Problema 2 Fechamento PC

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Proliferação Celular 
Ana Clara Silva Freitas 
 
Problema 2: Fechamento 
 
Objetivos: 
1. Explanar o processo de comunicação celular. 
2. Descrever os principais mecanismos de 
adaptação e de lesão celular. 
3. Diferenciar os tipos de morte celular (apoptose 
e necrose) e seus mecanismos fisiológicos. 
 
Comunicação Celular 
 
As células individuais, assim como os 
organismos multicelulares, precisam receber 
estímulos e responder ao seu ambiente. Uma 
célula de vida livre – mesmo uma bactéria 
primitiva – deve ser capaz de farejar nutrientes, 
perceber a diferença entre claro e escuro e evitar 
venenos e predadores. Se essa célula tiver algum 
tipo de “vida social”, ela deve ser capaz de se 
comunicar com outras células. Quando uma célula 
de levedura está pronta para acasalar, por 
exemplo, ela secreta uma pequena proteína 
chamada de fator de acasalamento. As leveduras 
do “sexo” oposto detectam esse chamado químico 
de acasalamento e respondem interrompendo o 
progresso no ciclo celular e emitindo protrusões 
na direção da célula que emitiu o sinal. 
Em um organismo multicelular, as coisas são muito 
mais complicadas. As células têm de interpretar a 
multiplicidade de sinais que recebem de outras 
células para auxiliar na coordenação de seu 
comportamento. Durante o desenvolvimento 
animal, por exemplo, as células do embrião 
trocam sinais para determinar qual função 
especializada cada célula deverá adotar, que 
posição ela deverá ocupar no animal e se deverá 
sobreviver, dividir-se ou morrer. Posteriormente, 
uma variedade de sinais coordena o crescimento 
do animal, assim como sua fisiologia e 
comportamento cotidiano. 
A informação pode vir de várias formas, e a 
comunicação frequentemente envolve a 
conversão dos sinais de informação de uma forma 
para outra. Esse processo de conversão é 
chamado de transdução de sinal. 
Em uma comunicação característica entre células, 
a célula sinalizadora produz um tipo particular 
de molécula-sinal extracelular que é detectada 
pela célula-alvo. Assim como na conversação 
humana, a maioria das células animais envia e 
recebe sinais, e, portanto, pode atuar tanto como 
células sinalizadoras como célula-alvo. As células-
alvo possuem proteínas chamadas de receptores 
que reconhecem e respondem especificamente à 
molécula-sinal. A transdução do sinal inicia-se 
quando o receptor de uma célula-alvo recebe um 
sinal extracelular e o converte em moléculas de 
sinalização intracelular que alteram o 
comportamento celular. 
 
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Ana Clara Silva Freitas 
 
As células dos organismos multicelulares usam 
centenas de tipos de moléculas de sinalização 
extracelulares para se comunicar umas com as 
outras. As moléculas- -sinal podem ser proteínas, 
peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, 
derivados de ácidos graxos e até mesmo gases 
dissolvidos – mas todos contam com somente 
poucos tipos básicos de comunicação para 
transmitir as mensagens. 
Sinalização endócrina: Nos organismos 
multicelulares, o mecanismo mais comum de 
comunicação célula-célula envolve a transmissão 
do sinal pelo corpo todo por sua secreção na 
corrente sanguínea dos animais ou na seiva das 
plantas. As moléculas de sinalização extracelular 
usadas dessa forma são chamadas 
de hormônios, e nos animais, as células que os 
produzem são chamadas de células endócrinas. 
Sinalização parácrina: Nesse caso, em vez de 
entrar na corrente sanguínea, as moléculas-sinal 
se difundem localmente pelo líquido extracelular, 
permanecendo nas vizinhanças da célula que as 
secretou. Assim, elas atuam como mediadores 
locais sobre células próximas. 
Sinalização autócrina: Muitas das moléculas-
sinal que regulam a inflamação nos locais de 
infecção ou controlam a proliferação celular na 
cicatrização de um ferimento funcionam dessa 
maneira. Em alguns casos, as células podem 
responder aos mediadores que elas mesmas 
produzem, consistindo em uma forma de 
comunicação parácrina chamada de sinalização 
autócrina; as células cancerígenas às vezes 
promovem, assim, sua própria sobrevivência e 
proliferação. A sinalização neuronal constitui uma 
terceira forma de comunicação celular. 
Sinalização neuronal: constitui uma terceira 
forma de comunicação celular. A mensagem não é 
amplamente distribuída, mas é liberada rápida e 
especificamente para as células-alvo individuais 
por meio de mecanismos específicos. O axônio de 
um neurônio forma junções 
especializadas (sinapses) com as células-alvo, que 
podem estar longe do corpo celular neuronal. 
Quando ativado por sinais provenientes do 
ambiente ou de outras células nervosas, o 
neurônio envia impulsos elétricos que correm ao 
longo do seu axônio a velocidades de até 100 m/s. 
Ao chegar ao terminal axônico, esses sinais 
elétricos são convertidos em uma forma química: 
cada impulso elétrico estimula a liberação, pelo 
terminal nervoso, de um pulso de uma molécula 
de sinalização extracelular chamada 
de neurotransmissor. O neurotransmissor se 
difunde pela fenda estreita, alcançando seu 
destino em menos de 1 milissegundo. 
Comunicação célula-célula mediada por sinal: a 
mais específica e de mais curto alcance – não 
requer a liberação de uma molécula secretada. As 
células fazem contato direto por meio de 
moléculas-sinal localizadas na membrana 
plasmática das células sinalizadoras e proteínas 
receptoras inseridas na membrana plasmática da 
célula-alvo. No desenvolvimento embrionário, por 
exemplo, essa sinalização dependente de 
contato permite que as células adjacentes 
inicialmente iguais se especializem para formar 
tipos celulares diferentes. 
Para entender melhor... 
Para contrastar esses diferentes estilos de 
sinalização, imagine fazer propaganda de uma 
conferência potencialmente estimulante – ou um 
concerto, ou um jogo de futebol. Um sinal 
endócrino seria semelhante à transmissão da 
informação por uma estação de rádio. Um sinal 
parácrino localizado seria o equivalente a um 
panfleto afixado em um quadro de avisos no seu 
bairro. Os sinais neuronais – de longa distância, 
mas específicos – seriam similares a uma chamada 
telefônica, uma mensagem de texto ou um e-mail, 
e a sinalização dependente de contato seria como 
uma boa e antiga conversa face a face. Na 
sinalização autócrina, você poderia escrever um 
recado para lembrá-lo de comparecer ao evento. 
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Uma célula típica de um organismo multicelular 
está exposta a centenas de moléculas-sinal 
diferentes em seu ambiente. Essas podem estar 
livres no líquido extracelular, inseridas na matriz 
extracelular onde a maior parte das células reside, 
ou ligadas à superfície das células adjacentes. 
Cada célula deve responder muito seletivamente a 
esse conjunto de sinais, ignorando alguns e 
reagindo a outros, de acordo com sua função 
especializada. 
A resposta de uma célula a uma molécula-sinal 
depende, antes de tudo, do fato de a célula possuir 
um receptor para essa molécula. Cada receptor 
costuma ser ativado por apenas um tipo de sinal. 
Sem o receptor apropriado, a célula será insensível 
ao sinal e não poderá reagir. Ao produzir somente 
um pequeno conjunto de receptores entre os 
milhares possíveis, a célula restringe a gama de 
sinais que podem afetá-la. 
O sinal de um receptor de superfície celular em 
geral é propagado para o interior da célula-alvo 
por meio de um conjunto de moléculas de 
sinalização intracelular. Essas moléculas agem em 
sequência e, por fim, alteram a atividade de 
proteínas efetoras, que têm algum efeito direto 
sobre o comportamento da célula-alvo. Esse 
sistema de propagação intracelular e as proteínas 
efetoras intracelulares sobre as quais ele atua 
variam de um tipo celular especializado para 
outro, de modo que células diferentes respondem 
de modo diferente ao mesmo tipo de sinal. 
Uma célulatípica possui muitos tipos de 
receptores, cada um presente em dezenas ou 
centenas de milhares de cópias. Tal variedade 
torna a célula sensível simultaneamente a vários 
sinais extracelulares e permite que um número 
relativamente pequeno de moléculas-sinal, em 
diferentes combinações, exerça um controle 
complexo e refinado sobre o comportamento 
celular. Uma combinação de sinais pode evocar 
uma resposta que é diferente da soma dos efeitos 
que cada sinal desencadearia isoladamente. Desse 
modo, a presença de um sinal modifica, com 
frequência, os efeitos de outro. Uma combinação 
de sinais permite a sobrevivência da célula; outra 
combinação leva à diferenciação especializada, e 
outra promove a divisão celular. A maioria das 
células animais está programada para cometer 
suicídio na ausência de sinais. 
 
Os sinais extracelulares podem agir lenta ou 
rapidamente: determinados tipos de respostas 
celulares – como a diferenciação celular ou o 
aumento do crescimento ou da divisão celular– 
envolvem mudanças na expressão gênica e na 
síntese de novas proteínas. Por isso, essas 
respostas ocorrem de forma mais lenta. Outras 
respostas – como mudanças no movimento, na 
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secreção ou no metabolismo celular – não 
precisam de mudanças na expressão gênica e, por 
isso, ocorrem rapidamente. 
Uma categoria importante de moléculas-sinal 
que contam com proteínas receptoras 
intracelulares é a família dos hormônios 
esteroides – incluindo cortisol, 
estradiol e testosterona – e os hormônios da 
tireoide, como a tiroxina. 
Esses receptores, tanto citosólicos como 
nucleares, são denominados receptores 
nucleares, porque, ao serem ativados pela ligação 
ao hormônio, atuam como reguladores de 
transcrição no núcleo. Nas células não 
estimuladas, os receptores nucleares se 
encontram na forma inativa. Quando ocorre a 
ligação ao hormônio, o receptor passa por uma 
grande mudança de conformação que ativa a 
proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir 
a transcrição de genes-alvo específicos. 
Os receptores nucleares e os hormônios que os 
ativam são essenciais à fisiologia humana. A perda 
desses sistemas de sinalização pode ter 
consequências drásticas, conforme exemplificado 
pelo que acontece com indivíduos que perdem o 
receptor do hormônio sexual masculino, 
testosterona. 
O óxido nítrico (NO) desencadeia o 
relaxamento da musculatura lisa da parede dos 
vasos sanguíneos: O neurotransmissor 
acetilcolina causa a dilatação do vaso sanguíneo 
por se ligar a receptores na superfície das células 
endoteliais, estimulando-as a produzir e liberar 
óxido nítrico (NO). O NO então se difunde das 
células endoteliais para as células musculares lisas 
adjacentes, onde regula a atividade de proteínas 
específicas, causando o relaxamento das células 
musculares. Uma proteína-alvo que pode ser 
ativada pelo NO é a guanilato-ciclase, que catalisa 
a produção de GMP cíclico a partir de GTP. Note 
que o NO é um gás altamente tóxico quando 
inalado e não deve ser confundido com o óxido 
nitroso (N2O), também conhecido como gás do 
riso. 
Os componentes das vias de sinalização 
intracelular executam as seguintes funções: 
1. Podem simplesmente transmitir o sinal para 
diante e dessa forma auxiliar na sua propagação 
por toda a célula. 
2. Podem amplificar o sinal recebido, tornando-o 
mais forte, de modo que poucas moléculas de 
sinalização extracelular sejam suficientes para 
evocar uma resposta intracelular intensa. 
3. Podem detectar sinais de mais de uma via de 
sinalização intracelular e integrá-los antes de 
transmitir o sinal para diante. 
4. Podem distribuir o sinal para mais de uma 
proteína efetora, criando ramificações no 
diagrama do fluxo de informações e evocando 
uma resposta complexa. 
As etapas de uma via de sinalização estão 
geralmente sujeitas à modulação pela regulação 
por retroalimentação. Na retroalimentação 
positiva, um componente de etapas posteriores 
na via age sobre um componente prévio na mesma 
via para aumentar a resposta ao sinal inicial; na 
retroalimentação negativa, um componente de 
etapas posteriores da via age na inibição de um 
componente anterior para diminuir a resposta ao 
sinal inicial. Essa regulação por retroalimentação é 
muito comum nos sistemas biológicos e pode levar 
a respostas complexas: a retroalimentação 
positiva pode gerar respostas do tipo tudo-ou-
nada, por exemplo, ao passo que a 
retroalimentação negativa pode gerar respostas 
oscilantes do tipo liga-desliga. 
Muitas das proteínas de sinalização intracelular 
essenciais se comportam como interruptores 
moleculares: a recepção de um sinal causa sua 
alternância de um estado inativo para um estado 
ativo. Uma vez ativadas, essas proteínas podem 
estimular – ou em outros casos suprimir – outras 
proteínas na via de sinalização. Elas então 
permanecem no estado ativo até que algum outro 
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processo as iniba. A importância do processo dos 
interruptores moleculares é, com frequência, 
subestimada: imagine as consequências se uma 
via de sinalização que acelera seu batimento 
cardíaco permanecer ativa indefinidamente. Para 
que uma via de sinalização se recupere após 
transmitir um sinal e fique apta a transmitir outro, 
cada proteína ativada deve retornar ao seu estado 
original inativado. Portanto, para cada mecanismo 
de ativação ao longo da via, deve haver um 
mecanismo de inativação. Os dois são igualmente 
importantes para que uma via de sinalização seja 
útil. 
No caso dessas moléculas, o interruptor molecular 
é convertido em um estado específico por uma 
proteína-cinase, que liga covalentemente um 
grupo fosfato à proteína, e um estado diferente 
por uma proteína-fosfatase, que remove o 
fosfato. A atividade de qualquer proteína que seja 
regulada por fosforilação depende – a cada 
momento – do equilíbrio entre as atividades das 
proteínas-cinase que a fosforilam e das proteínas-
fosfatase que a desfosforilam. 
Resumindo... 
Essas proteínas (de sinalização intracelular) 
podem ser ativadas – ou, em alguns casos, inibidas 
– pela adição ou remoção de um grupo fosfato. (A) 
Em uma classe de proteínas comutadoras, o 
fosfato é adicionado de forma covalente por uma 
proteína-cinase, que transfere o grupo fosfato 
terminal do ATP para a proteína sinalizadora; o 
fosfato é removido por uma proteína-fosfatase. 
(B) Em outra classe, uma proteína de ligação ao 
GTP é ativada quando troca seu GDP ligado por 
GTP (o que, de certo modo, adiciona um fosfato à 
proteína); esta então é inativada pela hidrólise do 
GTP ligado em GDP. 
 
Todas as proteínas receptoras de superfície 
celular se ligam a uma molécula- -sinal extracelular 
e transduzem sua mensagem para uma ou mais 
moléculas de sinalização intracelular que alteram 
o comportamento da célula. A maioria desses 
receptores pertence a três grandes classes, que 
diferem no mecanismo de transdução utilizado. 
1. Os receptores acoplados a canais iônicos 
modificam a permeabilidade da membrana 
plasmática a íons específicos, alterando, dessa 
forma, o potencial de membrana e, se as 
condições forem corretas, produzindo uma 
corrente elétrica. 
2. Os receptores acoplados à proteína G ativam as 
proteínas triméricas de ligação ao GTP (proteínas 
G) ligadas à membrana, as quais ativam (ou 
inibem) uma enzima ou um canal iônico na 
membrana plasmática, iniciando uma cascata de 
sinalização intracelular. 
3. Os receptores acoplados a enzimas agem como 
enzimas ou se associam a enzimas no interior da 
célula; quando estimulados, as enzimas podem 
ativar uma ampla variedade de vias de sinalização 
intracelular. 
Receptores acoplados à proteína G: 
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) 
medeiam respostas a uma enorme diversidade de 
moléculas de sinalização extracelular, incluindohormônios, mediadores locais e 
neurotransmissores. Essas moléculas são tão 
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variadas em estrutura como o são em função: elas 
podem ser proteínas, pequenos peptídeos ou 
derivados de aminoácidos ou de ácidos graxos, e 
para cada uma delas existe um receptor ou um 
conjunto de receptores diferentes. 
Apesar da diversidade das moléculas sinalizadoras 
que se ligam a eles, todos os GPCRs analisados 
possuem estrutura semelhante: cada um é 
formado por uma cadeia polipeptídica única que 
atravessa a bicamada lipídica sete vezes. Essa 
superfamília de proteínas receptoras 
transmembrânicas de sete passagens inclui a 
rodopsina (a proteína fotorreceptora ativada pela 
luz no olho dos vertebrados), os receptores 
olfatórios (de odor) nas fossas nasais dos 
vertebrados e os receptores que participam dos 
rituais de acasalamento das leveduras 
unicelulares. 
A ligação de uma molécula de sinalização 
extracelular ao GPCR induz nesse receptor uma 
mudança de conformação que lhe permite ativar 
uma proteína G localizada na fase cistosólica da 
membrana plasmática. 
Um GPCR ativa proteínas G estimulando a 
dissociação do GDP da subunidade α e a ligação 
de uma molécula de GTP: No estado não 
estimulado, o receptor e a proteína G estão 
inativos. A ligação de uma molécula de sinalização 
extracelular ao receptor muda sua conformação, o 
que, por sua vez, altera a configuração da proteína 
G que está ligada a ele. A alteração da 
subunidade α da proteína G permite que esta 
troque seu GDP por GTP. Essa troca desencadeia 
uma mudança adicional de conformação que ativa 
tanto a subunidade α quanto o complexo βγ, que 
se dissociam para interagir com suas proteínas-
alvo específicas na membrana plasmática. O 
receptor permanece ativo enquanto a molécula-
sinal externa estiver ligada a ele, e pode portanto 
catalisar a ativação de várias moléculas de 
proteína G. 
A subunidade α da pro�teína G se inativa ao 
hidrolisar o GTP ligado em GDP: Quando a 
subunidade α ativada interage com sua proteína-
alvo, ela a ativa (ou, em alguns casos, a inativa) 
pelo período em que as duas proteínas 
permanecem ligadas uma à outra. Normalmente a 
subunidade α hidrolisa seu GTP em GDP em 
segundos. Essa perda de GTP inativa a 
subunidade α, que se dissocia da sua proteína-alvo 
e – se essa subunidade estiver separada do 
complexo βγ – reassocia-se ao complexo βγ, 
tornando a formar uma proteína G inativa. A 
proteína G está agora pronta para interagir com 
outro receptor ativado. Tanto a 
subunidade α ativada como o complexo βγ ativado 
podem interagir com proteínas-alvo na membrana 
plasmática. 
A proteína Gi acopla a ativação do receptor 
com a abertura dos canais de K+ na membrana 
plasmática das células marca-passos cardíacas: A 
ligação do neurotransmissor acetilcolina ao GPCR 
nas células cardíacas resulta na ativação da 
proteína Gi. O complexo βγ ativado abre canais de 
K+ na membrana plasmática, aumentando sua 
permeabilidade ao íon e, portanto, tornando mais 
difícil a ativação da membrana e desacelerando os 
batimentos cardíacos. A inativação da 
subunidade α pela hidrólise do GTP ligado faz a 
proteína G retornar ao seu estado inativo, o que 
permite o fechamento dos canais de K+. 
O AMP cíclico é sintetizado pela adenilato-
ciclase e degradado pela fosfodiesterase do AMP 
cíclico: O AMP cíclico (abreviado cAMP) é formado 
a partir de ATP por uma reação de ciclização que 
remove dois grupos fosfato do ATP e liga as 
extremidades “livres” do grupo fosfato 
remanescente no açúcar da molécula de AMP. A 
reação de degradação rompe essa nova ligação, 
formando AMP. 
A adrenalina estimula a degradação do 
glicogênio nas células da musculatura 
esquelética: O hormônio ativa um GPCR, o qual 
ativa uma proteína G (Gs) que ativa a adenilato-
ciclase para aumentar a produção de AMP cíclico. 
O aumento no AMP cíclico ativa a PKA, a qual 
fosforila e ativa a enzima fosforilase- -cinase. Essa 
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cinase ativa a glicogênio- -fosforilase, a enzima 
que degrada o glicogênio. Essas reações ocorrem 
rapidamente, pois não envolvem mudanças na 
transcrição gênica, nem a síntese de novas 
proteínas. 
Um aumento no AMP cíclico intracelular pode 
ativar a transcrição gênica: A ligação de uma 
molécula-sinal ao seu receptor acoplado à 
proteína G pode levar à ativação da adenilato-
ciclase e a um aumento na concentração citosólica 
de AMP cíclico. O aumento de AMP cíclico ativa 
PKA, a qual se desloca para o núcleo e fosforila 
reguladores de transcrição específicos. Essas 
proteínas, quando fosforiladas, estimulam a 
transcrição de um conjunto completo de genes-
alvo. Esse tipo de via de sinalização controla 
diversos processos celulares, desde a síntese de 
hormônios pelas células endócrinas até a síntese 
de proteínas envolvidas com a memória de longa 
duração no cérebro. A PKA ativada também pode 
fosforilar e, dessa forma, promover a regulação de 
outras proteínas e enzimas no citosol. 
A fosfolipase C ativa duas vias de sinalização: A 
hidrólise de um fosfolipídeo de inositol de 
membrana por uma fosfolipase C ativada produz 
duas moléculas de pequenos mensageiros. O 
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se difunde pelo 
citosol e se liga aos canais especiais de Ca2+ na 
membrana do RE, abrindo-os e desencadeando a 
liberação do íon. O grande gradien�te 
eletroquímico provoca a liberação rápida do Ca2+ 
do RE para o citosol. O diacilglicerol permanece na 
membrana e, juntamente com o Ca2+, auxilia na 
ativação da proteína- -cinase C (PKC), que é 
recrutada do citosol para a face citosólica da 
membrana plasmática. A PKC fosforila seu próprio 
conjunto de proteínas intracelulares, propagando 
o sinal. No início da via, as subunidades α e βγ da 
proteína Gq estão envolvidas na ativação da 
fosfolipase C. 
Cascata de coagulação: A cascata de sinalização 
é um receptor acoplado à proteína G possuem alta 
velocidade, sensibilidade e adaptabilidade, toda 
essa eficiência é perceptível na rapidez com que 
uma emoção faz o coração disparar, na rapidez em 
que o aroma da comida faz a boca salivar e na 
rapidez da resposta do olho á luz. Essa excepcional 
velocidade é alcançada a despeito da necessidade 
de transmitir o sinal por múltiplas etapas de uma 
cascata de sinalização intracelular. As cascatas 
permitem uma maior amplificação do sinal inicial 
e possibilita que as células se adaptem para serem 
capazes de detectar sinais de intensidade muito 
variada. O processo da cascata em célula 
fotorrecptora consegue gerar uma mudança no 
potencial de membrana, o que altera a liberação 
do neurotransmissor e permite o envio de um 
impulso nervoso para o encéfalo. O olfato e o 
paladar também dependem de receptores 
acoplados à proteína G. Parece provável que esse 
mecanismo de recepção de sinal, desenvolvido 
bem cedo na evolução dos eucariotos, tenha sua 
origem na necessidade básica e universal das 
células de perceber seu meio ambiente e 
responder a ele. 
 A ativação de um receptor tirosina-cinase 
(RTK) estimula a formação de um complexo de 
sinalização intracelular: A ligação de uma 
molécula-sinal ao domínio extracelular de um 
receptor tirosina-cinase provoca a associação de 
dois receptores formando um dímero. A molécula-
sinal é um dímero e, por isso, pode unir 
fisicamente dois receptores; outras moléculas-
sinal induzem uma mudança de conformação nos 
RTKs, causando a dimerização dos receptores. Em 
ambos os casos, a formação do dímero propicia o 
contato dos domínios de cinase das caudas 
citosólicas dos receptores. Isso ativa as cinases e 
permite a fosforilação dos segmentos adjacentes 
em diversas tirosinas. Cada tirosina fosforilada 
serve como um sítio de ancoragem específico para 
uma proteína de sinalização intracelular diferente, 
a qual ajuda na transmissãodo sinal para o interior 
da célula; estas proteínas possuem um domínio de 
interação especializado – neste caso, um módulo 
denominado domínio SH2 – que reconhece e se 
liga a tirosinas específicas fosforiladas no 
segmento citosólico de um RTK ativado ou em 
outra proteína de sinalização intracelular. 
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Os receptores tirosina-cinase ativam Ras: Uma 
proteína adaptadora se liga a uma fosfotirosina 
específica no receptor ativado. O adaptador 
recruta um Ras-GEF (fator de troca do nucleotídeo 
guanina) que estimula Ras a trocar seu GDP por 
GTP. A Ras ativada estimula então várias vias de 
sinalização. A proteína Ras contém um grupo 
lipídico covalentemente ligado que auxilia na 
ancoragem da proteína à membrana plasmática. 
 
Adaptação celular 
 
Frente aos estresses os tecidos sofrem algumas 
adaptações. Essas adaptações podem ser 
positivas ou negativas, quando negativas as 
células sofrem injuria, ou seja, é lesionada. Assim, 
pode haver morte celular ou não. 
As adaptações celulares são mudanças 
reversíveis no tamanho, número, fenótipo, 
atividade metabólica ou funções das células em 
resposta a mudanças. São alguns exemplos de 
adaptações celulares epiteliais: 
I. Atrofia: volume maior passa a ser maior. 
II. Hipertrofia: é o contrário da atrofia. 
III. Hiperplasia: número de células 
aumentado. 
IV. Metaplasia: alteração da morfologia 
celular. Ex.: Um epitélio que era simples e 
se torna estratificado. 
V. Displasia: conjunto de hiperplasia com 
metaplasia. Muitas vezes precede um 
câncer. 
Hiperplasia: aumento no número de células em 
resposta a hormônios ou fatores de crescimento. 
Ocorre em tecidos onde as células são capazes de 
divisão. 
OBS: A hiperplasia faz parte do CA, mas não é igual 
ao CA. 
 Controle da proliferação das células da teca: 
dentro da teca há grande quantidade de 
fatores de crescimento que consegue 
controlar a proliferação. As células da 
granulosa vão produzir fatores de crescimento 
inibitórios para essa proliferação. 
Os processos que limitam a estimulação das 
células da teca — por uma necessidade do 
folículo em sofrer ovulação e luteinização ou 
degeneração —são: Produção de activina, 
TGF- β, bFGF, TNF-α, IL-1 β pelas células da 
granulosa; produção de TNF- α pelo oócito; 
produção de TGF- α, HGF e KGF pelas células 
da teca, inibindo sua própria produção e 
produção de TNF-α, IL-1 β pelos macrófagos. 
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 Descontrole da proliferação celular: os 
tecidos vão acumulando mutações no material 
genético (devido a proliferação exacerbada) e, 
posteriormente haverá câncer e até mesmo 
rompimento da membrana basal, havendo 
assim a metástase. 
Em cada divisão celular que acontece no 
organismo, existe uma chance de mutação. Na 
proliferação das nossas células, essa taxa é 
relativamente baixa, todavia, pelo quantitativo 
imenso de células, a cada segundo, células 
mutantes aparecem. Em sua maioria, essas 
células mutantes não fazem nada e 
eventualmente morrem. Algumas mutações, 
entretanto, podem acometer genes 
responsáveis pela regulação do ciclo celular, 
como a proteína P53 que é um dos pontos de 
checagem do ciclo celular para a integridade 
do DNA. 
Se uma célula sofre mutação, a P53 e outras 
proteínas específicas detectam a mutação e 
matam a célula por apoptose. Se, todavia, uma 
célula sofrer mutação do gene53, esse gene se 
tornará incapaz de controlar a proliferação 
celular e a célula fica mais propícia a mutações 
e a se tornar uma célula cancerosa. 
 
 
 
Hiperplasia prostática benigna: geralmente, 
inicia-se na zona de transição e depois se alastra 
pela próstata. A testosterona pode atuar 
diretamente nas células epiteliais, ativa o receptor 
de andrógeno que atua como um fator de 
transcrição e estimula um fator de crescimento 
estimulantes de insulina. 
Metaplasia: geralmente são induzidas por 
alteração na via de diferenciação de células-
tronco. Além disso, pode resultar em função 
reduzida ou maior propensidade à malignidade do 
CA. 
Acredita-se que a metaplasia surja por uma 
“reprogramação” genética de células-tronco e não 
da transdiferenciação de células já diferenciadas. 
Exemplo de metaplasia epitelial: epitélio 
respiratório em fumadores. 
 Mudança de um epitélio pseudoestratificado 
cilíndrico ciliado para um epitélio pavimentoso 
estratificado, mais resistente. 
 Deficiência de vitamina A pode induzir 
também a metaplasia escamosa. 
 Embora o epitélio escamoso metaplásico 
possua vantagens de sobrevivência, os 
importantes mecanismos de proteção são 
perdidos, tais como a secreção de muco e a 
remoção pelos cílios, de materiais 
particulados. 
 As influências que induzem a transformação 
metaplásica, se persistirem, podem predispor 
a transformação maligna do epitélio. 
Proliferação Celular 
Ana Clara Silva Freitas 
 
Hipertrofia: aumento no tamanho das células e 
não na quantidade. É típica de tecidos incapazes 
de divisão celular. É induzida por fatores de 
crescimento produzidos em resposta ao estresse 
mecânico ou outros estímulos, como processos 
inflamatórios localizados. 
Atrofia: É a redução no tamanho das células e 
do órgão, como resultado da redução do aporte de 
nutrientes ou do desuso. Está associada à redução 
da síntese de componentes celulares e ao 
aumento da degradação de organelas celulares 
Exemplo de atrofia fisiológica: Timo. Ele sofre 
atrofia durante o desenvolvimento e, no adulto, só 
resta um resquício. 
A atrofia resulta da: 
 Síntese proteica diminuída (redução da 
atividade metabólica). 
 Degradação proteica aumentada nas células 
(ocorre pela via ubiquitina-proteossoma). 
 Acredita-se que esta via seja responsável 
também pela proteólise acelerada observada 
em várias condições catabólicas, incluindo a 
caquexia do cancro. 
Em muitas situações, a atrofia é acompanhada 
também do aumento da autofagia (processo no 
qual a célula privada de nutrientes digere os seus 
próprios componentes no intuito de encontrar 
nutrição e sobreviver). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lesão celular 
 
Lesão Celular Reversível: nos estádios iniciais 
ou nas formas leves de lesão, as alterações 
morfológicas e funcionais são reversíveis, se o 
estímulo for removido. Embora existam anomalias 
estruturais e funcionais graves, não há a 
progressão característica de lesão para dano 
significativo à membrana e dissolução nuclear. 
As duas principais características morfológicas da 
lesão celular reversível são: 
 Tumefação Celular: é resultado da falência das 
bombas de íons na membrana plasmática, 
dependentes de energia, levando a uma 
incapacidade de manter a homeostase iónica e 
de fluido. 
 É a primeira manifestação de quase todas as 
formas de lesão celular. 
 Quando afeta muitas células de um órgão, 
causa alguma palidez e aumento do turgor e 
do peso do órgão. 
 Na microscopia pode revelar vacúolos 
pequenos e claros no citoplasma (segmentos 
distendidos e separados do RE). Não é letal e 
designa-se por alteração hidrópica ou 
degeneração vacuolar. 
 Degeneração Gordurosa: ocorre na lesão 
hipóxica e em várias formas de lesão 
metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo 
Proliferação Celular 
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surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou 
pequenos, no citoplasma. 
 Esta ocorre sobretudo em células envolvidas e 
dependentes do metabolismo de gordura (ex.: 
hepatócitos e miócitos). 
 As células lesadas podem exibir uma coloração 
eosinofílica que se torna muito mais 
pronunciada com a progressão para necrose. 
Alterações ultra-estruturais da lesão celular 
reversível: 
 Alterações na membrana plasmática, como 
bolhas, apagamento ou distorção das 
microvilosidades e a perda das adesões 
intercelulares. 
 Alterações mitocondriais com tumefacção e a 
presença de densidades amorfasricas em 
fosfolipídios. 
 Dilatação do RE com destacamento dos 
ribossomos e a dissociação dos polissomos. 
 Alterações nucleares, com condensação da 
cromatina. 
Causas da lesão celular: 
 Privação de Oxigênio: a isquemia é a causa 
mais comum de hipóxia. A deficiência de 
oxigénio também pode resultar da oxigenação 
inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da 
redução da capacidade do sangue em 
transportar oxigênio (ex.: anemia, 
envenenamento por CO). 
 Agentes Químicos: enorme número de 
substâncias químicas que podem lesar as 
células é amplamente conhecido; mesmo 
substâncias inócuas, se absorvidas ou 
administradas em excesso podem perturbar o 
ambiente osmótico, resultando em lesão ou 
morte celular. 
 Agentes Infecciosos: variam desde vírus 
submicroscópicos a tênias grandes; entre eles 
estão as riquétsias, as bactérias, os fungos e os 
protozoários. 
 Reações Imunológicas: doenças autoimunes e 
reações alérgicas. 
 Defeitos Genéticos: causam lesão celular por 
causa da deficiência de proteínas funcionais, 
como os defeitos enzimáticos nos erros inatos 
do metabolismo ou a acumulação de DNA 
danificado ou proteínas mal dobradas, ambos 
disparando a morte celular quando são 
irreparáveis. As variações genéticas 
(polimorfismos) podem influenciar também a 
suscetibilidade das células a lesão por 
substâncias químicas e outras lesões 
ambientais. 
 Desequilíbrios Nutricionais: as deficiências 
nutricionais permanecem como a maior causa 
de lesão celular. 
 Agentes Físicos: o trauma, os extremos de 
temperatura, a radiação, o choque elétrico e 
as alterações bruscas na pressão atmosférica 
exercem profundos efeitos nas células. 
 Envelhecimento: a senescência celular leva a 
alterações nas habilidades replicativas e de 
reparo das células e tecidos. Essas alterações 
levam à diminuição da capacidade de 
responder ao dano e, finalmente, à morte das 
células e do organismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Proliferação Celular 
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Morte celular 
 
É a lesão irreversível, ocasionando assim, a morte 
da célula. 
 Necrose: 
 
É a alteração que acompanha a morte celular, 
que resulta da ação degradativa de enzimas 
nas células lesadas letalmente. 
As células necróticas exibem um aumento da 
eosinofilia (aumento da ligação da eosina às 
proteínas citoplasmáticas desnaturadas e 
perda de basofilia conferida pelo RNA no 
citoplasma). 
As células mortas são substituídas por grandes 
massas espiraladas compostas por 
fosfolipídios, chamadas figuras de mielina, as 
quais são derivadas das membranas celulares 
danificadas. 
As células mortas podem se tornar calcificadas 
(precipitados fosfolipídicos posteriormente 
degradados em ácidos gordos, que calcificam 
e originam os sabões de cálcio). 
As alterações nucleares assumem um dos três 
padrões, todos devidos à quebra da cromatina 
e do DNA: 
 Cariólise: basofilia da cromatina pode 
empalidecer. 
 Picnose: retração nuclear e aumento da 
basofilia. O DNA condensa-se. 
 Cariorrexe: núcleo picnótico sofre 
fragmentação. 
O extravasamento de proteínas intracelulares 
através da membrana celular rompida e, por 
fim, para a circulação, fornece meios de 
detectar a necrose tecido-específica, usando-
se amostras de sangue ou de soro. 
Padrões da necrose tecidual: 
I. Coagulativa: As células componentes 
estão mortas, mas a estrutura básica 
do tecido é preservada (pelo menos 
alguns dias); Os tecidos afetados 
adquirem uma textura firme; 
Desnaturação das proteínas estruturais 
e enzimáticas, bloqueando assim a 
proteólise das células mortas 
(anucleadas e eosinofílicas). Por fim, as 
células necróticas são removidas por 
fagocitose. É característica de 
infartos(áreas de necrose isquêmica) 
em todos os órgãos sólidos, exceto o 
cérebro. 
II. Liquefativa: Observada em infecções 
bacterianas focais ou fúngicas 
(estimulam a acumulação de células 
inflamatórias e as enzimas dos 
leucócitos a digerirem o tecido); A 
liquefação digere por completo as 
células mortas, o que resulta num 
tecido de massa viscosa, líquida. Se o 
processo foi iniciado por inflamação 
aguda, o material é quase sempre 
amarelo cremoso – pus. É comum 
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morte por hipóxia de células do SNC 
ocasionar este padrão de necrose. 
III. Gangrenosa: Não é um padrão 
distintivo de morte celular. É aplicado 
comumente à perna, que perdeu o seu 
suprimento sanguíneo e que sofreu 
necrose coagulativa; Quando uma 
infecção bacteriana se sobrepõe, a 
necrose coagulativa é modificada – 
gangrena úmida. 
IV. Caseosa: Encontrada com mais 
frequência em focos de infecção 
tuberculosa. Aparência friável branco-
amarelada. A estrutura do tecido é 
completamente obliterada e os 
contornos celulares não podem ser 
distinguidos (células fragmentadas, 
com aparência granular amorfa). É 
quase sempre encerrada dentro de 
uma nítida borda inflamatória 
(granuloma). 
V. Gordurosa: Áreas focais de destruição 
gordurosa, tipicamente resultante da 
libertação de lipases pancreáticas 
ativadas na substância do pâncreas e 
na cavidade peritoneal – pancreatite 
aguda. Áreas brancas gredosas 
macroscopicamente visíveis 
(saponificação da gordura), provocadas 
pela combinação dos ácidos graxos 
liberados com o cálcio. 
VI. Fibrinoide: Em geral, observada nas 
reações imunes que envolvem os vasos 
sanguíneos. É proeminente quando 
complexos antígeno-anticorpo são 
depositados nas paredes das artérias. 
Aparência amorfa e róseo-brilhante 
(combinação dos imunocomplexos 
com a fibrina). Exemplo: poliartrite 
nodular. 
 Apoptose: ocasiona Condensação da 
cromatina nuclear e formação dos corpos 
apoptóticos (fragmentos de núcleo e 
citoplasma). 
 
Morfologia: 
Em tecidos corados pelo H&E, as células 
apoptóticas aparecem como massas ovais ou 
redondas com citoplasma intensamente 
eosinofílico. 
Os núcleos exibem vários estágios de condensação 
e agregação da cromatina e, finalmente, 
cariorrexe (fragmentação do DNA). 
Rapidamente as células retraem, formando brotos 
citoplasmáticos e fragmenta-se em corpos 
apoptóticos compostos por vesículas envolvidas 
por membrana contendo citosol e organelas, que 
rapidamente são expulsos e fagocitados. 
O evento fundamental na apoptose é a ativação de 
enzimas denominadas caspases, que ativadas 
clivam numerosos alvos, culminando na ativação 
de nucleases que degradam o DNA e outras 
enzimas que provavelmente destroem 
nucleoproteínas e proteínas do citoesqueleto. 
Duas vias distintas convergem para a ativação das 
caspases: 
I. Via Mitocondrial (Intrínseca) da 
Apoptose: 
 As mitocôndrias contêm uma série de 
proteínas, capazes de induzir a apoptose, 
que incluem o citocromo C e antagonistas 
de inibidores de apoptose citosólicos 
endógenos. 
 A escolha entre a sobrevivência e a morte 
celular é determinada pela 
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permeabilidade da mitocôndria, 
controlada pela Bcl-2. 
 Quando as células são privadas de fatores 
de crescimento e outros sinais de 
sobrevivência ou são expostas a agentes 
que lesam DNA ou ainda acumulam 
quantidades inaceitáveis de proteínas mal 
dobradas, um grupo de sensores é 
ativado, sendo que alguns desses 
sensores, membros da família do Bcl-2, 
ativam, por sua vez, dois membros pró-
apoptóticos da família chamada Bax e Bak, 
que se dimerizam e se inserem no interior 
da membrana mitocondrial, formando 
canais através dos quais o citocromo C e 
outras proteínas mitocondriais 
extravasam para o citosol. 
 Outros sensores relacionados inibem as 
moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 e Bcl-x, 
com o mesmo resultado final – 
extravasamento de proteínas 
mitocondriais. 
 O citocromo C, em conjunto com alguns 
cofactores, ativam a caspase-9. 
 O resultado final é a ativação da cascata de 
caspases, levando,por fim, à 
fragmentação nuclear. 
 Esta via parece ser a via responsável pela 
maioria das situações de apoptose. 
II. Via Receptor de Morte da Apoptose 
(Extrínseca): 
 Os receptores de membrana da família do 
TNF contêm um “domínio de morte” 
conservado, sendo esses receptores do 
tipo TNF I e Fas (CD95). 
 O ligante Fas (Fas-L) é uma proteína de 
membrana expressa sobretudo em 
linfócitos T ativados. 
 Quando essas células T reconhecem os 
alvos que expressam Fas, as moléculas Fas 
são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e 
suas proteínas de ligação adaptadoras que, 
por sua vez, se ligam à caspase-8. 
 O agrupamento de muitas moléculas de 
caspases leva à sua ativação, iniciando, 
assim, a cascata de caspases. 
 Em muitos tipos celulares, a caspase-8 
pode clivar e ativar um membro pró-
apoptótico da família Bcl-2, chamado Bid. 
 As proteínas celulares, notadamente um 
antagonista de caspase chamada FLIP, 
bloqueia a ativação das caspases em 
direção aos receptores de morte. 
 Esta via está envolvida na eliminação de 
linfócitos auto-reativos e na eliminação de 
células-alvo por alguns linfócitos T 
citotóxicos.