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Imunologia PT- Estudante dedicada Bases Imunológicas das vacinações A vacinação surgiu no final do século XVIII a partir da observação por Edward Jenner (1749 – 1823) de que pessoas que contraíram a varíola bovina estariam protegidas da infecção pela varíola humana. Vacinação, no sentido de prevenir doenças infecciosas é, inquestionavelmente, a maior contribuição da medicina à saúde humana. Embora as vacinas atualmente em uso envolvam, na sua produção, desde tecnologias baseadas nos princípios descritos por Jenner e Pasteur até os métodos mais avançados de manipulação genética e intervenção no sistema imune, todas as vacinas têm um objetivo comum que é a indução de uma resposta imune capaz de prevenir a infecção ou limitar os efeitos da infecção. Ambas as respostas imunes, humoral e celular, contribuem para a proteção induzida pela vacina, o que a diferencia da proteção proporcionada pela imunidade inata. Um outro elemento crítico induzido pelas vacinas, a ser considerado, é a memória imunológica, uma vez que a imunização antecede à exposição ao patógeno. Assim, uma resposta imunológica de longa duração, ou seja, uma memória imunológica de longa duração é fundamental para que uma vacina seja eficiente. Uma vacina bem-sucedida deve ter várias características além da sua habilidade em provocar uma resposta imune protetora . Primeiro, ela deve ser segura. As vacinas devem ser administradas a um grande número de pessoas, das quais relativamente poucas morreriam da doença, ou a contrairiam. Isso significa que mesmo um nível baixo de toxicidade é inaceitável. Segundo, a vacina deve ser capaz de produzir imunidade protetora em uma proporção muito alta das pessoas que a recebem. Terceiro, sobretudo em países mais pobres, nos quais é impraticável administrar doses de reforço a populações rurais dispersas, uma vacina bem-sucedida deve gerar memória imune prolongada. Isso significa que os linfócitos B e T devem ser instruídos pela vacina. Quarto, as vacinas devem ser de baixo custo para que possam ser administradas a grandes populações. As vacinas consistem em uma das medidas mais efetivas em relação ao custo em cuidados de saúde, mas esse benefício é reduzido à medida que o custo por unidade se eleva. Imunidade de “rebanho” ou coletiva Outro benefício de um programa de vacinação efetivo é a "imunidade grupal" que ele confere à população em geral. Pela redução do número de membros suscetíveis de uma população, a vacinação diminui o reservatório natural de indivíduos infectados na população e, assim, reduz a probabilidade de transmissão da infecção. Desse modo, inclusive os membros não vacinados estarão protegidos, pois sua chance individual de encontrar o patógeno está reduzida. Esta imunidade, ou resistência à infecção, pode ser adquirida pelos indivíduos que se recuperaram, após sofrer a doença, ou foram vacinados contra o agente causador. Em princípio, um indivíduo imune não se reinfecta após um período que varia com a natureza do agente infectante. Quando quantidade suficiente de pessoas tem imunidade para atingir a imunidade de rebanho, a propagação da doença diminui, não porque a infectividade do agente patogênico tenha diminuído, mas porque diminui a possibilidade de uma pessoa contagiável entrar em contato com uma pessoa infectada. O conceito fundamental a ser compreendido é que a população imune serve como barreira que impede que um transmissor da doença o infecte. Vias de aplicação das vacinas Quanto às vias de administração, é possível administrar as vacinas por via oral, intradérmica, subcutânea e intramuscular. Via oral: A via oral é utilizada para a administração de soluções que são melhor absorvidas no trato gastrointestinal. A dose é administrada pela boca e apresentada, geralmente, em gotas. Exemplo: vacina da poliomielite. Via Intradérmica (Id): Na utilização desta via a solução é introduzida nas camadas superficiais da pele, isto é, na derme. A via intradérmica é uma via de absorção lenta, utilizada para a administração da vacina BCG-ID. O volume máximo indicado, introduzido por esta via, é de 0,5ml, sendo que, geralmente, o volume corresponde a frações inferiores ou iguais a 0,1ml. Via Subcutânea (Sc): Na utilização dessa via a solução é administrada nas camadas subcutâneas. A via subcutânea é utilizada para a administração de soluções que necessitam ser absorvidas mais lentamente, assegurando uma ação contínua. Essas soluções não devem ser irritantes, devendo ser de fácil absorção. O volume máximo a ser introduzido por esta via é de 1,5ml. Vacinas, como a contra o Sarampo, Caxumba e Rubéola (Tríplice Viral) tem indicação específica desta via. Intramuscular: Na utilização desta via, a solução é introduzida no tecido muscular. Utilizada para a administração de volumes superiores a 1,5ml de soluções irritantes (aquosas ou oleosas) que necessitam ser absorvidas rapidamente e também quando é necessário obter efeitos mais imediatos. Exemplo: a maioria das vacinas aplicadas na atualidade, como a da Covid-19. A vacinação ideal induz defesa no hospedeiro no ponto de entrada do agente infeccioso. A estimulação da imunidade mucosa é, portanto, um objetivo importante da vacinação contra os organismos que entram pelas superfícies mucosas. Contudo, a maioria das vacinas é administrada por injeção. Essa via tem várias desvantagens. As injeções são dolorosas e pouco populares, reduzindo sua aceitação, e são caras, requerendo agulhas, seringas e um aplicador treinado. A vacinação em massa por injeção é trabalhosa. Também existe o problema imunológico de que a injeção não é a via mais eficaz na estimulação de uma resposta imune apropriada, já que não imita a via normal de entrada da maioria dos patógenos contra os quais a vacinação é dirigida. Imunização passiva x Imunização ativa A imunidade contra agentes infecciosos pode ser obtida de forma passiva ou ativa. A imunização passiva consiste na transferência passiva de anticorpos, de forma temporária, que pode ser de forma natural ou pela administração de soro hiperimune e, mais raramente, pela transferência de células ativadas entre indivíduos histocompatíveis. Esse tipo de imunização acontece de forma natural quando anticorpos maternos são transferidos para o feto via placenta e/ou pelo colostro. Esses anticorpos transferidos da mãe para o recém-nascido cumprem uma função importante, que é a proteção do neonato contra as principais doenças presentes no ambiente, com a qual ele estará diretamente em contato, a partir do nascimento. Dentre essas doenças, podemos citar algumas em que os anticorpos são transferidos: contra o vírus da gripe, da poliomielite, do sarampo, contra as toxinas tetânica e diftérica, contra as bactérias Staphylococcus, Streptococcus etc. Uma outra forma de imunização passiva pode ser realizada pela administração de preparados contendo anticorpos aos pacientes. Esses preparados, contendo anticorpos específicos, podem ser obtidos a partir de soro colhido de animais imunizados, em geral equinos, ou de soros de pessoas imunes contra determinadas doenças. Em geral, eles são utilizados em situações em que há a necessidade de proteção imediata do indivíduo. A imunização ativa envolve a administração do antígeno no indivíduo de forma que ele reaja elaborando uma resposta imune protetora contra o agente infeccioso. A reimunização ou a exposição do indivíduo ao agente infeccioso resultará numa resposta imune secundária contra o patógeno. A desvantagem da imunização ativa é que ela não confere uma proteção imediata. No entanto, uma vez estabelecida, ela possui uma duração longa e pode ser reestimulada. Os procedimentos de imunização ativa estão entre as medidas mais eficazes e econômicas disponíveis para a preservação e proteção da saúde. Quando a imunização ativa é bem-sucedida, a subsequente exposição ao agente patogênico induz uma resposta imune efetiva capaz de eliminar o patógeno ou prevenir a doença causada pelos seus produtos (toxinas, por exemplo). A imunização ativa pode acontecer de forma naturalquando o indivíduo é infectado pelo microrganismo, ou de forma artificial quando ele é vacinado. A utilização de vacinas em programas de imunização em massa é responsável pela redução de milhares de mortes anuais causadas por doenças infecciosas, principalmente entre as crianças; Tipos de Imunização As vacinas, de acordo com a forma dos antígenos imunizantes, podem ser classificadas da seguinte maneira. As vacinas integrais, também conhecidas como vacinas de primeira geração, são constituídas por microrganismos inteiros e podem ser ainda divididas em dois grupos: as vacinas com microrganismos vivos atenuados ou modificados e as vacinas com microrganismos inativados (mortos). A maioria das vacinas antivirais atualmente em uso consiste em vírus inativados ou vírus vivos atenuados. As vacinas virais inativadas, ou "mortas'' consistem em vírus tratados para serem incapazes de se replicar. Estes organismos são inativados por agentes químicos tais como formaldeído ou agentes alquilantes, como por exemplo a ß-propiolactona que é utilizada para inativar o vírus da raiva na produção dessa vacina. A inativação por radiação também pode ser empregada. Uma condição essencial no processo de inativação é que não ocorram, durante o processo, mudanças estruturais dos antígenos na superfície dos microrganismos, principalmente, dos antígenos que induzem à produção de anticorpos neutralizantes ou bloqueadores. As vacinas com vírus vivo atenuado geralmente são muito mais potentes: elas induzem um número maior de mecanismos efetores, incluindo a ativação de células T CD4 e células T CD8 citotóxicas. As células T CD4 ajudam na formatação da resposta de anticorpos, o que é importante para o efeito protetor subsequente da vacina. As células T CD8 citotóxicas forneceriam proteção durante a infecção pelo próprio vírus, e, se mantida, podem contribuir para a memória protetora. Os vírus inativados não podem produzir proteínas no citosol; desse modo, os peptídeos dos antígenos virais não são apresentados pelas moléculas do MHC de classe I. Assim, as células T CD8 não são geradas e tampouco necessárias com as vacinas virais mortas. As vacinas virais atenuadas estão em uso para poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola e varicela. Tradicionalmente, a atenuação é obtida pelo cultivo do vírus em culturas de células. Em geral, os vírus são selecionados para o crescimento preferencial em células não humanas e, durante essa seleção, tornam-se menos aptos a crescer em células humanas. Como essas linhagens atenuadas replicam-se de maneira insatisfatória em hospedeiros humanos, elas induzem imunidade, mas não doença, quando administradas a pessoas. Embora as linhagens de vírus atenuados contenham múltiplas mutações em genes que codificam várias de suas proteínas, é possível que uma cepa de vírus patogênico reapareça por meio de novas séries de mutações. As vacinas virais atenuadas também podem apresentar riscos particulares a receptores imunodeficientes, nos quais elas frequentemente se comportam como infecções oportunistas virulentas. Os lactentes imunodeficientes que são vacinados com poliovírus vivo atenuado antes que suas imunodeficiências nas imunoglobulinas hereditárias sejam diagnosticadas estão sob risco, pois não podem eliminar o vírus de seu intestino, e, assim, existe uma chance aumentada de a mutação do vírus, associada à sua contínua replicação descontrolada no intestino, conduzir à doença paralisante fatal. Vacinas de toxinas inativadas ou toxóides, utilizam-se de toxóides (por exemplo, tetânico) para dar imunogenicidade a substâncias. Normalmente, utiliza-se toxóide para os quais a maioria das pessoas já é imunizada. As toxinas produzidas por essas bactérias são purificadas e inativadas pelo formaldeído, resultando nos toxóides. Cada toxóide é capaz de induzir anticorpos específicos nos indivíduos vacinados sem produzir a doença. Estes anticorpos induzidos pelo toxóide são capazes de neutralizar a respectiva toxina na sua forma ativa. Possui como vantagens não apresentar mutação ou reversão, utilizando antígenos na sua conformação nativa (Acs neutralizantes), pode ser utilizada em pacientes imunocomprometidos. Já suas desvantagens, estão no fato de que ocorre a ativação somente da imunidade humoral, é necessário repetidas doses (o vírus não multiplica) , sendo seu custo mais elevado, as bactérias inativadas podem causar inflamação. As vacinas constituídas de macromoléculas são produzidas a partir de macromoléculas derivadas dos microrganismos causadores das respectivas doenças, o que permite que este tipo de vacina não apresente riscos associados às vacinas atenuadas ou inativadas. As vacinas compostas por polissacarídeos derivados da cápsula bacteriana incluem a vacina contra o Haemophilus influenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae e outros. Esses microrganismos são frequentemente encontrados causando meningites e pneumonias,respectivamente. Embora os polissacarídeos sejam antígenos timo independentes, e são ineficientes na indução de células de memória, eles são capazes de induzir a uma resposta protetora de longa duração. Essa resposta, em geral, é constituída de anticorpos IgM. Esse fenômeno pode ser justificado, possivelmente, pelo fato de que os polissacarídeos não são antígenos facilmente degradados. Assim, eles podem persistir nos órgãos linfóides, estimulando especificamente os linfócitos B por longos períodos de tempo. Vacinas conjugadas são aquelas nas quais antígenos polissacarídicos sofrem mudança química pela associação com proteínas, levando à mudança no tipo de resposta imune ao antígeno, originalmente timo-independente, passando a resposta a timo dependente. Exemplos são as vacinas conjugadas pneumocócicas, meningocócicas e Haemophilus influenzae tipo b. Essa mudança proporciona maior imunogenicidade, havendo resposta de memória com doses repetidas. Vacinas combinadas são aquelas que têm duas ou mais vacinas, como difteria e tétano (dupla) e como difteria, tétano e coqueluche (tripla). A vacina de DNA baseia-se no uso de sequências do material genético do agente infeccioso que codificam antígenos imunodominantes. Estas sequências são inseridas em vetores (plasmídeos ou vetores virais). A estrutura da vacina de DNA inclui a clonagem de genes ou fragmentos de genes relacionados à virulência ou patogenicidade de um microrganismo em um plasmídeo, também chamado de vetor. Com a vacina de DNA, a pessoa não é injetada com o antígeno, mas com a sequência codificadora do antígeno. O DNA é incorporado em um plasmídeo e é então injetado no músculo como as vacinas convencionais. A partir disso, o plasmídeo entra nas células, o gene que codifica o antígeno é transcrito e traduzido e então os fragmentos da proteína são degradados em peptídeos. Estes peptídeos são apresentados na superfície celular junto com o MHC de classe I. Vantagens: Os plasmídeos podem ser feitos em grande quantidade. O DNA é estável e sua sequência pode ser facilmente modificada em laboratório. Não há resposta contra o próprio DNA. Pode-se produzir vacinas mais eficazes, duradouras e seguras. Diminui o número de aplicações necessárias. Simula o modo de apresentação de antígenos virais, por isso é eficiente no tratamento desses. É um poderoso estimulante para a imunidade celular. Desvantagens: O plasmídeo pode ser inserido no genoma. Não se sabe se o gene irá penetrar na célula desejada. Não se sabe quais os possíveis efeitos no sistema imune, caso o antígeno seja expresso por longo período. Vacinas de fragmentos subcelulares são vacinas preparadas de frações de células. São seguras e efetivas, porém possuem uma duração limitada. É necessário um estudo da estrutura dos antígenos para que se escolha um antígeno imunogênico, mas que não seja tóxico. Adjuvantes Adjuvantes (do latim adjuvare significa ajudar) são substâncias que, ao serem homogeneizadas com antígenos vacinais e administradas aos indivíduos, aumentam significativamente a resposta imune específica contra o antígeno. A utilização de adjuvantes é fundamentalnas vacinas inativadas e nas vacinas compostas por macromoléculas, cuja função é induzir uma resposta imune forte e com produção de células de memória de longa duração. A forma como funcionam os adjuvantes ainda não foi totalmente esclarecida. Entretanto, eles podem exercer as suas ações por alguns mecanismos que incluem a formação de depósitos de antígeno com liberação gradual, imunoestimulação de macrófagos, linfócitos, aumentando o processamento e a apresentação de antígenos. Alguns adjuvantes funcionam simplesmente retardando a liberação do antígeno, ou seja, formam um depósito de antígeno associado ao adjuvante que libera o antígeno gradualmente. Um exemplo desse tipo de adjuvante são os sais de alumínio, tais como o hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e o sulfato de potássio e alumínio (também conhecido como alúmen), que são largamente utilizados em vacinas humanas e animais. Quando um antígeno é misturado com um desses sais e inoculado em um indivíduo, forma-se no tecido um granuloma rico em macrófagos. O antígeno dentro do granuloma é gradualmente liberado e resulta em estimulação antigênica prolongada. Entretanto, esse tipo de adjuvante influencia principalmente a resposta primária e muito pouco a resposta secundária. Além disso, uma outra desvantagem dos sais de alumínios é que eles induzem principalmente à resposta humoral e muito pouco à resposta imune celular. Uma outra forma de liberação gradual de antígenos é com a utilização de adjuvantes oleosos que são constituídos de óleos minerais. Os antígenos são homogeneizados com esses adjuvantes formando emulsões aquosas. Essas emulsões antigênicas, quando injetadas em indivíduos, resultam na formação de granulomas ou abscessos em torno do sítio da inoculação, o que constitui uma desvantagem. Além disso, uma outra desvantagem desses tipos de adjuvantes é a de causarem a irritação ou a destruição tecidual local. A maioria dos adjuvantes estimula a imunidade inata com o aumento da expressão de co-estimuladores e citocinas, como por exemplo a IL-12, que estimula a proliferação e diferenciação de linfócitos T. Atualmente, existem várias pesquisas que buscam o desenvolvimento de adjuvantes mais efetivos e seguros para o uso humano. Uma alternativa é a utilização de moléculas de origem biológica que estimulam a resposta celular, quando administradas em conjunto com o antígeno, como por exemplo as citocinas. Dentre elas, a utilização da IL-12 junto com antígenos vacinais induz a uma resposta celular muito proeminente. Além disso, já foi demonstrado que o DNA plasmidial também tem atividade de adjuvante. Assim, genes que codificam moléculas co-estimulatórias, citocinas etc. têm sido utilizados em conjunto com genes que codificam antígenos, nas pesquisas de vacinas por DNA. Vacinas no Brasil O Brasil possui um dos maiores programas de vacinação gratuita reconhecidos mundialmente. O “Programa Nacional de Imunizações (PNI)” tem como importante papel na saúde pública brasileira garantir a cobertura vacinal da população contra diversas doenças de forma gratuita, por meio do SUS. O PNI define os calendários de vacinação considerando a situação epidemiológica, o risco, a vulnerabilidade e as especificidades sociais, com orientações específicas para crianças, adolescentes, adultos, gestantes, idosos e povos indígenas. E, para que o programa continue representando um sucesso na saúde pública, cada vez mais esforços devem ser despendidos. Todas as doenças prevenidas pelas vacinas que constam no calendário de vacinação, se não forem alvo de ações prioritárias, podem voltar a se tornar recorrentes. As vacinas correntemente utilizadas no Brasil, são atualmente constituídas por 19 vacinas recomendadas à população, desde o nascimento até a terceira idade e distribuídas gratuitamente nos postos de vacinação da rede pública. Vacinas de origem bacteriana • Tuberculose BCG A vacina contra a tuberculose denominada BCG é preparada a partir de uma cepa atenuada de M. bovis. Segundo recomendações do Ministério da Saúde, a primeira dose deve ser administrada ao nascer ou no primeiro mês de vida e uma dose de reforço entre 6 e 10 anos de idade. A aplicação precoce do BCG visa a reduzir a incidência da tuberculose, especialmente as formas graves da doença, tais como a tuberculose meníngea e a tuberculose miliar, que aparecem com maior frequência até os quatro anos de idade. • Difteria, tétano e coqueluche (DTP) e Haemophilus influenzae tipo b Tradicionalmente a vacina DTP (difteria, tétano e pertussis) é conhecida como tríplice bacteriana, ou seja, a vacina é composta pela mistura dos três antígenos que induzem a uma resposta imune protetora respectiva para cada uma dessas doenças. Mais recentemente foi desenvolvida a vacina Tetravalente, que incluiu, na vacina Trivalente DTP, o antígeno derivado da H. influenzae tipo b que protege contra a meningite e outras infecções causadas pela Haemophilus influenzae tipo b. De acordo com o Ministério da Saúde, a recomendação é que a vacinação seja feita aos 2, 4 e 6 meses de idade com a vacina tetravalente e dois reforços com a tríplice bacteriana (DTP). O primeiro reforço é feito aos 15 meses, e o segundo, entre 4 e 6 anos. A vacinação com a vacina DTP ou a dupla DT (difteria e tétano) que inclui a toxina tetânica inativada, o toxóide tetânico. O Ministério da Saúde recomenda a vacinação de bebês com 2, 4 e 6 meses, com doses de reforço nas crianças em idade escolar. Recomenda-se, também, a vacinação de gestantes entre 5 e 7 meses de gestação (prevenção do tétano neonatal) e de certos grupos profissionais, como operários, trabalhadores agrícolas e tropas militares. A vacina tradicional contra a coqueluche é composta pela B. pertussis inativada. Essa vacina tem boa eficácia, mas apresenta efeitos adversos mais frequentes e intensos. Recentemente, foi introduzida a vacina acelular contra essa doença que é composta por partes da bactéria imunologicamente relevantes. A vacina contra a Haemophilus influenzae tipo B é preparada com o polissacarídeo capsular purificado do Haemophilus influenzae tipo B, ou seja, um polímero de ribose, ribitol e fosfato poliribosil, conjugado com a proteína tetânica (PRP-T). É importante lembrar que o fato de o polissacarídeo estar conjugado com a proteína tetânica não confere proteção contra o tétano. Atualmente, a vacinação contra a H. influenzae é feita junto às três primeiras doses da vacina DTP, ou seja, nos 2, 4 e 6 meses de vida dos bebês. Vacinas De Origem Viral • Vacina contra a hepatite B A vacina contra a hepatite B é feita com a proteína HBsAg recombinante, produzida em leveduras. A vacinação recomendada pelo Ministério da Saúde é a primeira dose ao nascer, a segunda dose com um mês e a terceira dose aos seis meses. Em adultos, a recomendação é de duas doses da vacina com intervalo de um mês e a terceira dose, seis meses após a primeira dose. • Vacina contra a poliomielite As vacinas disponíveis são Sabin (oral, com poliovírus sorotipos 1, 2 e 3 atenuados) e Salk (injetável, com vírus inativado). A vacina Sabin é a vacina utilizada em imunizações de rotina no Brasil. A vacina oral contra a poliomielite não deve ser utilizada em pessoas com imunodeficiência (inclusive portadores assintomáticos de HIV) e nem em contactantes desses indivíduos. Os indivíduos com imunodeficiência, além do risco maior de poliomielite vacinal, podem eliminar o vírus pelas fezes por períodos prolongados (meses, anos), o que facilita a ocorrência de mutação (reversão) e constitui um risco para pessoas não vacinadas. Em 1994, o Brasil recebeu o certificado de erradicação da transmissão autóctone pela Organização Mundial de Saúde. • Vacina combinada contra sarampo, rubéola e caxumba A vacina contra o sarampo, a rubéola e a caxumba é conhecida como tríplice viral ou pela sigla SRC. Essa vacina é composta pelos três vírus atenuados. A vacinação, segundo o Ministério da Saúde, é feita em dose única aos 12 meses de idade e uma dose de reforço na idade de 4-6 anos. A vacinação é contra-indicadadurante a gestação e esta deve ser evitada nos três meses que sucedem a aplicação da vacina. Como regra geral, a vacina não deve ser utilizada em imunodeficientes, exceto em situações especiais em que o risco da doença é consideravelmente superior ao imposto pela vacina, como por exemplo nos casos de indivíduos infectados pelo HIV, em áreas de elevada prevalência de sarampo. • Vacina contra a gripe No Brasil, como na América do Norte e Europa Ocidental, encontram-se licenciados dois tipos de vacinas inativadas contra influenza: a vacina do tipo split, obtida pela fragmentação da partícula viral por detergente e purificada de forma a conter os antígenos de superfície do vírus e algumas nucleoproteínas; e as vacinas subunitárias, as quais contêm apenas as proteínas de superfície hemaglutinina e neuraminidase do vírus. De uma forma geral, as vacinas do tipo split e as vacinas subunitárias induzem à resposta imunológica semelhante. É importante manter a carteira de vacinação atualizada anualmente, pois de tempos em tempos os vírus da gripe sofrem muitas mutações em sua estrutura e desenvolvem novas cepas, ou seja, novas variações e uma série de subtipos. A OMS (Organização Mundial da Saúde) analisa ANUALMENTE as principais categorias de vírus da gripe circulantes para criar vacinas cada vez mais efetivas para manter a população imunizada. - Não há restrições para a imunização contra o vírus da gripe, então crianças, jovens, adultos e idosos podem e devem receber a vacina. A contraindicação é somente para pessoas que já apresentaram reações alérgicas a ela. - Os riscos de complicações em caso de gripe são maiores para gestantes, pessoas com mais de 60 anos, crianças menores de seis anos, diabéticos, hipertensos e pessoas com imunodeficiência. A paciente em questão, por apresentar dois riscos importantes de complicação da gripe, deve ser estimulada a tomar a dose da vacina. Referências Oliveira, Lílian M.G. Bahia. Imunologia. v. 2 / Lílian M. G. Bahia Oliveira; Milton M. Kanashiro. – 2.ed. – Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway [recurso eletrônico]/ Kenneth Murphy; tradução: Denise C. Machado, Gaby Renard, Lucien Peroni Gualdi; revisão técnica: Denise C. Machado. - 8. ed. - Dados eletrônicos. - Porto Alegre : Artmed, 2014. https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/vacinas-vias- de-administracao http://www.medicina.ufba.br/imuno/roteiros_imuno/Vacinas.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/dezembro/11/manual- centros-referencia-imunobiologicos-especiais-5ed.pdf Machado, Paulo R. L. et al. Mecanismos de resposta imune às infecções. Anais Brasileiros de Dermatologia [online]. 2004, v. 79, n. 6 [Acessado 19 Junho 2021] , pp. 647-662. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0365-05962004000600002>. Epub 30 Mar 2005. ISSN 1806-4841. https://doi.org/10.1590/S0365-05962004000600002. https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/vacinas-vias-de-administracao https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/vacinas-vias-de-administracao http://www.medicina.ufba.br/imuno/roteiros_imuno/Vacinas.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/dezembro/11/manual-centros-referencia-imunobiologicos-especiais-5ed.pdf https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/dezembro/11/manual-centros-referencia-imunobiologicos-especiais-5ed.pdf
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