Divisão Celular

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Células são geradas de células = divisão celular. 
 É importante para: 
 Crescimento; 
 Reparo tecidual. 
 
Ciclo Celular 
Sequência ordenada de eventos que levam à duplicação do 
DNA e divisão da célula. 
 
As “células-filhas” têm mesmo genoma da “célula-mãe” 
(mesma quantidade de DNA ou de cromossomos). 
 Intérfase - ocorre um crescimento do volume celular, 
síntese de DNA e duplicação dos centrossomos 
(compreende as fases G1, S e G2). 
 
 Fase M - divisão do núcleo (mitose) e divisão 
citoplasmática (citocinese). 
 
As fases do ciclo celular 
 Fase G1 - as células sintetizam RNAs e PTNs; 
 Fase S - duplicação do DNA (cromatina); 
 Fase G2 - intervalo (tempo adicional para crescimento 
celular; 
 Fase M - divisão celular (fuso mitótico e citocinese). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase M do ciclo celular 
No início da fase, as fitas são condensadas na forma de 
cromossomo, que se unem ao fuso mitótico facilitando a 
separação do material duplicado, as cromátides irmãs. 
O problema central para uma célula em fase M é realizar 
com exatidão a separação e a distribuição (segregação) dos 
cromossomos. 
 
 Anel contráctil - contém filamentos de actina e miosina, 
formando-se no plano perpendicular à célula, exatamente 
abaixo da MP, dividindo a célula em duas (realiza a divisão 
do citoplasma). 
 Fuso mitótico - composto de microtúbulos e de várias 
PTNs que interagem com ele. Separa os cromossomos 
duplicados e aloca. Uma cópia para cada célula-filha. 
Coordena a separação correta e completa das fitas de 
DNA que foram duplicadas na fase S. Essa divisão tem 
que ser igualitária 
O centrossomo é duplicado ao final da fase G2 para 
formar o fuso mitótico. 
 
 
 
 
Divisão Celular 
 
Ciclo completo - células-filhas possuem o mesmo conteúdo 
de DNA (cromossomos = genoma). Os cromossomos são 
desempacotados e voltam ao formato de cromatina que se 
espalha pelo núcleo. 
 
Controle da divisão celular 
 Falhas nos mecanismos levam as células à: 
 Apoptose (morte celular programada). 
 Escape dos mecanismos de controle levam à: 
 Desenvolvimento tumoral. 
 
Pontos de controle ou checagem 
Ao longo do ciclo, existem pontos de checagem ou controle 
através de circuitos enzimáticos que podem permitir o 
andamento normal do ciclo ou sua paralização. 
 
 Controle em G1 - nesse ponto de controle, a célula pode 
entrar em G0 (ciclo paralisado) ou ser induzida à 
apoptose (mais frequente), se o DNA estiver danificado 
e não puder ser reparado (o erro está relacionado à 
mutação do DNA); 
 Controle em G2 - o ciclo celular prossegue se o DNA se 
autorreplicou de forma apropriada. Caso contrário, 
ocorre apoptose celular (o erro está relacionado à falhas 
na duplicação do DNA); 
 Controle em M - a mitose é interrompida se os 
cromossomos não se alinharem de forma adequada ou 
não se distribuírem de forma equitativa (os erros estão 
relacionados à formação incorreta do fuso, permanência 
em M); 
 
Falhas do ciclo celular 
 Fases G1, S e G2 - duplicação do DNA (cromatina): danos 
ou mutações no DNA; 
 Fase M - divisão celular: fuso mitótico - montagem 
deficiente, não alinhamento correto dos cromossomos e 
divisão desigual do lote de cromossomos. 
 
 Se os mecanismos de checagem falharem e erros 
como mutações do DNA da célula em divisão 
prosseguirem, no final serão produzidas células 
alteradas, que poderão multiplicar-se por novas divisões 
celulares, dando origem a tumores. 
 A falha no controle impede o bloqueio do ciclo e a 
indução de apoptose, podendo levar ao aparecimento 
de tumores. 
As etapas do ciclo são controladas e avançadas pelo 
complexo CDK-ciclina ativado, mas quando ocorrem erros, a 
etapa do ciclo deve ser bloqueada. Esse bloqueio se faz 
atuando no CDK-ciclina. 
 
Sistema de controle do ciclo celular 
Sinais químicos que controlam o ciclo provêm de dentro da 
célula 
 Sinais internos são PTNs de dois tipos: 
 Ciclinas; 
 Quinases dependentes de ciclinas (CDKs). 
Sinais internos > ciclinas > quinases dependentes de ciclinas 
(CDKs) 
 Complexo ciclina-CDK 
A ciclina ativa a CDK e a conduz a proteínas-alvo 
específicas; 
O complexo fosforila diferentes substratos proteicos. 
 
 
Ativação do complexo CDK-ciclina 
(CAK) 
 
 CDK: possui um sítio de ligação ao ATP. Ao fosforilar uma 
molécula, é preciso ligar também o ATP para mover um 
fosfato para a molécula; 
 Sítio T (T-Loop): no início da conformação inativa, após a 
ligação do CDK com a ciclina, esse T-Loop é exposto e 
fosforilado pela CAK (CDK-activating kinase), a partir daí 
o complexo CDK-ciclina estará ativo. 
 
 G1-ciclina - promove a passagem pelo ponto de restrição 
no final de G1 
 M-ciclina - promove eventos da mitose 
Após ativar as enzimas de cada fase, o complexo CDK-
ciclina é desativado pela degradação da ciclina e liberação do 
CDK. Para cada fase existem CDKs e ciclinas diferentes (G1-
ciclina na fase G1 e M-ciclina na fase M). 
 
 Complexo ubiquitina de degradação de PTN: degrada 
ciclinas e outras PTNs para promover a progressão do 
ciclo celular. 
 
 
A ciclina E ativa a CDK2, por exemplo, e o complexo ativado 
fosforila E2F ativando-o. O E2F ativado, ativa enzimas de 
síntese de DNA propiciando a passagem do ciclo da fase G1 
para a fase S. 
 
Atividade de Kinase 
Fosforilação das enzimas de cada fase pelo complexo CDK-
ciclina, assim como a variação na concentração da ciclina (ou 
existência do par CDK-ciclina). 
 
 
 Obs: células em G0 não expressam ciclinas nem CDKs. 
Células induzidas para a fase G0, por erros durante a 
evolução do ciclo, param de expressar tanto ciclinas, 
quanto CDK e, portanto, não executam mais a divisão 
celular. 
 
 Controladores negativos 
CKIs (inibidores de CDK): PTNs que interagem com CDKs, 
bloqueando sua atividade de quinase; 
 
 PTNs inibidoras da CDK - p27, por exemplo, se liga ao 
complexo ativado CDK-ciclina, inativando-o. 
 Fosforilação adicional do complexo ciclina-CDK por Wee1. 
 
 A enzima quinase Wee1 inibe a atividade da CDK-ciclina 
pela fosforilação adicional de CDK; 
 Controle por fosforilação também pode reverter a 
inibição provocada por Wee1 pela desfosforilação; 
 A enzima fosfatase Cdc25 retira o fosfato adicional do 
CDK-ciclina anteriormente adicionado pela Wee1, dessa 
forma, revertendo a inibição. 
 
Apoptose 
 Falhas nos mecanismos de controle do ciclo celular: 
 Célula pode ser encaminhada por apoptose. 
 
 
Características da apoptose 
 Condensação do núcleo e do citoplasma; 
 Formação de circunvoluções na membrana; 
 As organelas intracelulares permanecem intactas até 
quase o fim do processo; 
 A célula é fragmentada em corpos apoptóticos, não 
ocorrendo extravasamento do material citoplasmático 
 A célula morta, normalmente é encontrada entre células 
vivas e é removida do tecido por células vizinhas ou por 
fagócitos especializados, pela exposição de sinais de 
reconhecimento em sua superfície.