
Mecanismos	gerais	de	lesão
15/02/2021 14:08
Lesão	celular
Conjunto	de	alterações	bioquímicas	e	morfológicas	que	podem	ocorrer	quando	o	estado	de	homeostasia	é	
perdido	devido	ao	efeito	de	agressão
-
Patogenia
Se	refere	à	sequência	de	eventos	celulares,	bioquímicos	e	moleculares	que	decorrem	da	exposição	das	células	ou	
tecidos	a	um	agente	lesivo
-
Os	fatores	que	determinam	se	a	célula	se	adapta	ou	sofre	a	lesão	são:
Características	da	célula§
O	tipo	de	agente	agressor§
Tempo	e	intensidade	de	exposição§
									Etiologia	da	lesão	celular					
Hipóxia: Privação	de	O2	reduzindo	a	respiração	oxidativa	aeróbica
Agentes	físicos: Traumas,	temperaturas,	variação	de	pressão,	radiação
Agentes	químicos: Poluentes,	drogas,	inseticidas
Agentes	biológicos: Vírus,	bactérias,	fungos	e	parasitas
Reações	imunológicas: Auto	antígenos,	endógenos
Alterações	genéticas: Doenças	congênitas,	mutações
Desequilíbrios	nutricionais: Deficiência	e	excesso	nutricionais
Numa	necrose	há	inflamação
Se	há	apoptose	não	há	inflamação
								Mecanismos	gerais	de	lesão					
Depleção	de	ATP§
Influxo	de	Cálcio	de	perda	da	homeostase	do	cálcio§
Acúmulo	de	radicais	livres	derivados	de	oxigênio	(ERO)§
Lesão	da	membrana	plasmática§
Lesão	mitocondrial§
Danos	ao	DNA§
																																																																										Depleção	de	ATP																																																																																
Causa	fundamental	da	morte	celular	por	necrose
Depleção	de	ATP	e	Redução	de	ATP	são	frequentemente	associadas	à	lesão	Isquêmica	e	química
Redução	de	O2	e	nutrientes
O	ATP	é	produzido	de	2	maneiras:
Fosforilação	oxidativa do	difosfato	de	adenosina
Resulta	na	redução	do	O2	pelo	sistema	de	transferência	de	elétrons	das	mitocôndrias-
cessa	a	fosforilação	oxidativa	e	ATP	diminui)-
Via	Glicolítica	
Gera	ATP	na	ausência	de	O2	-
Usa	glicose	dos	líquidos	corporais	ou	hidrólise	glicogênio	- Glicose	anaeróbica-
																																																																											Danos	mitocôndriais																																																																								
A	mitocôndria	pode	ser	danificada	por	aumentos	de	Ca2+	citosólico,	EROS,	privação	de	O2...	Sendo	sensíveis	a	quase	
todos	os	tipos	de	estímulos	nocivos	(incluindo	hipóxia	e	tóxicos)
							3	principais	consequências	dos	danos:
																																																						Influxo	de	cálcio	e	perda	da	homeostase	do	cálcio																																								
A	diminuição	do	cálcio	protege	as	células	de	lesões	induzidas	por	estímulos	nocivos
Isquemia	e	certas	substâncias	podem	levar	a	um	aumento	da	concentração	do	cálcio	citosólico
↪ Inicialmente	pela	liberação	do	Ca2+	dos	estoques	intracelulares
↪ Posteriormente	pelo	aumento	do	influxo	através	da	membrana	plasmática
																							Liberação/Acúmulo	de	Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	- ERO	(Estresse	oxidativo)																				
O	que	são	radicais	livres?
São	espécies	químicas	que	têm	um	único	elétron	não	emparelhado	em	um	orbital	externo.	Os	elétrons	não	
emparelhados	são	altamente	reativos	e	"atacam"	e	modificam	moléculas	adjacentes,	tanto	substâncias	inorgânicas	
quanto	orgânicas	- Proteínas,	lipídeos,	carboidratos,	ácidos	nucleicos
Como	se	forma	ERO?
Lesão	química	ou	radiação§
Lesão	de	isquemia-reperfusão	(produzida	pela	restauração	do	fluxo	sanguíneo	em	um	tecido	isquêmico)§
Envelhecimento	celular§
Morte	de	microorganismos	durante	a	inflamação§
Doenças	degenerativas§
Câncer§
As	espécies	reativas	de	oxigênio	(ERO):
São	um	tipo	de	radical	livre	derivado	do	oxigênio§
Normalmente	produzidas	nas	células	durante	a	respiração	mitocondrial	e	geração	de	energia,	MAS	degradadas	e	
removidas	pelos	sistemas	de	defesa	celulares
§
*As	células	são	capazes	de	se	manter	em	estado	estável,	mesmo	com	a	presença	de	radicais	livres,	porém	estes	
em	baixas	concentrações,	sem	causar	danos!*
Geração	de	Radicais	livres:
Reações	de	redução-oxidação	que	ocorrem	durante	processos	metabólicos	normais▪
Absorção	de	energia	radiante	(ex.:	radiação	ionizante	pode	hidrolisar	água	em	radicais	livres	hidroxila)▪
Leucócitos	ativados	durante	inflamação	(	leucócitos	ativados	(neutrófilos	e	macrófagos)	durante	reação	
inflamatória,	auxiliando	na	destruição	de	micróbios,	remoção	de	células	mortas	e	outras	substâncias	indesejáveis)
▪
Metabolismo	enzimático	de	substâncias	químicas	exógenas	ou	fármacos	podem	gerar	radicais	livres	(não	EROS,	
mas	de	efeitos	semelhantes)
▪
Óxido	nítrico	pode	atuar	como	radical	livre▪
Para	remoção	dos	radicais	livres:
Antioxidantes	que	bloqueiam	ou	inativam	a	formação	de	radicais	livres	(glutadiona	- citosol,	vitaminas	
lipossolúveis	E	e	A,	ácido	ascórbico)
▪
Ferro	e	cobre	(podem	catalisar	a	formação	de	ERO),	sob	circunstâncias	normais,	a	reatividade	deles	é	minimizada	
pela	ligação	a	proteínas	de	armazenamento	e	transporte,	evitando	que	esses	metais	participem	em	reações	que	
gerem	EROS
▪
Óxido	nítrico	▪
Enzimas	(catalase	- presente	nos	peroxissomos,	Superóxidos	dismutases	- Localizados	no	citosol	e	mitocôndria	e	
glutationa	peroxidase)
▪
Estresse	Oxidativo:
Causado	pelo	aumento	na	produção	ou	diminuição	da	eliminação	das	ERO	e	no	excesso	desses	radicais	livres-
Efeitos	patológicos	dos	Radicais	livres
Peroxidação	lipídica	nas	membranas-
Modificação	oxidativa	em	proteínas-
Lesões	no	DNA-
																																																											Lesão	de	permeabilidade	à	membrana																																																								
Perda	precoce	da	permeabilidade	seletiva	da	membrana	- Constante	na	maioria	das	formas	e	lesão	celular	(EXCETO	na	
apoptose)
Consequências	do	dano	à	membrana:
Dano	à	membrana	mitocondrial§
 ↪ Resulta	na	abertura	dos	poros	de	transição	de	permeabilidade	mitocondrial,	↓ ATP	e	liberação	de	proteínas	que	
disparam	morte	por	apoptose
Dano	à	membrana	plasmática§
 ↪ Leva	à	perda	do	equilíbrio	osmótico	e	influxo	de	líquidos	e	íons	e	do	conteúdo	celular.	Células	podem	também	
perder	metabólitos	(vitaispara	a	reconstituição	do	ATP,	com	esgotamento	dos	estoques	de	energia)
Lesão	às	membranas	dos	lisossomos§
 ↪ Resulta	na	liberação	das	enzimas	para	o	citoplasma	e	ativação	das	hidrolases	ácidas	no	pH	ácido	do	interior	da	célula	
lesionada.	Lisossomos	contém	enzimas	(Rnases,	Dnases,	proteases...)	e	a	ativação	delas	promove	digestão	enzimática	
das	proteínas	RNA,	DNA,	glicogênio	e	a	célula	morre	por	necrose	
																																																																	Danos	ao	DNA	e	às	proteínas																																																																			
Células	possuem	mecanismos	que	reparam	danos	ao	DNA,	mas	quando	o	dano	é	muito	grave	para	ser	corrigido,	a	célula	
inicia	programa	de	autodestruição	- Apoptose
Proteínas	incorretamente	dobradas	também	induzem	esse	tipo	de	reação
Dois	fenômenos	caracterizam	consistentemente	a	irreversibilidade
Incapacidade	de	reverter	a	disfunção	mitocondrial	(perda	de	fosforilação	oxidativa	e	geração	de	ATP)-
Alterações	profundas	na	membrana	(lesão	das	membranas	lisossômicas	resulta	na	dissolução	enzimática	da	célula	
lesada,	característica	na	necrose)
-
Robbins&Cotran	Patologia	- Bases	Patológicas	das	doenças	9ED,	Cap	2:	Mecanismos	de	lesão	celular
Lesões	por	mecanismos	como:
Abertura	dos	poros	de	transição	de	
permeabilidade	mitocondrial	e	à	falência	
na	geração	de	ATP
▪
Ativação	de	diversas	enzimas	com	efeitos	
deletérios	sobre	a	célula
▪
Fosfolipases	(causam	danos	à	membrana),	
proteases	(clivam	proteínas	de	membrana	
do	citoesqueleto),	endonucleases	
(responsáveis	pela	fragmentação	da	
cromatina	e	do	DNA)	e	ATPases	(aceleram	
esgotamento	de	ATP)
Indução	da	apoptose	pela	ativação	direta	
das	caspases	e	aumento	da	permeabilidade	
mitocondrial
▪
1- Dano	resulta	na	formação	do	poro	de	transição	
de	permeabilidade	mitocondrial (canal	de	alta	
condutância	na	membrana	mitocondrial)
A	abertura	desse	canal	leva	à	perda	do	potencial	
de	membrana	mitocondrial	e	resulta	em	falha	na	
fosforilação	oxidativa	e	depleção	progressiva	do	
ATP,	que	leva	à	necrose	celular
2- Fosforilação	oxidativa	anormal leva	à	formação	
de	EROS	(que	possuem	muitos	efeitos	deletérios)
3- Aumento	da	permeabilidade	da	membrana
mitocondrial	externa	pode	resultar	na	liberação	
das	proteínas	(citocromo	c	e	caspases)	no	citosol,	o	
que	resultará	em	morte	por	apoptose
Diminuição	do	ATP:
Falência	bomba	Na/K1.
↪ Leva	à	entrada	de	sódio	e	seu	
acúmulo	dentro	das	células	e	difusão	
do	potássio	para	fora
O	ganho	final	de	soluto	é	
acompanhado	por	ganho	isosmótico	
de	água,	o	que	causa	TUMEFAÇÃO	
celular	e	dilatação	do	Retículo	
endoplasmático
Redução	da	síntese	proteica2.
↪ Há	desprendimento	dos	ribossomos	
do	retículo	endoplasmático	rugoso	e	
dissociação	dos	poliossomos	
consequentemente
Danos	às	mitocôndrias	e	membranas	
lisossômicas
3.
Danos	às	membranas	celulares4.
Falência	Bomba	Cálcio5.
 ↪ Leva	ao	influxo	de	Ca2+
Mecanismos	bioquímicos	da	lesão	da	membrana:
EROs§
Diminuição	da	síntese	de	fosfolipídeos§
Aumento	na	quebra	dos	fosfolipídeos§
Anormalidades	citoesqueléticas§
Diretamente	- Toxinas	
microbianas/físicos/químicos
§
Mecanismos	gerais	de	lesão
15/02/2021 14:08
Lesão	celular
Conjunto	de	alterações	bioquímicas	e	morfológicas	que	podem	ocorrer	quando	o	estado	de	homeostasia	é	
perdido	devido	ao	efeito	de	agressão
-
Patogenia
Se	refere	à	sequência	de	eventos	celulares,	bioquímicos	e	moleculares	que	decorrem	da	exposição	das	células	ou	
tecidos	a	um	agente	lesivo
-
Os	fatores	que	determinam	se	a	célula	se	adapta	ou	sofre	a	lesão	são:
Características	da	célula§
O	tipo	de	agente	agressor§
Tempo	e	intensidade	de	exposição§
									Etiologia	da	lesão	celular					
Hipóxia: Privação	de	O2	reduzindo	a	respiração	oxidativa	aeróbica
Agentes	físicos: Traumas,	temperaturas,	variação	de	pressão,	radiação
Agentes	químicos: Poluentes,	drogas,	inseticidas
Agentes	biológicos: Vírus,	bactérias,	fungos	e	parasitas
Reações	imunológicas: Auto	antígenos,	endógenos
Alterações	genéticas: Doenças	congênitas,	mutações
Desequilíbrios	nutricionais: Deficiência	e	excesso	nutricionais
Numa	necrose	há	inflamação
Se	há	apoptose	não	há	inflamação
								Mecanismos	gerais	de	lesão					
Depleção	de	ATP§
Influxo	de	Cálcio	de	perda	da	homeostase	do	cálcio§
Acúmulo	de	radicais	livres	derivados	de	oxigênio	(ERO)§
Lesão	da	membrana	plasmática§
Lesão	mitocondrial§
Danos	ao	DNA§
																																																																										Depleção	de	ATP																																																																																
Causa	fundamental	da	morte	celular	por	necrose
Depleção	de	ATP	e	Redução	de	ATP	são	frequentemente	associadas	à	lesão	Isquêmica	e	química
Redução	de	O2	e	nutrientes
O	ATP	é	produzido	de	2	maneiras:
Fosforilação	oxidativa do	difosfato	de	adenosina
Resulta	na	redução	do	O2	pelo	sistema	de	transferência	de	elétrons	das	mitocôndrias-
cessa	a	fosforilação	oxidativa	e	ATP	diminui)-
Via	Glicolítica	
Gera	ATP	na	ausência	de	O2	-
Usa	glicose	dos	líquidos	corporais	ou	hidrólise	glicogênio	- Glicose	anaeróbica-
																																																																											Danos	mitocôndriais																																																																								
A	mitocôndria	pode	ser	danificada	por	aumentos	de	Ca2+	citosólico,	EROS,	privação	de	O2...	Sendo	sensíveis	a	quase	
todos	os	tipos	de	estímulos	nocivos	(incluindo	hipóxia	e	tóxicos)
							3	principais	consequências	dos	danos:
																																																						Influxo	de	cálcio	e	perda	da	homeostase	do	cálcio																																								
A	diminuição	do	cálcio	protege	as	células	de	lesões	induzidas	por	estímulos	nocivos
Isquemia	e	certas	substâncias	podem	levar	a	um	aumento	da	concentração	do	cálcio	citosólico
↪ Inicialmente	pela	liberação	do	Ca2+	dos	estoques	intracelulares
↪ Posteriormente	pelo	aumento	do	influxo	através	da	membrana	plasmática
																							Liberação/Acúmulo	de	Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	- ERO	(Estresse	oxidativo)																				
O	que	são	radicais	livres?
São	espécies	químicas	que	têm	um	único	elétron	não	emparelhado	em	um	orbital	externo.	Os	elétrons	não	
emparelhados	são	altamente	reativos	e	"atacam"	e	modificam	moléculas	adjacentes,	tanto	substâncias	inorgânicas	
quanto	orgânicas	- Proteínas,	lipídeos,	carboidratos,	ácidos	nucleicos
Como	se	forma	ERO?
Lesão	química	ou	radiação§
Lesão	de	isquemia-reperfusão	(produzida	pela	restauração	do	fluxo	sanguíneo	em	um	tecido	isquêmico)§
Envelhecimento	celular§
Morte	de	microorganismos	durante	a	inflamação§
Doenças	degenerativas§
Câncer§
As	espécies	reativas	de	oxigênio	(ERO):
São	um	tipo	de	radical	livre	derivado	do	oxigênio§
Normalmente	produzidas	nas	células	durante	a	respiração	mitocondrial	e	geração	de	energia,	MAS	degradadas	e	
removidas	pelos	sistemas	de	defesa	celulares
§
*As	células	são	capazes	de	se	manter	em	estado	estável,	mesmo	com	a	presença	de	radicais	livres,	porém	estes	
em	baixas	concentrações,	sem	causar	danos!*
Geração	de	Radicais	livres:
Reações	de	redução-oxidação	que	ocorrem	durante	processos	metabólicos	normais▪
Absorção	de	energia	radiante	(ex.:	radiação	ionizante	pode	hidrolisar	água	em	radicais	livres	hidroxila)▪
Leucócitos	ativados	durante	inflamação	(	leucócitos	ativados	(neutrófilos	e	macrófagos)	durante	reação	
inflamatória,	auxiliando	na	destruição	de	micróbios,	remoção	de	células	mortas	e	outras	substâncias	indesejáveis)
▪
Metabolismo	enzimático	de	substâncias	químicas	exógenas	ou	fármacos	podem	gerar	radicais	livres	(não	EROS,	
mas	de	efeitos	semelhantes)
▪
Óxido	nítrico	pode	atuar	como	radical	livre▪
Para	remoção	dos	radicais	livres:
Antioxidantes	que	bloqueiam	ou	inativam	a	formação	de	radicais	livres	(glutadiona	- citosol,	vitaminas	
lipossolúveis	E	e	A,	ácido	ascórbico)
▪
Ferro	e	cobre	(podem	catalisar	a	formação	de	ERO),	sob	circunstâncias	normais,	a	reatividade	deles	é	minimizada	
pela	ligação	a	proteínas	de	armazenamento	e	transporte,	evitando	que	esses	metais	participem	em	reações	que	
gerem	EROS
▪
Óxido	nítrico▪
Enzimas	(catalase	- presente	nos	peroxissomos,	Superóxidos	dismutases	- Localizados	no	citosol	e	mitocôndria	e	
glutationa	peroxidase)
▪
Estresse	Oxidativo:
Causado	pelo	aumento	na	produção	ou	diminuição	da	eliminação	das	ERO	e	no	excesso	desses	radicais	livres-
Efeitos	patológicos	dos	Radicais	livres
Peroxidação	lipídica	nas	membranas-
Modificação	oxidativa	em	proteínas-
Lesões	no	DNA-
																																																											Lesão	de	permeabilidade	à	membrana																																																								
Perda	precoce	da	permeabilidade	seletiva	da	membrana	- Constante	na	maioria	das	formas	e	lesão	celular	(EXCETO	na	
apoptose)
Consequências	do	dano	à	membrana:
Dano	à	membrana	mitocondrial§
 ↪ Resulta	na	abertura	dos	poros	de	transição	de	permeabilidade	mitocondrial,	↓ ATP	e	liberação	de	proteínas	que	
disparam	morte	por	apoptose
Dano	à	membrana	plasmática§
 ↪ Leva	à	perda	do	equilíbrio	osmótico	e	influxo	de	líquidos	e	íons	e	do	conteúdo	celular.	Células	podem	também	
perder	metabólitos	(vitais	para	a	reconstituição	do	ATP,	com	esgotamento	dos	estoques	de	energia)
Lesão	às	membranas	dos	lisossomos§
 ↪ Resulta	na	liberação	das	enzimas	para	o	citoplasma	e	ativação	das	hidrolases	ácidas	no	pH	ácido	do	interior	da	célula	
lesionada.	Lisossomos	contém	enzimas	(Rnases,	Dnases,	proteases...)	e	a	ativação	delas	promove	digestão	enzimática	
das	proteínas	RNA,	DNA,	glicogênio	e	a	célula	morre	por	necrose	
																																																																	Danos	ao	DNA	e	às	proteínas																																																																			
Células	possuem	mecanismos	que	reparam	danos	ao	DNA,	mas	quando	o	dano	é	muito	grave	para	ser	corrigido,	a	célula	
inicia	programa	de	autodestruição	- Apoptose
Proteínas	incorretamente	dobradas	também	induzem	esse	tipo	de	reação
Dois	fenômenos	caracterizam	consistentemente	a	irreversibilidade
Incapacidade	de	reverter	a	disfunção	mitocondrial	(perda	de	fosforilação	oxidativa	e	geração	de	ATP)-
Alterações	profundas	na	membrana	(lesão	das	membranas	lisossômicas	resulta	na	dissolução	enzimática	da	célula	
lesada,	característica	na	necrose)
-
Robbins&Cotran	Patologia	- Bases	Patológicas	das	doenças	9ED,	Cap	2:	Mecanismos	de	lesão	celular
Lesões	por	mecanismos	como:
Abertura	dos	poros	de	transição	de	
permeabilidade	mitocondrial	e	à	falência	
na	geração	de	ATP
▪
Ativação	de	diversas	enzimas	com	efeitos	
deletérios	sobre	a	célula
▪
Fosfolipases	(causam	danos	à	membrana),	
proteases	(clivam	proteínas	de	membrana	
do	citoesqueleto),	endonucleases	
(responsáveis	pela	fragmentação	da	
cromatina	e	do	DNA)	e	ATPases	(aceleram	
esgotamento	de	ATP)
Indução	da	apoptose	pela	ativação	direta	
das	caspases	e	aumento	da	permeabilidade	
mitocondrial
▪
1- Dano	resulta	na	formação	do	poro	de	transição	
de	permeabilidade	mitocondrial (canal	de	alta	
condutância	na	membrana	mitocondrial)
A	abertura	desse	canal	leva	à	perda	do	potencial	
de	membrana	mitocondrial	e	resulta	em	falha	na	
fosforilação	oxidativa	e	depleção	progressiva	do	
ATP,	que	leva	à	necrose	celular
2- Fosforilação	oxidativa	anormal leva	à	formação	
de	EROS	(que	possuem	muitos	efeitos	deletérios)
3- Aumento	da	permeabilidade	da	membrana
mitocondrial	externa	pode	resultar	na	liberação	
das	proteínas	(citocromo	c	e	caspases)	no	citosol,	o	
que	resultará	em	morte	por	apoptose
Diminuição	do	ATP:
Falência	bomba	Na/K1.
↪ Leva	à	entrada	de	sódio	e	seu	
acúmulo	dentro	das	células	e	difusão	
do	potássio	para	fora
O	ganho	final	de	soluto	é	
acompanhado	por	ganho	isosmótico	
de	água,	o	que	causa	TUMEFAÇÃO	
celular	e	dilatação	do	Retículo	
endoplasmático
Redução	da	síntese	proteica2.
↪ Há	desprendimento	dos	ribossomos	
do	retículo	endoplasmático	rugoso	e	
dissociação	dos	poliossomos	
consequentemente
Danos	às	mitocôndrias	e	membranas	
lisossômicas
3.
Danos	às	membranas	celulares4.
Falência	Bomba	Cálcio5.
 ↪ Leva	ao	influxo	de	Ca2+
Mecanismos	bioquímicos	da	lesão	da	membrana:
EROs§
Diminuição	da	síntese	de	fosfolipídeos§
Aumento	na	quebra	dos	fosfolipídeos§
Anormalidades	citoesqueléticas§
Diretamente	- Toxinas	
microbianas/físicos/químicos
§
Mecanismos	gerais	de	lesão
15/02/2021 14:08
Lesão	celular
Conjunto	de	alterações	bioquímicas	e	morfológicas	que	podem	ocorrer	quando	o	estado	de	homeostasia	é	
perdido	devido	ao	efeito	de	agressão
-
Patogenia
Se	refere	à	sequência	de	eventos	celulares,	bioquímicos	e	moleculares	que	decorrem	da	exposição	das	células	ou	
tecidos	a	um	agente	lesivo
-
Os	fatores	que	determinam	se	a	célula	se	adapta	ou	sofre	a	lesão	são:
Características	da	célula§
O	tipo	de	agente	agressor§
Tempo	e	intensidade	de	exposição§
									Etiologia	da	lesão	celular					
Hipóxia: Privação	de	O2	reduzindo	a	respiração	oxidativa	aeróbica
Agentes	físicos: Traumas,	temperaturas,	variação	de	pressão,	radiação
Agentes	químicos: Poluentes,	drogas,	inseticidas
Agentes	biológicos: Vírus,	bactérias,	fungos	e	parasitas
Reações	imunológicas: Auto	antígenos,	endógenos
Alterações	genéticas: Doenças	congênitas,	mutações
Desequilíbrios	nutricionais: Deficiência	e	excesso	nutricionais
Numa	necrose	há	inflamação
Se	há	apoptose	não	há	inflamação
								Mecanismos	gerais	de	lesão					
Depleção	de	ATP§
Influxo	de	Cálcio	de	perda	da	homeostase	do	cálcio§
Acúmulo	de	radicais	livres	derivados	de	oxigênio	(ERO)§
Lesão	da	membrana	plasmática§
Lesão	mitocondrial§
Danos	ao	DNA§
																																																																										Depleção	de	ATP																																																																																
Causa	fundamental	da	morte	celular	por	necrose
Depleção	de	ATP	e	Redução	de	ATP	são	frequentemente	associadas	à	lesão	Isquêmica	e	química
Redução	de	O2	e	nutrientes
O	ATP	é	produzido	de	2	maneiras:
Fosforilação	oxidativa do	difosfato	de	adenosina
Resulta	na	redução	do	O2	pelo	sistema	de	transferência	de	elétrons	das	mitocôndrias-
cessa	a	fosforilação	oxidativa	e	ATP	diminui)-
Via	Glicolítica	
Gera	ATP	na	ausência	de	O2	-
Usa	glicose	dos	líquidos	corporais	ou	hidrólise	glicogênio	- Glicose	anaeróbica-
																																																																											Danos	mitocôndriais																																																																								
A	mitocôndria	pode	ser	danificada	por	aumentos	de	Ca2+	citosólico,	EROS,	privação	de	O2...	Sendo	sensíveis	a	quase	
todos	os	tipos	de	estímulos	nocivos	(incluindo	hipóxia	e	tóxicos)
							3	principais	consequências	dos	danos:
																																																						Influxo	de	cálcio	e	perda	da	homeostase	do	cálcio																																								
A	diminuição	do	cálcio	protege	as	células	de	lesões	induzidas	por	estímulos	nocivos
Isquemia	e	certas	substâncias	podem	levar	a	um	aumento	da	concentração	do	cálcio	citosólico
↪ Inicialmente	pela	liberação	do	Ca2+	dos	estoques	intracelulares
↪ Posteriormente	pelo	aumento	do	influxo	através	da	membrana	plasmática
																							Liberação/Acúmulo	de	Radicais	livres	derivados	do	oxigênio	- ERO	(Estresse	oxidativo)																				
O	que	são	radicais	livres?
São	espécies	químicas	que	têm	um	único	elétron	não	emparelhado	em	um	orbital	externo.	Os	elétrons	não	
emparelhados	são	altamente	reativos	e	"atacam"	e	modificam	moléculas	adjacentes,	tanto	substâncias	inorgânicas	
quanto	orgânicas	- Proteínas,	lipídeos,	carboidratos,	ácidos	nucleicos
Como	se	forma	ERO?
Lesão	química	ou	radiação§
Lesão	de	isquemia-reperfusão	(produzida	pela	restauração	do	fluxo	sanguíneo	em	um	tecido	isquêmico)§
Envelhecimento	celular§
Morte	de	microorganismos	durante	a	inflamação§
Doenças	degenerativas§
Câncer§
As	espécies	reativas	de	oxigênio	(ERO):
São	um	tipo	de	radical	livre	derivado	do	oxigênio§
Normalmente	produzidas	nas	células	durante	a	respiração	mitocondrial	e	geração	de	energia,	MAS	degradadas	e	
removidas	pelos	sistemas	de	defesa	celulares
§
*As	células	são	capazes	de	se	manter	em	estado	estável,	mesmo	com	a	presença	de	radicais	livres,	porém	estes	
em	baixas	concentrações,	sem	causar	danos!*Geração	de	Radicais	livres:
Reações	de	redução-oxidação	que	ocorrem	durante	processos	metabólicos	normais▪
Absorção	de	energia	radiante	(ex.:	radiação	ionizante	pode	hidrolisar	água	em	radicais	livres	hidroxila)▪
Leucócitos	ativados	durante	inflamação	(	leucócitos	ativados	(neutrófilos	e	macrófagos)	durante	reação	
inflamatória,	auxiliando	na	destruição	de	micróbios,	remoção	de	células	mortas	e	outras	substâncias	indesejáveis)
▪
Metabolismo	enzimático	de	substâncias	químicas	exógenas	ou	fármacos	podem	gerar	radicais	livres	(não	EROS,	
mas	de	efeitos	semelhantes)
▪
Óxido	nítrico	pode	atuar	como	radical	livre▪
Para	remoção	dos	radicais	livres:
Antioxidantes	que	bloqueiam	ou	inativam	a	formação	de	radicais	livres	(glutadiona	- citosol,	vitaminas	
lipossolúveis	E	e	A,	ácido	ascórbico)
▪
Ferro	e	cobre	(podem	catalisar	a	formação	de	ERO),	sob	circunstâncias	normais,	a	reatividade	deles	é	minimizada	
pela	ligação	a	proteínas	de	armazenamento	e	transporte,	evitando	que	esses	metais	participem	em	reações	que	
gerem	EROS
▪
Óxido	nítrico	▪
Enzimas	(catalase	- presente	nos	peroxissomos,	Superóxidos	dismutases	- Localizados	no	citosol	e	mitocôndria	e	
glutationa	peroxidase)
▪
Estresse	Oxidativo:
Causado	pelo	aumento	na	produção	ou	diminuição	da	eliminação	das	ERO	e	no	excesso	desses	radicais	livres-
Efeitos	patológicos	dos	Radicais	livres
Peroxidação	lipídica	nas	membranas-
Modificação	oxidativa	em	proteínas-
Lesões	no	DNA-
																																																											Lesão	de	permeabilidade	à	membrana																																																								
Perda	precoce	da	permeabilidade	seletiva	da	membrana	- Constante	na	maioria	das	formas	e	lesão	celular	(EXCETO	na	
apoptose)
Consequências	do	dano	à	membrana:
Dano	à	membrana	mitocondrial§
 ↪ Resulta	na	abertura	dos	poros	de	transição	de	permeabilidade	mitocondrial,	↓ ATP	e	liberação	de	proteínas	que	
disparam	morte	por	apoptose
Dano	à	membrana	plasmática§
 ↪ Leva	à	perda	do	equilíbrio	osmótico	e	influxo	de	líquidos	e	íons	e	do	conteúdo	celular.	Células	podem	também	
perder	metabólitos	(vitais	para	a	reconstituição	do	ATP,	com	esgotamento	dos	estoques	de	energia)
Lesão	às	membranas	dos	lisossomos§
 ↪ Resulta	na	liberação	das	enzimas	para	o	citoplasma	e	ativação	das	hidrolases	ácidas	no	pH	ácido	do	interior	da	célula	
lesionada.	Lisossomos	contém	enzimas	(Rnases,	Dnases,	proteases...)	e	a	ativação	delas	promove	digestão	enzimática	
das	proteínas	RNA,	DNA,	glicogênio	e	a	célula	morre	por	necrose	
																																																																	Danos	ao	DNA	e	às	proteínas																																																																			
Células	possuem	mecanismos	que	reparam	danos	ao	DNA,	mas	quando	o	dano	é	muito	grave	para	ser	corrigido,	a	célula	
inicia	programa	de	autodestruição	- Apoptose
Proteínas	incorretamente	dobradas	também	induzem	esse	tipo	de	reação
Dois	fenômenos	caracterizam	consistentemente	a	irreversibilidade
Incapacidade	de	reverter	a	disfunção	mitocondrial	(perda	de	fosforilação	oxidativa	e	geração	de	ATP)-
Alterações	profundas	na	membrana	(lesão	das	membranas	lisossômicas	resulta	na	dissolução	enzimática	da	célula	
lesada,	característica	na	necrose)
-
Robbins&Cotran	Patologia	- Bases	Patológicas	das	doenças	9ED,	Cap	2:	Mecanismos	de	lesão	celular
Lesões	por	mecanismos	como:
Abertura	dos	poros	de	transição	de	
permeabilidade	mitocondrial	e	à	falência	
na	geração	de	ATP
▪
Ativação	de	diversas	enzimas	com	efeitos	
deletérios	sobre	a	célula
▪
Fosfolipases	(causam	danos	à	membrana),	
proteases	(clivam	proteínas	de	membrana	
do	citoesqueleto),	endonucleases	
(responsáveis	pela	fragmentação	da	
cromatina	e	do	DNA)	e	ATPases	(aceleram	
esgotamento	de	ATP)
Indução	da	apoptose	pela	ativação	direta	
das	caspases	e	aumento	da	permeabilidade	
mitocondrial
▪
1- Dano	resulta	na	formação	do	poro	de	transição	
de	permeabilidade	mitocondrial (canal	de	alta	
condutância	na	membrana	mitocondrial)
A	abertura	desse	canal	leva	à	perda	do	potencial	
de	membrana	mitocondrial	e	resulta	em	falha	na	
fosforilação	oxidativa	e	depleção	progressiva	do	
ATP,	que	leva	à	necrose	celular
2- Fosforilação	oxidativa	anormal leva	à	formação	
de	EROS	(que	possuem	muitos	efeitos	deletérios)
3- Aumento	da	permeabilidade	da	membrana
mitocondrial	externa	pode	resultar	na	liberação	
das	proteínas	(citocromo	c	e	caspases)	no	citosol,	o	
que	resultará	em	morte	por	apoptose
Diminuição	do	ATP:
Falência	bomba	Na/K1.
↪ Leva	à	entrada	de	sódio	e	seu	
acúmulo	dentro	das	células	e	difusão	
do	potássio	para	fora
O	ganho	final	de	soluto	é	
acompanhado	por	ganho	isosmótico	
de	água,	o	que	causa	TUMEFAÇÃO	
celular	e	dilatação	do	Retículo	
endoplasmático
Redução	da	síntese	proteica2.
↪ Há	desprendimento	dos	ribossomos	
do	retículo	endoplasmático	rugoso	e	
dissociação	dos	poliossomos	
consequentemente
Danos	às	mitocôndrias	e	membranas	
lisossômicas
3.
Danos	às	membranas	celulares4.
Falência	Bomba	Cálcio5.
 ↪ Leva	ao	influxo	de	Ca2+
Mecanismos	bioquímicos	da	lesão	da	membrana:
EROs§
Diminuição	da	síntese	de	fosfolipídeos§
Aumento	na	quebra	dos	fosfolipídeos§
Anormalidades	citoesqueléticas§
Diretamente	- Toxinas	
microbianas/físicos/químicos
§
Mecanismos	gerais	de	lesão
15/02/2021 14:08