2 Hipotálamo e Neuro-hipófise

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HIPOTÁLAMO E NEURO-HIPÓFISE: ADH
SO II- LUCAS GÓIS- 3º SEMESTRE
O hipotálamo é a região do cérebro envolvida na coordenação das respostas fisiológicas de diferentes órgãos que, em seu conjunto, mantêm a homeostasia. Para desempenhar essa função, o hipotálamo integra os sinais provenientes do ambiente, de outras regiões do cérebro e de aferentes viscerais e, a seguir, estimula as respostas neuroendócrinas apropriadas.
Essas respostas hipotalâmicas são mediadas, em sua maioria, pelo controle da função hipofisária pelo hipotálamo. Esse controle é obtido por dois mecanismos: 
· Liberação dos neuropeptídeos hipotalâmicos sintetizados dos neurônios hipotalâmicos e transportados, através do trato hipotalâmico-hipofisário, até a neuro-hipófise. 
· Controle neuroendócrino da adeno-hipófise por meio da liberação dos peptídeos que medeiam a liberação dos hormônios adeno-hipofisários (hormônios hipofisiotróficos).
1. ANATOMIA FUNCIONAL 
O hipotálamo constitui a parte do diencéfalo localizada abaixo do tálamo e entre a lâmina terminal e os corpos mamilares, formando as paredes e o soalho do terceiro ventrículo. Nesse soalho, as duas metades do hipotálamo são unidas, formando uma região semelhante a uma ponte, conhecida como eminência mediana. 
A eminência mediana é importante, visto que constitui o local onde os terminais axônicos dos neurônios hipotalâmicos liberam os neuropeptídeos envolvidos no controle da função da adeno-hipófise. Além disso, ela é atravessada pelos axônios dos neurônios hipotalâmicos que terminam na neuro-hipófise.
Núcleos hipotalâmicos 
No hipotálamo, os corpos neuronais estão organizados em núcleos. Trata-se de aglomerados ou grupos de neurônios cuja projeções alcançam outras regiões cerebrais e também terminam em outros núcleos hipotalâmicos. Esse complexo sistema de conexões neuronais assegura uma comunicação contínua entre os neurônios hipotalâmicos e as outras regiões do cérebro. 
 
Alguns dos neurônios que compõem os núcleos do hipotálamo são de natureza neuro-hormonal, se referindo a capacidade desses neurônios de sintetizar neuropeptídeos que atuam como hormônios, liberando esses neuropeptídeos das terminações axonais em resposta à despolarização neuronal. 
Dois tipos de neurônios são importantes na mediação das funções endócrinas do hipotálamo: os magnocelulares e os parvicelulares. 
Os NEURÔNIOS MAGNOCELULARES localizam-se predominantemente nos NPV (núcleo paraventricular) e NOS (núcleo supra-óptico) do hipotálamo e produzem grandes quantidades do neuro-hormônios ocitocina e arginina vasopressina (AVP). Os axônios não mielinizados desses neurônios formam o trato hipotalâmico-hipofisário, a estrutura semelhante a uma ponte que atravessa a eminência mediana e termina na neuro-hipófise.
Os NEURÔNIOS PARVICELULARES possuem projeções que terminam na eminência mediana, no tronco encefálico e na medula espinal. Esses neurônios liberam pequenas quantidades de neuro-hormônios de liberação ou de inibição (hormônios hipofisiotróficos), que controlam a função da adeno-hipófise.
Suprimento sanguíneo 
 
A rede especializada de capilares desempenha um papel importante no transporte dos neuropeptídeos hipofisiotróficos até a adeno-hipófise. 
 
O suprimento sanguíneo da hipófise é constituído por ramos da artéria carótida interna. 
As artérias hipofisárias superiores formam o plexo capilar que fornece sangue à eminência mediana. A partir dessa rede de capilares, o sangue drena para veias paralelas, denominadas veias porta hipofisárias longas, que descem pelo pedículo infundibular até o plexo secundário.
Os peptídeos hipofisiotróficos liberados na eminência mediana penetram nos capilares do plexo primário. A partir daí, são transportados até a adeno-hipófise pelas veias porta hipofisárias longas até o plexo secundário. Esse plexo consiste em uma rede de capilares sinusoides fenestrados, que são responsáveis pelo suprimento sanguíneo da hipófise anterior ou adeno-hipófise.
Devido à arquitetura fenestrada desses vasos capilares, os neuropeptídeos difundem-se facilmente da circulação para alcançar as células da adeno-hipófise. Essas células expressam recpetores a superfície celular específicos, acoplados à proteína G, que se ligam a neuropeptídeos, ativando cascata de segundos mensageiros intracelulares que produzem liberação dos hormônios adeno-hipofisários.
O suprimento sanguíneo da neuro-hipófise e do pedículo hipofisário é fornecido principalmente pelas artérias hipofisárias médias e inferiores e, em menor grau, pelas artérias hipofisárias superiores. 
Regulação na liberação hormonal 
Entre os fatores ambientais, a luz desempenha importante papel na geração do ritmo circadiano da secreção hormonal. Esse ritmo endógeno é gerado pela interação entre a retina, o núcleo supraquiasmático do hipotálamo e a glândula pineal, por meio da liberação de melatonina.
A melatonina é um hormônio sintetizado e secretado pela glândula pineal à noite. Seu ritmo de secreção está associado ao ciclo de luz/escuridão. Ela transporta a informação sobre o ciclo diário de luz e escuridão ao corpo, participando na organização dos ritmos circadianos. 
Os hormônios podem fornecer sinais ao hipotálamo para inibir ou estimular a liberação de hormônios hipofisiotróficos. Esse mecanismo de controle da regulação por retroalimentação negativa (ou positiva),consiste na capacidade de um hormônio de regular sua própria cascata de liberação. 
2. HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE 
Os neuropeptídeos sintetizados pelos neurônios magnocelulares e, consequentemente, liberados pela neuro-hipófise são a ocitocina e a arginina vasopressina (hormônios peptídicos). Ao deixarem os núcleos supra-óptico e paraventricular, os axônios emitem colaterais, alguns dos quais terminam na eminência mediana. 
A ocitocina e a AVP são peptídeos estreitamente correlatos, que consistem em 9 aminoácidos
(nonapeptídeos) com estruturas em anel. Ambas são sintetizadas como parte de uma proteína precursora maior, que consiste em um peptídeo sinal, o hormônio, um peptídeo denominado neurofisina 2 e um glicopeptídeo, denominado copeptina.
Após a clivagem do peptídeo sinal no retículo endoplasmático, o precursor remanescente dobra-se, sofre dimerização, sai do aparelho de Golgi e é transportado ao longo dos axônios neuro-hipofisários, acondicionado dentro de vesículas neurossecretoras. 
No interior das vesículas neurossecretoras, à medida que migra ao longo dos axônios, a proteína precursora sofre processamento pós-tradução, produzindo os peptídeos ATP, ocitocina, neurofisinas e copeptina, que são armazenados nas vesículas. 
A liberação do conteúdo vesicular é desencadeada pelo influxo neuronal de íons cálcio. A elevação do cálcio intracelular deflagra o movimento e o encaixe das vesículas secretoras na membrana plasmática, resultando em exocitose do conteúdo vesicular no espaço extracelular. 
Esses neuropeptídeos penetram na circulação sistêmica pela drenagem venosa da neuro-hipófise no seio intercavernoso e na veia jugular interna. 
Neurofisinas 
A liberação de AVP e ocitocina é acompanhada da liberação de neurofisinas pelos grânulos secretores. 
ARGININA VASOPRESSINA 
Também conhecida como hormônio antidiurético (ADH), constitui outro neuropeptídeo sintetizado pelos neurônios magnocelulares do hipotálamo e liberado na neuro-hipófise. 
O principal efeito consiste em aumentar a reabsorção de água por um aumento da permeabilidade à água nos túbulos ditais e nos ductos coletores medulares do rim. O AVP aumenta a resistência vascular e essa função pode ser importante durante períodos de acentuada falta de responsividade a outros vasoconstritores, como pode ser observada durante uma perda grave de sangue ou infecção sistêmica. 
Recpetores da arginina vasopressina
Os efeitos celulares da AVP são mediados por sua ligação aos receptores da membrana acoplados à proteína G. Foram caracterizados, até o momento, três receptores de AVP, que diferem quanto ao local onde são expressos e quanto às proteínas G específicas com as quais estãoacoplados e, portanto, quanto aos sistemas de segundos mensageiros que eles ativam.
a) V1R: Acoplado à Gq/11. Encontrado no fígado, músculo liso, no cérebro e nas glândulas suprarrenais. 
b) V2R: Acoplado à Gs e é expresso no rim. 
c) V3R: Acoplado à Gq/11 e é expresso na maioria das células corticotrópicas da adeno-hipófise e em vários tecidos, incluindo ruim, timo, coração, pulmão, baço, útero e mama. 
Efeitos fisiológicos da arginina vasopressina
O ducto coletor do rim constitui o principal local-alvo da ação do ADH. A permeabilidade à água nesse ducto é relativamente baixa em comparação com a do túbulo proximal e do ramo descendente delgado da alça de Henle.
O túbulo proximal responde pela reabsorção de cerca de 90% da água filtrada. A reabsorção dos outros 10% nos ductos coletores distais é rigorosamente controlada pela AVP. A permeabilidade do ducto coletor à água pode ser notavelmente aumentada pela produção de AMPc após a ligação da AVP aos receptores V2 presentes na membrana basolateral (intersticial) das células principais. 
O aumento do AMPc estimulado pela ligação da AVP ao receptor localizado na membrana basolateral, ativida a proteína-quinase A (PKA) e a fosforilação da AQP2. A inserção da AQP2 resulta em conservação da água e concentração da urina. 
A AQP2 é exclusivamente expressa nos ductos coletores do rim. Trata-se da única AQP diretamente regulada pelo ADH por meio do recpetor V2 de AVP. A água se difunde para dentro das células através da AQP2 e sai pelo lado basolateral através de AQP3 e AQP4, entrando enfim na rede vascular. 
O resultado consiste em aumento na concentração e redução do volume de urina, minimizando a perda de água urinária. 
A AVP liga-se também ao receptor V1, expresso no músculo liso vascular, produzindo contração e aumento da resistência vascular periférica. 
Controle da liberação de arginina vasopressina 
A AVP é liberada na circulação após um aumento da osmolaridade plasmática ou redução do volume sanguíneo. As alterações na pressão osmótica são detectadas por neurônios osmorreceptores especiais. 
A desidratação provoca a perda de água intracelular dos osmorreceptores, resultando em retração celular, o que fornece um sinal aos neurônios magnocelulares de AVP para estimular a liberação de AVP, a qual ocorre mesmo antes da sensação de sede.
Em um dia quente, já foi desencadeado um aumento da AVP, que atua na conservação dos líquidos antes mesmo do individuo sentir o desejo de ingerir água. 
A secreção de AVP também é estimulada por uma redução da pressão arterial superior a 10%. Essa diminuição é detectada por receptores sensíveis à pressão nos átrios cardíacos, na aorta e no seio carotídeo. Os fatores que reduzem o débito cardíaco, como redução do volume sanguíneo superior, hipotensão ortostática e respiração com pressão positiva, são poderosos estímulos para a liberação de AVP. 
Além de fornecer um sinal ao cérebro para estimular a liberação de AVP, a redução da pressão arterial também é percebida pela mácula densa no rim. Isso resulta em estimulação da liberação de renina pelo aparelho justaglomerular no rim. A renina catalisa a conversão do angiotensinogênio produzido no fígado em angiotensina I, que é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina. A consequente elevação nos níveis circulantes de angiotensina II sensibiliza os osmorreceptores, com consequente aumento na liberação de AVP. Esse é outro exemplo da regulação hormonal da liberação hipotalâmica de neuropeptídeos.
O estrogênio e a progesterona, os opiáceos, a nicotina, as bebidas alcoólicas e o fator natriurético atrial podem modular a liberação de AVP.
Distúrbios na produção de arginina vasopressina 
Deficiência na liberação de ADH: Desenvolvimento de DI- excreção de volumes anormalmente grandes de urina diluída. 
Liberação excessiva: Conhecida como síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurética (SIAH).