Cortisol e Aldosterona

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Cortisol e Aldosterona
Produzidos na glândula suprarrenal. O córtex da suprarrenal é divido em zonas que produzem hormônios diferentes:
Zona Glomerulosa - Aldosterona;
Zona Fasciculada - Cortisol;
Zona Reticular – DHEA – andrógenos;
A medula adrenal produz catecolaminas;
As três zonas do córtex suprarrenal secretam diferentes hormônios esteroidais e estão sob diferente regulação. A zona glomerulosa da glândula suprarrenal constitui cerca de 15% do córtex, sendo responsável pela síntese de mineralocorticoides. A fasciculada abrange aproximadamente 75% do córtex e produz os glicocorticoides. A zona reticular representa 10% do córtex, sendo responsável pela síntese de esteroides C19, chamados andrógenos suprarrenais. As células cromafins da medula renal produzem epinefrina e quantidades variáveis de norepinefrina.
 O precursor para todos os hormônios adrenocorticais é o colesterol. A maior fonte do colesterol para a esteroidogênese é o colesterol transportado no plasma pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Estas lipoproteínas são captadas pelas células adrenocorticais por meio de receptores específicos de LDL presentes na membrana celular. Após sua entrada na célula, o colesterol é esterificado e estocado em vacúolos citoplasmáticos. O ACTH regula a hidrólise dos ésteres de colesterol. Para que a esteroidogênese ocorra, o colesterol deve ser transportado para a membrana interna da mitocôndria. A proteína StAR (steroidogenic acute regulatory protein) desempenha um papel essencial na esteroidogênese, facilitando o transporte da molécula de colesterol para a membrana interna da mitocôndria.
OBS: mutações no gene StAR causam hiperplasia congênita suprarrenal lipoídica, em que a síntese de esteroides nas suprarrenais e gônadas é diminuída e há acúmulo intracelular de colesterol em grandes vacúolos.
Glicocorticoides:
Os glicocorticoides são sintetizados na zona fasciculada do córtex suprarrenal pela ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O ACTH é o principal hormônio estimulador da síntese e secreção do cortisol, sendo sintetizado na hipófise anterior a partir de um precursor denominado pró-opiomelanocortina (POMC). A POMC é clivada dando origem a hormônios peptídicos menores, com formação de ACTH, hormônios melanócito estimulantes (MSH α, β e γ) e β-endorfina.
Hipotálamo libera CRH, que estimula a liberação de ACTH pela hipófise. No córtex adrenal, o ACTH, estimula a liberação de cortisol.
Estresse físico e emocional, dor, trauma, exposição ao frio, cirurgia, febre, queimaduras, hipoglicemia e citocinas inflamatórias estimulam o hipotálamo a secretar CRH.
A secreção pulsátil de ACTH e a secreção do cortisol obedecem a um padrão de ritmo circadiano endógeno. O ritmo circadiano do glicocorticoide é caracterizado por um pico que ocorre no horário ou pouco antes do despertar, coincidindo com o início de atividades da espécie e com declínio no restante das 24 h. Assim, no homem, as concentrações basais de ACTH e cortisol são mais elevadas pela manhã (das 6 às 9 h) com queda progressiva ao longo do dia e nadir noturno (das 23 às 3 h).
O cortisol é o principal glicocorticóide, e ele atua, por diversas formas, na tentativa de aliviar o estresse.
CRH atua na adeno-hipófise nos corticotrofos, estimula o gene POMC (pré-pró hormônio do ACTH, que é gigante), o qual  é expresso em várias regiões do corpo, no hipotálamo, na pele e entre outros, e pode ser quebrada em diversos pedaços.
A quebra da POMC libera diferentes substâncias, nos diferentes tecidos em que ela é expressa. No corticotrofo, a quebra da POMC, libera ACTH e beta-endorfina (sensação de alívio nas atividades físicas e é inibidora de GnRH). Em outros tecidos, há outras liberações, pois as enzimas envolvidas na clivagem são diferentes.
Na pele, a POMC é quebrada em ACTH e este pode ser quebrado em alfa-MSH (estimula a pigmentação da pele).
Durante a atividade física, há liberação de muita beta-endorfina, que inibe GnRH, um hormônio hipotalâmico que estimula LH e FSH. Em atletas, pode ocasionar alterações no ciclo menstrual, e problemas para engravidar.
ACTH atua nas células do córtex da adrenal, estimulando a síntese e secreção de cortisol. ACTH se liga ao seu receptor, acoplado à proteína Gs, que proporciona a ativação de adenilato ciclase, a qual converte ATP em AMPc. Estimula a captação de colesterol (LDL), e a degradação de lipídios intracelulares para aumentar o colesterol na célula, com objetivo de formar cortisol.  O ACTH ao se ligar no seu receptor, também estimula a entrada de colesterol na mitocôndria.
O transporte do colesterol para a mitocôndria é estimulado pelo ACTH, que resulta do aumento da expressão da proteína StAR, proteína reguladora da esteroidogênese aguda.
O ACTH é responsável por manter o trofismo das glândulas suprarrenais, como bem evidenciado pela atrofia da glândula suprarrenal em animais hipofisectomizados. O excesso de ACTH causa hiperplasia da adrenal.
Os efeitos do ACTH resultam no aumento da transcrição dos genes das enzimas envolvidas na biossíntese de esteroides e também tem um efeito sobre a expressão de seu próprio receptor, aumentando a expressão do RNA mensageiro em linhagem de células adrenocorticais.
Síntese do cortisol:
Pregnenolona → Progesterona → 
17(OH)Progesterona → 11- Desoxicortisol → Cortisol.
O cortisol será metabolizado no fígado. Ele pode ser inativado, ao ser transformado em cortisona, como forma de proteção, pois o cortisol, em excesso, pode se ligar ao receptor da aldosterona (receptor mineralocorticoide - MR), causando alterações, aumentando a reabsorção de sódio e excreção de potássio. A enzima 11-beta HSD2, inativa o cortisol.
OBS: O uso exógeno de corticoides/ corticosteroides, pode realizar feedback negativo, diminuindo a produção e secreção de  ACTH. O uso é importante pois medicamentos corticosteroides são anti-inflamatórios, mas podem gerar alterações no metabolismo.
Ações do Cortisol:
O cortisol estimula a gliconeogênese hepática (a formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias) cuja atividade frequentemente aumenta por seis a 10 vezes. Estimula a transcrição gênica, sintetizando enzimas que atuarão na gliconeogênese. Aumenta, assim, a produção de glicose pelo fígado.
Também estimula a mobilização de aminoácidos do músculo, para transformar aminoácidos em glicose. 
É permissivo ao glucagon.  É contra-regulatório, antagônico à insulina (que inibe a gliconeogênese).
Sinergismo = cortisol + adrenalina + glucagon. O efeito combinado desses hormônios é muito maior do que somente a adição dos efeitos deles.
No fígado, há estimulação da formação de glicose e glicogênio, potencializando os efeitos de epinefrina e glucagon.
O cortisol reduz a utilização de glicose pelas células, removendo GLUT4 da membrana, impedindo a inserção de glicose dentro da célula. Deprime a cascata de sinalização da insulina, aumentando a resistência à insulina.
Tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada da velocidade de utilização da glicose pelas células provocam a elevação da concentração sanguínea de glicose. Essa elevação, por sua vez, estimula a secreção de insulina. Os maiores níveis plasmáticos de insulina, entretanto, não são tão efetivos na manutenção da glicose plasmática, como em condições normais. 
Os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do músculo esquelético e tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação e utilização da glicose.
Tem efeito semelhante ao do GH (hormônio do crescimento).
Proteínas
O cortisol, em excesso, aumenta o catabolismo das proteínas, e diminui a síntese proteica, reduzindo assim o depósito de proteínas em, praticamente, todas as células corporais. A diminuição da síntese e o aumento da degradação de proteínas pode levar à atrofia, fraqueza muscular.
Há menor transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas, que reduz suas concentrações intracelulares e, consequentemente, a síntese proteica.
Há redução de função imunológicanos tecidos linfóides pela diminuição da síntese proteica.
OBS: Exceto no fígado, em que as proteínas hepáticas são aumentadas. Acredita-se que essa diferença resulte de possível efeito do cortisol, ao estimular o transporte de aminoácidos para as células hepáticas.
Gordura
O cortisol, num primeiro momento, aumenta a lipólise, para conseguir produzir energia. Mobiliza gorduras, aumenta lipólise em algumas regiões e a lipogênese em outras, por isso há acúmulo de gorduras somente em algumas regiões do corpo, como no abdome e na face (face de lua cheia/ corcova de búfalo).
Eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia. O cortisol também parece exercer efeito direto sobre o aumento da oxidação de ácidos graxos nas células.
O cortisol ajuda na atuação das catecolaminas. O cortisol em excesso pode produzir aumento de pressão sanguínea, por estimular as catecolaminas.
Doença de Cushing -  Dependente de ACTH, alterações na adeno-hipófise, aumentam a secreção de ACTH e consequentemente de cortisol. O excesso do cortisol é devido ao alto ACTH. O paciente com excesso de ACTH, pode sofrer virilização por aumento de androgênio. Muito ACTH, estimula também a zona reticular, produzindo andrógenos.
Síndrome de Cushing - Independente de ACTH, tem o excesso de cortisol como causa primária, a própria supra adrenal está produzindo muito cortisol. Ou pelo uso de corticoide exógeno (medicamentos). O cortisol está alto mas o ACTH está reduzido. EX: A paciente apresenta aumento de peso, obesidade abdominal, amenorreia, face em forma de lua, estrias roxas que são resultado da lesão cutânea pela proteólise prolongada.
O excesso de cortisol inibe a formação óssea, e acelera a reabsorção óssea, impactando o crescimento principalmente das crianças, e causando osteoporose nos adultos. O cortisol também inibe GH, e a liberação de GnRH, levando à osteoporose e amenorreia.
Insuficiência adrenal iatrogênica - ausência do ACTH, por atrofia das camadas fasciculada e reticular do córtex adrenal. O cortisol endógeno não será secretado rapidamente.
OBS: Para parar de tomar glicocorticóides deve ter cuidado, é necessário um desmame gradual do cortisol exógeno.
Falta de cortisol - Doença de Addison: Insuficiência adrenocortical primária - aumento da expressão do gene da POMC, que leva a elevação da pigmentação da pele devido à clivagem da POMC, que forma mais ACTH e MSH.
Também tem falta de aldosterona, diminuindo a reabsorção de sódio, e consequentemente a pressão arterial.
Aldosterona
Sintetizada na zona glomerulosa do córtex da suprarrenal.
A síntese da aldosterona é realizada na zona glomerulosa do córtex suprarrenal, está sob controle do sistema reninaangiotensina e, de forma mais direta, sob influência das concentrações de angiotensina II e potássio. A produção de renina pelo aparelho justaglomerular é estimulada em condições nas quais ocorrem: diminuição das concentrações de sódio no organismo, queda da pressão arterial renal e perda de volume e eletrólitos. 
Na via de síntese de mineralocorticoides, a progesterona é formada a partir do colesterol, como ocorre na zona fasciculada na via de síntese de cortisol. A progesterona na zona glomerulosa sofre hidroxilação no carbono 21, pela ação da CYP21A2, formando a 11desoxicorticosterona. Este composto dá origem à corticosterona pela ação da enzima CYP11B2, também chamada de aldosterona sintase. A corticosterona pode ser formada, também, pela ação da CYP11B1, cuja expressão ocorre tanto na zona fasciculada como na glomerulosa. Pela ação da aldosterona sintase, a corticosterona sofre 18hidroxilação e 18metil oxidação, formando a aldosterona. 
É transportada ligada a proteínas, como a CBG e a albumina. O cortisol também é transportado por essas proteínas, e tem maior meia vida, pois mais de 90% do cortisol é ligado à proteínas.
A aldosterona tem a menor meia vida.
É metabolizada no fígado.
O aumento da concentração de potássio, a queda da pressão arterial, estimulam a liberação de aldosterona.
Receptor de aldosterona - receptor MR, mineralocorticoide.
A aldosterona atua aumentando a reabsorção de sódio e excreção de potássio.
OBS: O cortisol liga-se ao MR e ativa os mesmos genes que a aldosterona. Entretanto, algumas células que expressam MR também expressam 11β-HSD2, que converte o cortisol em esteroide inativo cortisona. A cortisona pode ser convertida, novamente, em cortisol pela 11β-HSD1, que é expresso em vários tecidos responsivos aos glicocorticoides, incluindo o fígado e pele.
A aldosterona também atua na secreção de H+, podendo gerar alterações no equilíbrio ácido-básico.
Hiperplasia Adrenal Congênita - falha em uma enzima, a 21-hidroxilase, que não converte 17(OH)progesterona em 11-desoxicorticosterona. Assim sendo, há desvio na cascata, produzindo muito DHEA e androgênios, causando a virilização das gônadas. As manifestações envolvem perda de peso, anorexia, náuseas, hipotensão, hipoglicemia, e ambiguidade genital. A produção de cortisol é muito afetada.
Andrógenos
A secreção de andrógenos pela suprarrenal corresponde a mais de 50% das concentrações de andrógenos circulantes na
mulher. No homem, a principal fonte de andrógenos é fornecida pelos testículos, sendo pequena a contribuição suprarrenal
em condições fisiológicas.
A síntese de andrógenos ocorre na zona reticular e é estimulada pelo ACTH.
RESUMINDO: