FÁRMACOS QUE ATUAM NO GÂNGLIO E NA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR

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Características do sistema nervoso autônomo
Todos os órgãos são controlados por um sistema arco-reflexo:
Esse sistema apresenta em aferências que levam as informações para centros
superiores, onde essas informações são processadas, resultando na regulação
das estruturas pelo sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático.
Os sistemas simpático e parassimpático apresentam diferenças anatômicas em
seus neurônios quanto a tamanho, ramificação e localização, conforme pode ser
observado na figura acima.
Na sinapse da junção neuromuscular, existe o fuso espiralar, que apresenta
aferências que entram pelo corno dorsal da medula espinal, realizam sinapses
com neurônios motores, os quais inervam os músculos esqueléticos. Essas
emergências periféricas diferem das outras pois consistem em apenas um
neurônio motor (grande calibre e mielinizado), responsável pela contração
muscular:
Nas terminações do parassimpático, o efeito simpatomimético é mediado pela
liberação de acetilcolina pela fibra pós-ganglionar, hormônio que atua em
receptores muscarínicos. Os mecanismos de sinalização são responsáveis por
ampliar a resposta da acetilcolina até o efeito final, entretanto, por respostas
mais lentas. Já no gânglio autonômico, o estímulo da acetilcolina ativa
receptores nicotínicos. No neurônio motor periférico, a sinapse é mediada por
nicotina, que atua em receptores nicotínicos.
No sistema nervoso simpático, a resposta é mediada por adrenalina ou
noradrenalina, atrelado a receptores noradrenérgicos.
No gânglio, a resposta mediada por acetilcolina não é única, sendo outros
neurotransmissores também participantes.
Os receptores muscarínicos e adrenérgicos são mediados por receptores
metabotrópicos e apresentam resposta mais lenta, enquanto as respostas
mediadas por acetilcolina e receptores nicotínicos consistem em uma resposta
mais rápida.
Receptor colinoceptivo nicotínico (nAChR)
Primeiro receptor a ser isolado do feixe elétrico, uma placa rica em receptores
nicotínicos. É formado por cinco subunidades que delimitam um canal catiônico.
No músculo esquelético adulto, o receptor nicotínico é formado por duas
subunidades α, que apresentam sítio de ligação para acetilcolina, por uma
subunidade β e uma subunidade γ, formando um canal ε de alta condutância.
Foram identificados vários tipos de receptores nicotínicos no sistema nervoso
central, os quais foram inicialmente denominados como “receptores nicotínicos
neuronais”. Atualmente, sabe-se que esses receptores estão presentes em outras
estruturas.
Esses receptores são caracterizados por nove subunidades α e três subunidades
β. O nAChR ganglionar é formado por duas subunidades α3 e três subunidades
β4.
No sistema nervoso central, os nAChR estão relacionados a funções cognitivas,
sono, vigília, recompensa, controle motor e analgesia. Além disso, podem estar
envolvidos em algumas patologias, como epilepsia, doença de Alzheimer,
esquizofrenia, epilepsia, Parkinson e tabagismo.
Neurotransmissão ganglionar
Rápida e mediada por receptores nicotínicos.
A propagação de um potencial de ação na fibra pré-ganglionar atinge a
terminação nervosa, aumenta o influxo de cálcio, que aumenta a probabilidade
de fusão das vesículas sinápticas com a membrana do terminal, liberando
acetilcolina e ativando receptores nicotínicos pós-ganglionares, o que resulta na
deflagração de um potencial de ação de um a dois milissegundos.
Ao estimular a fibra nervosa, observou-se que o potencial de ação envolve, além
dos receptores nicotínicos, receptores muscarínicos do tipo M2, M1, peptídeos e,
em alguns gânglios, liberação de catecolaminas:
Fármacos de ação ganglionar autonômica
1.) Colinomiméticos nicotínicos (nicotina, lobelina, tetrametilamônio e DMPP)
Efeitos farmacológicos:
- estimulante e dessensibilização no sistema nervoso periférico (aumento
da síntese de receptores nicotínicos);
- analgesia, emético, liberação de neurotransmissores na sistema nervoso
central (obs.: em altas doses, promove estimulação, tremores e
convulsões);
- estímulo ganglionar e de medula suprarrenal (descarga de
catecolaminas);
- vasoconstrição e aumento da frequência cardíaca seguido por depressão
no sistema cardiovascular;
- aumento da motilidade do trato gastrointestinal, náuseas e vômitos;
- aumento de secreções salivar e brônquica.
2.) Colinomiméticos muscarínicos (muscarina, McN-A-343, metacolina,
pilocarpina e anticolinesterásicos)
Usos terapêuticos:
- pilocarpina → estimulante da secreção salivar;
- anticolinesterásicos → miopatias (ex.: miastenia gravis) ou situações em
que seja necessário o aumento de acetilcolina na sinapse colinérgica.
3.) Bloqueadores (derivados bis-quaternários de amônio: hexametônio,
trimetafano e mecamilamina)
Usos terapêuticos:
- aneurisma;
- controle de pressão arterial e de hemorragias em cirurgias.
Devido à hipotensão postural, os bloqueadores ganglionares não são mais
utilizados no tratamento de hipertensão.
Efeitos do bloqueio ganglionar:
Local Tônus predominante Efeito do bloqueio ganglionar
Arteríolas S (adrenérgico) Vasodilatação, aumento do
fluxo sanguíneo periférico e
hipotensão.
Veias S (adrenérgico) Vasodilatação e acúmulo
sanguíneo periférico (redução
de retorno venoso e de débito
cardíaco).
Coração PS (colinérgico) Taquicardia (moderada).
Íris PS (colinérgico) Midríase.
Músculo ciliar PS (colinérgico) Cicloplegia.
Trato gastrointestinal PS (colinérgico) Redução de tônus, motilidade
e secreções gástricas e
pancreáticas.
Bexiga PS (colinérgico) Retenção urinária.
Glândulas sudoríparas S (colinérgico) Redução de sudorese.
Órgãos genitais S e PS Redução de função sexual.
Sinapse neuromuscular
O neurônio motor, ao se aproximar do músculo a ser inervado, perde a bainha
de mielina e se ramifica, fazendo com que cada terminal nervoso forme uma
sinapse com cada fibra muscular. Esse tipo de neurônio é o mais espesso,
apresenta maior velocidade de condução e é dotado de um sistema de
microtúbulos e microfilamentos que transportam fatores tróficos sintetizados no
corpo celular central até a terminação nervosa. Esses fatores tróficos são
responsáveis pelo tamanho da fibra muscular e pela localização específica dos
receptores nicotínicos.
Na fenda sináptica, existe a presença de acetilcolinesterase, que atua
controlando a concentração de acetilcolina e, consequentemente, a
neurotransmissão colinérgica, que produz a contração muscular. Essa enzima é
produzida no corpo celular e, através do fluxo axonal, ela atinge o terminal
nervoso. Cada molécula de acetilcolinesterase é capaz de hidrolisar,
simultaneamente, doze moléculas de acetilcolina.
No terminal nervoso, existem proteínas sinápticas associadas a vesículas
sinápticas, como sinaptofisina, sinaptobrevina, sinaptotagmina, sinaptofisina e
Pab3, responsáveis por produzir um estoque de acetilcolina e por mobilizar as
vesículas de acetilcolina, permitindo a liberação do neurotransmissor. Quando
ocorre a despolarização do terminal nervoso, ocorre o aumento da
permeabilidade da membrana aos íons de cálcio, que sofrem influxo, fazendo
com que as proteínas associadas às vesículas da membrana se acoplem com as
proteínas presentes no terminal nervoso, formando complexos SNARE.
Uma vez liberada a acetilcolina, ela segue para o receptor nicotínico presente na
membrana pós-juncional, produzindo uma mudança conformacional pela
abertura de canais catiônicos, gerando o potencial localizado de placa terminal.
Por fim, as vesículas são recicladas.
obs.: A toxina botulínica inibe a liberação do neurotransmissor, promovendo uma
paralisia muscular através da incorporação na membrana do terminal nervoso,
sendo acoplada às vesículas recém-sintetizadas do terminal sináptico.
Consequentemente, ela inibe a formação de complexo SNARE, impedindo a
liberação de acetilcolina.
Acoplamento excitação-contração
Nos túbulos T, existe a tríade muscular, formada pela cisterna terminal do
retículo sarcoplasmático e o túbulo T.
O músculo contrai por meio do acoplamentoexcitação-contração, ou seja, a
abertura do receptor de rianodina decorrente da sinalização pelo sensor de
voltagem permite a liberação de cálcio, que interage com a troponina, a qual
expõe os sítios de miosina que se ligam à actina. O consequente deslizamento
das miofibrilas é responsável pela contração muscular, o que ocorre com a
hidrólise de ATP e a ativação de Ca-ATPase (recaptação de cálcio para o retículo
sarcoplasmático).
obs.: Existem indivíduos que apresentam mutações nos canais de rianodina, que
fazem com que, uma vez estimulada a abertura desses canais, eles
permaneçam abertos, não retornando à conformação de repouso. Isso impede
a recaptação de cálcio, produzindo contrações musculares contínuas, o que
aumenta a temperatura corporal, a pressão arterial e a concentração de CO2.
Para reverter a situação, é administrado dantrolene.
Farmacologia da transmissão neuromuscular
Uso terapêutico: pré-anestesia, endoscopia e convulsoterapia.
1.) Ação pré-juncional (hemicolínio, toxina botulínica e vesamicol): interrupção de
síntese, armazenamento e liberação de neurotransmissor, resultando em
paralisia muscular.
Ação farmacológica da toxina botulínica: estética, estrabismo e AVC.
2.) Ação pós-juncional: fármacos que interagem com os receptores nicotínicos
da membrana juncional.
a.) Competitivos:
- derivados isoquinolínicos: tubocurarina, atracúrio, doxacúrio e mivacúrio →
efeitos: relaxamento da musculatura das pálpebras, relaxamento da
musculatura facial, perda do tônus do pescoço, relaxamento da
musculatura e paralisia dos membros superiores, relaxamento da
musculatura e paralisia dos membros inferiores e dispneia (administração
via parenteral acoplada à respiração artificial);
A tubocurarina, em concentrações plasmáticas altas, pode atuar como
bloqueador da transmissão ganglionar, estimulando a liberação de histamina.
- derivados esteroidais: pancurônio, vecurônio, pipecurônio e rocurônio →
mesmos efeitos dos derivados isoquinolínicos, porém mais potentes
(menor dose resulta em menos efeitos indesejados).
Sob altas doses, o pancurônio reage com o receptor colinoceptivo muscarínico
cardíaco, reduzindo o ritmo cardíaco.
O efeito desses fármacos é revertido pelo uso de anticolinesterásicos, que
promovem um aumento da concentração de acetilcolina, deslocando o
relaxante muscular dos receptores.
b.) Despolarizantes (acetilcolina, succinilcolina e pancurônio): relaxamento
muscular.
O efeito dos fármacos despolarizantes não pode ser revertido pelo uso de
anticolinesterásicos, uma vez que esses fármacos se ligam aos receptores,
mantendo a membrana pós-juncional despolarizada, a qual permanece
refratária a novos impulsos. A reversão se dá por plasmaférese.
Doenças musculares relacionadas a alterações da sinapse neuromuscular
esquelética
- Miastenia gravis (doença autoimune): ataque aos neuroreceptores
nicotínicos;
- Mutações de subunidade ε;
- Anomalias de interação ACh-AChR;
- Alterações morfológicas da sinapse motora (ex.: distrofias musculares);
- Síndrome miastênica;
- Hipertermia maligna.