Fisiologia da Glândula Suprarrenal

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Fisiologia da Glândula Suprarrenal 
Glicocorticoides e Mineralocorticoides 
GLICOCORTICOIDES 
O estresse físico, estresse emocional, dor, exposição ao frio e a hipoglicemia irá estimular áreas superiores, ativando o hipotálamo que irá sintetizar CRH, estimulando a hipófise a produzir ACTH nos corticotrofos, que chegará ao córtex da adrenal que irá produzir cortisol. 
-No começo da manhã ocorre picos de liberação de ACTH e cortisol, para preparar o corpo para o estresse do dia a dia. 
- A atividade física é um estímulo estressor, aumentando os níveis de cortisol, ele é anti-inflamatório e juntamente com a liberação do cortisol é liberado beta endorfina. Quando para a atividade física é normal sentir dor, já que diminuiu a atividade do eixo hipotálamo-hipófise, diminuindo a liberação dessas substâncias. 
- O estresse excita os hormônios hipotalâmicos que irá liberar CRH, que irá estimular o corticotrofo (na hipófise) a liberar ACTH agindo no córtex da adrenal que libera cortisol.
- Altos níveis de cortisol: inibição do hipotálamo e hipófise. FEEDBACK NEGATIVO
O cortisol irá realizar: gliconeogênese, mobilização de proteínas, mobilização de lipídios, estabiliza lisossomos, a fim de preparar o corpo para lidar com estresse. 
- Nos corticotrofos tem os genes da POMC (pró-opiomelanocortina) que é um pré-pró-hormônio. O CRH irá estimular a síntese da POMC, ela será clivada e formará o ACTH e beta endorfina (hormônio que atua na supressão da dor). A beta endorfina também é inibidora de GnRH, podendo causar alteração do ciclo menstrual. A POMC pode ser quebrada em outros hormônios como beta-MSH (hormônio melanócito estimulante). A POMC também é expressa na pele, neurônios hipotalâmicos. Nos corticotrofos, a POMC geralmente é clivada principalmente beta-endorfina e ACHT, em uma patologia, se os corticotrofos forem muito estimulados, podem começar a produzir MSH, causando uma hiperpigmentação. 
- Mecanismos de ação e efeitos do ACTH nas células-alvo adrenocorticais. 
· Estímulo da síntese se cortisol:
· O ACTH se liga ao seu receptor (MCRE2) que é acoplado a uma proteína Gs, ativando a adenilato-ciclase, aumentando os níveis de AMPc (pela conversão de ATP em AMPc) que irão ativar a via da PKA.
· Para produzir cortisol, precisa de colesterol. Para aumentar o nível de colesterol intracelular, haverá internalização do LDL (pelo ACTH), o lisossomo irá digerir o LDL, liberando o colesterol para produção do cortisol. Gotículas de lipídeos intracelular também pode ser utilizado para produção de colesterol.
· Uma vez que esse colesterol está dentro da célula, ele precisa entrar na mitocôndria, pois o processo de conversão começa dentro dela. O ACTH também faz parte desse processo. 
· A proteína STAR é estimulada pelo ACTH, que permite a entrada do colesterol dentro da mitocôndria. Dentro da mitocôndria o colesterol é convertido em pregnenolona. 
· O cortisol é produzido na zona fasciculada (só ocorre nessa zona, pois possui enzimas especificas que converterão colesterol em cortisol). 
· O ACTH estimulou a entrada de colesterol na célula, depois ele estimula a entrada de colesterol na mitocôndria por meio da proteína STAR. Na mitocôndria a enzima 20,22-desmolase irá converter o colesterol em pregnenolona. Essa enzima está presente nas 3 zonas. 
· Cada zona irá produzir um hormônio, mas todos são originados da pregnenolona. 
- Ação do ACTH na zona fasciculada
Estimula várias enzimas, que irão converter colesterol em cortisol. 
- Metabolização no fígado: 
· Esteroides adrenais são transformados em ácido glicurônico e sulfatos, excretados na bile e em seguida fezes.
· O cortisol é transformado em cortisona. O cortisol pode se ligar aos receptores de aldosterona (células com receptora MR), para que esse cortisol não se ligue ao receptor da aldosterona, as células principais do ducto coletor (rim), possuem uma enzima que inativa o cortisol transformando-o em cortisona (que não se liga nos receptores). 
- Ações do cortisol 
· Glicose: 
· Estimula a gliconeogênese: o cortisol aumenta as enzimas e a mobilização de aminoácidos de tecidos extra-hepaticos, que irão chegar no fígado que irá realizar o gliconeogênese. 
· Antagoniza os efeitos da insulina
· Reduz a utilização celular de glicose. Retira o GLUT-4 (transportador de glicose) do músculo, induzindo uma resistência à insulina (que insere o GLUT-4 nas células), causando uma hiperglicemia. 
· Além disso o cortisol irá atuar na cascata de sinalização diminuindo a utilização da glicose
· A intenção da hiperglicemia é a disponibilidade da glicose para o cérebro, que só utiliza energia pela glicose.
· Sinergismo: efeito combinando dos hormônios potencializando um efeito (glucagon + adrenalina + cortisol) 
· ProteínasReduz formação de RNA
Redução do transporte de aminoácidos
Diminuição da síntese de proteína 
Aumento do catabolismo
Redução dos depósitos de proteínas (exceto fígado)
Funções imunológicas dos tecidos linfoides reduzidas
Atrofia muscular
· Gorduras
Mobilização de ácidos graxos nos tecidos adiposos. Lipólise. 
Sistemas metabólicos celulares deixam de usar glicose para a geração de energia
Utilizam ácidos graxos em momentos de jejum e outros estresses. 
· O cortisol faz lipólise em certas regiões (mmii) e lipogênese em locais específicos (tórax e face). 
- Excesso de Cortisol
· Cushing: excesso de cortisol. Existem causas diferentes para o excesso:
Alteração primária: suprarrenal produz muito cortisol. Síndrome de Cushing
Alteração secundária: adeno-hipófise secreta muito ACTH. Doença de Cushing
· Na doença de Cushing: face em lua cheia, acúmulo de gordura abdominal, virilização (o ACTH pode causar o aumento de DHEA e testosterona na zona reticulada) 
· Síndrome de Cushing: independe de ACTH, ou seja, a doença é na suprarrenal, que está sintetizando cortisol, pode ser causado por medicação (corticoides) crônica. Também observado face em lua cheia, gordura abdominal e estrias abdominais (pode ocorrer na doença também) é o resultado da lesão cutânea pela proteólise, os capilares podem estar mais frágeis também. 
· O paciente que utiliza cortisol exógeno pode cursar com osteoporose (inibe a formação óssea e acelera a reabsorção)
· O cortisol inibe a adeno-hipófise diminuindo a liberação de TSH, diminuindo consequentemente a liberação de hormônios tireoidianos. O cortisol também irá diminuir a produção de GH. Inibe GnRH diminuindo a liberação de LH e FSH causando alteração do ciclo menstrual podendo causar amenorreia. Além disso, com a inibição de LH e FSH, diminuirá a síntese de estrógeno, também influenciando na osteoporose. Inibição generalizada.
-Insuficiência Adrenal Iatrogênica
· Quando o paciente utiliza corticoide exógeno, os níveis de ACTH irão diminuir, sem ACTH haverá uma atrofia das camadas reticulada e fasciculada da adrenal. Logo, essa glândula irá perder a capacidade de produzir cortisol por um tempo. Para que seja retirado o corticoide do paciente, deverá ser reduzido aos poucos para que a hipófise volte a produzir ACTH novamente, consequentemente, produção de cortisol. Sem cortisol, o paciente pode morrer em situações de estresse agudo, pois ele não conseguira desenvolver respostas fisiológicas apropriadas dependentes da ação do cortisol. 
-Doença de Addison – falta de cortisol 
· Pouco cortisol, aumenta o nível de CRH, que vão estimular o aumento da expressão da POMPC que será clivada em MSH na adeno-hipófise, estimulando a hiperpigmentação da pele, muito comum na mucosa oral, nas mãos, cotovelos. 
· Caso seja uma insuficiência adrenocortical secundária, a adeno-hipófise produzirá pouco ACTH, logo, não haverá hiperpigmentação. Não é a falta de cortisol que causa a hiperpigmentação, e sim o excesso de estimulação da adeno-hipófise. 
· Na doença de Cushing, pode ocorrer hiperpigmentação. 
· Diminuição da pressão arterial: na insuficiência adrenal, pode haver uma redução de aldosterona, diminuindo a pressão arterial (pois diminui a absorção de sódio e água, consequentemente). O próprio cortisol pode causar uma diminuição daPA, pois ele mantém a responsividade aos efeitos pressores das catecolaminas. 
MINERALOCORTICOIDES
- Aldosterona: produzida na zona glomerulosa 
- Para formação de hormônios esteroides é necessário de substratos (colesterol).
- Aldosterona-sintase: enzima presente na zona glomerulosa que irá formar a aldosterona. 
- A aldosterona é transportada por carregadores (proteínas: CBG e albumina). DHEA e cortisol terão maior meia vida que a aldosterona, pois essa possui maior percentual livre
- A metabolização da aldosterona acontece no fígado 
- Redução de PA, estimula SRAA. Nesse caso o ACTH é menor importante para a síntese de aldosterona. Aumento da concentração de potássio também pode estimular a síntese de aldosterona. 
- Nas células principais do néfron, a aldosterona, irá estimular a formação de novas bombas como Na/K-ATPase, aumentando a reabsorção de sódio e secreção de potássio.
- O cortisol pode ser convertido em cortisona, pois o cortisol é capaz de se ligar a receptores de aldosterona (ou mineralocorticoides). Ativando os mesmos genes da aldosterona, para que isso não aconteça, tem uma enzima (11 beta-HSD2) que inativa o cortisol (estimulando a conversão de cortisol em cortisona, que não se liga aos receptores de aldosterona). Ao entrar em outra célula a cortisona pode ser convertida em cortisol pela enzima 11beta-HSD1. Em uma patologia que possui síndrome de Cushing, pode cursar com aumento de PA, pois a enzima que inativa o cortisol não dará conta de inativar todo o cortisol produzido. 
- A aldosterona irá atuar nas células intercaladas A e nos ductos coletores. 
- O alcaçuz inativa a enzima que transforma cortisol em cortisona, o cortisol irá se ligar nos receptores mineralocorticoides.
- Hiperplasia Adrenal Congênita: Deficiência da enzima 21-alfa-hidroxilase, que converte 17-hidroxiprogesterona em cortisol. A 17-hidroxiprogesterona ficará em excesso, podendo sofrer um desvio de rota e produzir progesterona. Sem cortisol, haverá aumento de ACTH, estimulando o córtex da adrenal (por isso a hiperplasia). Sintomas: perda de peso, anorexia, náuseas, hipotensão, hipoglicemia, ambiguidade genital.