Ciclo Celular e Sinalização Celular

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Mari Tatsch- Biologia Celular
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Ciclo Celular
É um conjunto de fases que uma célula passa com o intuito de duplicar-se, dando origem a duas células novas. O processo de crescimento de um tecido, órgão ou organismo se dá pela multiplicação do número de células (mitose) e não pelo crescimento destas.
OBS: o número de células dos organismos vivos é regulado pela divisão celular e morte celular (apoptose- pode ser programada).
Acontecimentos
Crescimento celular: ao se dividir uma célula mãe, forma duas células filhas menores que formam organelas e outras substâncias dentro de si e ocorre seu crescimento;
Replicação do DNA: se a célula vai se dividir e originar duas células filhas iguais, o DNA precisa se replicar;
Distribuição dos cromossomos para as células filhas;
Divisão celular: divide-se em duas células filhas.
O ciclo celular ocorre em duas etapas: 
Interfase: período entre duas divisões. É o período da vida em que as células realizam as suas funções e são preparadas para se dividirem, com o objetivo de garantir o bom funcionamento do organismo.
É o maior período do ciclo celular, que ocorre de maneira organizada, e se divide em 3 subfases: G1, S e G2.
Mitose: acontece depois da interfase e é onde acontece a divisão celular, para qual as células foram preparadas. Essa fase tem como resultado a reprodução de dois núcleos geneticamente idênticos.
Ocorre na maior parte das células do nosso corpo (no seu crescimento, regeneração e renovação), e é organizada em 5 fases: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase.
*Meiose: outro processo de divisão celular, serve para formar gametas (forma 4 células filhas).
Um controlador central aciona cada processo do ciclo celular em uma determinada sequência.
Regulação do ciclo celular 
Ocorre em 3 pontos: no final da fase G1, no final da fase G2 e durante a mitose. 
Na fase G1, existem células que não iniciam um novo ciclo ou que não apresentam condições para o fazer (podem ser células que não se dividem mais, como as células dos neurônios, ou podem não haver nutrientes suficientes, ou ainda o fato da célula não ter atingido o tamanho considerado necessário), permanecerem no estádio G0.
No final da fase G2, há também um momento de controlo antes de se iniciar a mitose. Se a replicação do DNA ocorrer corretamente, o ciclo prossegue, caso tenha ocorrido anomalias nesta replicação, o ciclo é assim interrompido, podendo a célula voltar a iniciar a fase S (preparar a maquinaria para a duplicação do DNA) ou sair para a fase G0. 
Durante a mitose, mais concretamente na metáfase, os mecanismos de regulação celular, verificam se a repartição dos cromossomas pelas células-filhas é feita de forma equitativa. Se esta repartição não ocorrer corretamente, o ciclo pode ser interrompido.
	Estágio
	Verificação
	Final da G1
	Tamanho da célula, nutrientes e qualidade do DNA
	Final da G2
	Tamanho da célula e replicação do DNA
	Mitose
	Ligação dos cromossomos
Reguladores mais importantes do ciclo celular:
Proteínas chamadas ciclinas (ativam e guiam as Cdks para proteínas-alvo específicas, sofrem oscilações, diferente das Cdks);
Enzimas quinases dependentes de ciclinas (Cdks);
Complexo proteico promotor de anáfase/ciclossomo,
Se uma célula não recebe os sinais no ponto de checagem (sinal que ela pode prosseguir) ela pode siar do ciclo e permanecer em estado de repouso (G0 ou quiescência). Alguns tipos de células (neurônios e hemácias) não se dividem e permanecem paradas durante G1 em uma fase conhecida como G0 (não faz parte do ciclo celular).
Falhas no mecanismo de regulação 
*Mutada: células cancerígenas, medicamento, mercúrio, entre outras anormalidades. 
*Câncer é um tipo de cancro.
Interfase 
Período entre duas divisões celulares, período em que a célula não está se dividindo. É fase muito ativa. A célula realiza funções bioquímicas à vida, como também replica seu DNA e outras estruturas celulares. Apresenta 3 períodos distintos: G1, S e G2. 
G1
É o período mais variável em duração de tempo, sendo mais rápido em tecidos de regeneração e lento quando ocorrer o contrário (por exemplo, células do fígado permanecem em G1 por vários anos e células da medula óssea permanecem nessa fase por 16 a 24 horas).
Intensa síntese de RNA, de proteínas (inclusive àquelas responsáveis pela sinalização do início da divisão celular), aumento do citoplasma, crescimento da célula e os cromossomos não estão duplicados.
S
O DNA e os filamentos de cromatina se duplicam, as histonas (proteínas constituintes dos cromossomos) são sintetizadas, ocorre a duplicação dos centríolos.
Na maioria das células humanas essa fase dura de 8 a 10 horas.
G2
A célula sintetiza mais proteínas para as membranas celulares das novas células, duplicação dos centríolos e síntese de proteínas necessárias à divisão celular. 
Período relativamente curto (dura entre 3 e 4 horas em células como as da medula óssea).
Mitose
Tem período de duração relativamente curto, por exemplo, em células da medula óssea o tempo de mitose é de 30min a 1h, varia de célula para célula.
As células que pararam de se dividir por já trem completado seu ciclo celular, fazem na interfase um período de repouso conhecido como G0.
PRÓFASE
Condensação dos cromossomos. Cada cromossomo está formado por duas fitas paralelas denominadas de cromátides, unidas pelo centrômero, durante a prófase ocorre a desintegração da membrana nuclear e dos nucléolos. Os centríolos deslocam-se para posições opostas do núcleo e inicia-se a construção de grandes quantidades de microtúbulos que se dispõe entre centríolos, agora denominados centrossomos. 
METÁFASE 
Os cromossomos estão totalmente condensados e se organizam em um plano no equador da célula formando a placa metafásica. A cromátides se prendem aos microtúbulos por meio do cinetócoro (complexo multimolecular situado entre o microtúbulo e o centrômero de cada cromossomo). 
ANÁFASE
O sistema de microtúbulos está totalmente organizado, formando o fuso mitótico, preso aos dois centríolos. As duas cromátides de cada cromossomo se separam e são transportadas ao longo dos microtúbulos em direção a cada centríolo, movimento gerado por proteínas motoras. 
TELÓFASE
Aparecimento do invólucro nuclear (novos núcleos). Os cromossomos tornam-se menos condensados, reaparecem os núcleos, desaparecem os microtúbulos do fuso mitótico, ocorre o estrangulamento da célula, se divide ao meio, consequentemente a separação das células-filhas. 
Citocinese
Na célula animal: já que não apresentam parede celular, forma-se na região central da célula um anel contrátil de filamentos proteicos, nos quais se contraem puxando a membrana para dentro e levando de início ao aparecimento de um sulco de clivagem que vai estrangulando o citoplasma. 
Na célula vegetal: devido a rigidez da parede celular, um conjunto de vesículas derivadas do complexo de golgi vão alinhar-se na região central, e após a fusão irá formar a membrana plasmática, que por sua vez leva à formação da lamela mediana entre as células-filhas. Logo após as paredes celulares crescem da parte central para a periferia de cada célula. 
Meiose
É um tipo especial de divisão celular que tem como objetivo a formação dos gametas. De uma célula diploide resultam quatro células haploides (geneticamente diferentes entre si). 
Quiasma: quando uma cromátide quebra ao se sobrepor a outra. 
Apoptose 
Morte celular programada, é um processo fisiológico normal de morte celular que desempenha um papel-chave tanto na manutenção de tecidos adultos como no desenvolvimento do embrião.
Importancia: manutenção do número constante de células em um tecido (ex: células sanguíneas), eliminação de células infectadas por vírus, eliminação de células com dano no DNA que podem levar ao desenvolvimento de câncer. 
Utilização da mitose pelos seres humanos 
Usado como uma técnica agrícola, a partir de fragmentos de tecidos regenerar plantas inteiras, em laboratório para a produção de insulina, na exploração da cortiça, a casca dos sobreiros é regenerada por mitoses, no crescimento do cabelo e naextração da lã de ovelha e pelo, volta a crescer naturalmente pelo processo mitótico. 
Mitose e câncer 
Durante a vida do ser vivo as mitoses são rigorosamente controladas, garantindo o funcionamento do organismo. Mitoses descoordenadas e aceleradas podem originar tumores malignos. 
Sinalização Celular
É um mecanismo de comunicação entre as células, presente em todos os organismos unicelulares e multicelulares. 
Sinapses: local onde o neurônio que recebe os sinais do corpo. O impulso nervoso percorre o neurônio sempre no sentido: dendrito-corpo celular- axônio. 
O mecanismo de sinalização celular envolve a participação de: 
· Uma célula sinalizadora, responsável pela produção e liberação de uma molécula sinalizadora, denominada ligante;
· Uma célula-alvo, que apresenta receptores (proteínas que reconhecem especificamente o ligante) que serão responsáveis pela propagação do sinal e consequentemente resposta celular. 
Sinalização em unicelulares 
A sinalização intracelular (no citoplasma ou no núcleo da célula) e a extracelular (na membrana plasmática) é crucial para o controle de diversos processos, tais como a formação do biofilme e a virulência, pode ocorrer em respostas ao ambiente como alterações nutricionais ou toxinas. 
Os biofilmes são comunidades estruturadas de células bacterianas encapsuladas em uma matriz de polímeros autoproduzidos e aderidos a uma superfície viva ou inerte. Na colônia se comunicam por meio de sinais químicos, levando à coordenação do comportamento da população bacteriana. O crescimento do biofilme aumenta a capacidade de sobrevivência das bactérias pois protege os microrganismos de elementos como biocidas ou antibióticos e reduz as possibilidades de desidratação, aumenta a disponibilidade de nutrientes (espaços para se alimentarem) e permite a transferência de material genético, DNA (espaço para se reproduzirem). 
	EXEMPLO
	Staphylococcus aureus:
Produz vários fatores de virulência que promovem adesão aos componentes da matriz extracelular do hospedeiro, danificam suas células e protegem a bactéria do sistema imunológico.
Já foram descritos em S. aureus pelo menos:
-15 fatores de virulência (componentes de superfície microbiana capazes de reconhecerem as moléculas da matriz extracelular do hospedeiro);
-25 toxinas;
-20 moléculas de evasão do sistema imune do hospedeiro.
Sinalização em multicelulares 
A sinalização é mediada principalmente por moléculas de sinalização extracelular. Pode ser responsável pela reprodução sexual ou pelos mecanismos de diferenciação celular, sendo geralmente controlada por fatores ambientais. 
Arquitetura básica: sinal extracelular- proteína receptora- produtoras de sinalização- produz proteína efetora. 
As células se comunicam por meio de diferentes tipos de moléculas-sinal, ex: proteínas, peptídeos pequenos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, retinóis, derivados de ácidos graxos e gases dissolvidos- NO e CO. 
Moléculas sinalizadoras
· Óxido nítrico (gás);
· Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina etc.);
· Hormônios esteroidais (receptores intracelulares nucleares);
· Hormônios peptídicos e não peptídicos;
Moléculas sinalizadoras podem permanecerem ligadas à superfície das células e influenciam somente as células em contato com ela ou a uma substância secretada a ser liberada no líquido extracelular (que mais é comum). 
Etapas da sinalização 
1. Ocorre a síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora;
2. Ocorre o transporte da molécula sinalizadora até a célula-alvo;
3. A células alvo detecta o sinal por meio de receptor específico;
4. A molécula sinalizadora se liga ao receptor presente na membrana plasmática;
5. A ligação ativa o receptor que vai ativar uma ou mais vias de sinalização intracelular;
6. Como resposta ao sinal ocorre modificação do metabolismo, acionado pelo completo sinal-receptor. 
Quando ao alcance do sinal:
· Sinalização local ou parácrina, ex: NO e CO2;
· Sinalização de longa distância, endócrina e sináptica.
Reguladores locais atuam em muitos processos como regulação da pressão arterial, funcionamento do sistema nervoso, reprodução e sistema imune. 
Formas de sinalização celular 
1.SINALIZAÇÃO DEPENDENTE DE CONTATO
Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente, ex: fator de crescimento epidérmico (EGF).
Neste tipo de sinalização tanto os ligantes quanto os receptores são proteínas integrais da membrana plasmática. Não ocorre liberação do ligante para o meio extracelular. 
	EXEMPLO
	Acontece no período embrionário durante a diferenciação neural. 
Quando uma célula ectodérmica inicia DEPENDENTE DE CONTATO seu processo de diferenciação em célula neural, ela irá inibir as células vizinhas a seguir o mesmo caminho de diferenciação.
Isso acontece pela interação do ligante Delta, que aparece na superfície da célula que está passando pelo processo de diferenciação neural, com a proteína receptora Notch das células vizinhas. Desse modo, a célula epitelial vizinha é inibida e não sofre a diferenciação neural.
2. SINALIZAÇÃO PARÁCRINA
Na sinalização parácrina, a molécula sinalizadora é liberada no meio extracelular, ativando células vizinhas e que expressam o receptor para o ligante, presentes no mesmo microambiente. Este tipo de ligação é muito comum nos processos alérgicos e inflamatórios. Como exemplos se ligantes envolvidos: histamina e citocina. 
As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. 
	EXEMPLO
	A sinalização parácrina acontece, por exemplo, na atuação do Óxido Nítrico (NO) na dilatação dos vasos sanguíneos.
A acetilcolina liberada do terminal nervoso da parede do vaso, atua na célula endotelial e estimula a formação do Óxido Nítrico (NO) a partir da arginina. 
O Óxido Nítrico (NO) difunde-se rapidamente pela membrana da célula sinalizadora e se liga à proteína-alvo intracelular na célula muscular lisa da parede do vaso sanguíneo. 
Essa interação induz o relaxamento rápido da célula muscular lisa.
3. SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA
Neste tipo de sinalização, a molécula sinalizadora é liberada no meio extracelular através de exocitose, ativando a própria célula que liberou o ligante. Esta forma de sinalização é encontrada em células do sistema imunológico, onde podemos destacas a citosina IL-2 que controla a proliferação celular em resposta a um estímulo antigênico. 
A células responde a substâncias liberadas por ela mesma. 
	EXEMPLO
	A sinalização autócrina é importante durante o desenvolvimento, ajudando as células a assumir e reforçar suas identidades corretas. 
Do ponto de vista médico, a sinalização autócrina leva à estimulação da proliferação e sobrevivência celular no câncer (especialmente nas metástases)
Esse tipo de sinalização também é importante durante o desenvolvimento embrionário. 
Por exemplo, quando uma célula se decide por uma determinada via de diferenciação, os sinais autócrinos reforçam a decisão celular.
4. SINALIZAÇÃO SINÁPTICA (NEURÓCRINA)
Quando um neurônio motor é ativado ele envia sinais elétricos e, ao chegar no terminal do axônio (alcança a sinapse), e provoca a liberação do ligante chamado de neurotransmissor. A liberação de acetilcolina na junção neuromuscular, por exemplo, atua em receptores de fibra muscular (célula-alvo) estimulando a liberação de cálcio (Ca2) do retículo sarcoplasmático para o citosol. O Ca2 associa-se com proteínas contráteis e, desse modo, estimula a contração muscular. 
A molécula sinalizadora é liberada no meio extracelular, ativando somente uma única célula, que se encontra presente na junção sináptica. A célula sinalizadora é sempre uma célula nervosa, e a célula-alvo pode ser outra célula nervosa, uma célula muscular ou uma célula de uma glândula endócrina, por exemplo. Neste caso, a molécula sinalizadora é denominada neurotransmissor. São diversos os neurotransmissores envolvidos na sinalização sináptica, entre os quais podemos destacar: a acetilcolina, a dopamina, a serotonina, ahistamina, o glutamato, o ácido γ-aminobutírico (GABA), a adrenalina e a melatonina.
5. SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA (TELÉCRINA)
Nesta forma de sinalização, a molécula sinalizadora é liberada no meio extracelular atingindo a corrente sanguínea. As células-alvo encontram-se em tecidos, órgãos e sistemas distantes da célula sinalizadora, que recebe o nome de célula endócrina. Nesse caso a molécula sinalizadora é conhecida como hormônio. Os hormônios produzidos pelas células endócrinas podem ser distribuídos por todo o corpo, já que são liberadas na corrente sanguínea. As células-alvo para esses hormônios apresentam o receptor específico. 
	EXEMPLO
	Quando ocorre o aumento da glicemia sanguínea (glicose no sangue), as células β (célula endócrina) do pâncreas secretam insulina (hormônio). 
Em alguns minutos, a insulina é distribuída pela corrente sanguínea e atua em células-alvo estimulando a captação de glicose sanguínea.
Com isso, há uma rápida redução da glicemia.
Em humanos, as glândulas endócrinas que liberam hormônios podem ser a tireoide, o hipotálamo, a pituitária, as gônadas (testículos e ovários) e o pâncreas. Cada glândula é capaz de liberar um ou mais tipos de hormônios no quais são reguladores do desenvolvimento e da fisiologia, ex: hormônio do crescimento (GH).
Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células: nas células cardíacas o neurotransmissor acetilcolina diminui a velocidade do potencial de ação (contração), nas células de glândula salivar ele faz com que haja secreção e no músculo esquelético causa contração das fibras musculares. Essas ações diferentes ocorrem pela diferença de via intracelular (ptns de sinalização intracelular, proteínas efetoras e genes) ativada. 
Receptores 
Podem estar na superfície celular ou podem ser intracelulares.
A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular (presentes na membrana plasmática).
Algumas moléculas podem se difundir pela membrana (hidrofóbicas) e chegar ao citoplasma e ao núcleo transportadas por carregadores. 
Receptores de superfície celular
A maioria das moléculas sinalizadoras são grandes demais ou muito hidrofílicas, não atravessam a membrana e ligam-se a receptores transmembranas. Agem na transdução do sinal, convertem um evento extracelular em um sinal intracelular. 
1.CANAIS IÔNICOS DEPENDENTES DE LIGANTES 
Para formar um canal, este tipo de receptor de membrana celular tem região intramembranal com o canal hidrofílico (atraído pela água) no meio dele. O canal permite que íons atravessem a membrana cem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica. Quando o ligante se liga à região extracelular do canal, a estrutura da proteína se modifica de uma forma tal que íos de um tipo específico tais como Ca e Cl podem passar. 
2. RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (GPCRs)
A proteína G pertence a uma classe de proteínas envolvidas na transdução de sinais celulares, ela é um importante mediador de vias metabólicas na forma de heterotrímero, com subunidades α, β e γ, que na membrana plasmática, está associado a receptores GPCR. Todos os membros da família GPCR têm sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana e transmitem sinais no interior da célula através da proteína G. 
	São heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes.
Uma classe particularmente interessante de GPCRs é o dos receptores odoríferos (perfume). 
Existem cerca de 800 deles nos seres humanos e cada um se liga a uma "molécula de odor" própria (um sinal é enviado para o cérebro, fazendo-nos sentir um cheiro).
Uma proteína G ligada ao GTP está ativa, ou "ativada", enquanto uma proteína G que está ligada ao GDP está inativa ou ¨inativada¨.
Apresentam diversos papeis no corpo humano, o distúrbio na sinalização de GPCR pode causar doenças como coqueluche, botulismo e cólera. 
	EXEMPLO
	No cólera, por exemplo, a bactéria Vibrio cholerae, transmitida por água, produz uma toxina chamada enterotoxina colérica, que se liga às células que revestem o intestino delgado.
Depois, a toxina entra nas células intestinais, onde ela modifica uma proteína G que controla a abertura dos canais iônicos, travando-a em um estado permanentemente ativo. 
Como a proteína G não consegue se desligar, os canais iônicos permanecem abertos muito mais tempo do que deveriam, fazendo com que os íons sejam despejados para fora das células (seguidos de água, por osmose). 
Esta pequena alteração na via de sinalização de GPCR provoca diarreias, perda séria de fluidos e desidratação potencialmente fatal observadas nas vítimas do cólera.
3. RECEPTORES TIROSINA QUINASES 
São uma classe de receptores ligados a enzima encontrados em humanos e em muitas outras espécies. 
Moléculas sinalizadoras primeiro se ligam a domínios extracelulares de dois receptores tirosina quinase próximos. Os dois receptores vizinhos então se juntam e anexam fosfatos à tirosinas nos domínios intracelulares um do outro. A tirosina fosforilada pode transmitir o sinal para outras moléculas na célula. 
Um receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato especificamente para o aminoácido tirosina. 
	EXEMPLO
	A diapedese 
é um processo fisiológico onde os glóbulos brancos deixam a circulação sanguínea em direção a um tecido danificado ou infectado.
O processo começa com a expressão de proteínas na superfície da célula endotelial que revestem internamente os vasos sanguíneos. 
Estas proteínas, denominadas Selectinas, são reconhecidas por proteínas integrais da membrana plasmática de certos leucócitos, conhecidas como Integrinas, que, em uma sinalização do tipo dependente de contato, promove a adesão do leucócito à parede vascular do vaso e uma profunda alteração morfológica no glóbulo branco, permitindo assim, que ele atravesse o endotélio capilar e chegue ao local da infecção ou do dano tecidual.
Questões
1-As moléculas sinalizadoras somente afetam uma célula, no processo de sinalização celular, se ela:
a. possuir parede celular com capacidade de identificar um ligante
b. estiver emitindo um sinal químico
c. apresentar um receptor específico
d. estiver em processo de divisão celular
e. estiver em movimento na corrente sanguínea
2- Algumas células sinalizadoras produzem, como moléculas sinalizadoras, os chamados hormônios, portanto, realizam uma sinalização:
a. endócrina.
b. autócrina.
c. sináptica.
d. neuroendócrina.
e. parácrina.