Toxinas Bacterianas: Difteria, Tétano, Botulismo, Coqueluche_

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T�ina� Bacteriana�: Di�eri�, Tétan�, Botulism�, Coqueluch�:
1. Diferenciar os tipos de toxinas produzidos por diferentes bactérias e as doenças por elas causadas e entender
como se dá a resposta imune frente a toxinas.
2. Quais os mecanismos da patogenicidade do C. diphtheriae ?
3. Quais os mecanismos da patogenicidade do C. tetani ?
4. Quais os mecanismos da patogenicidade da Bordetella pertussis ?
5. Compreender os mecanismos de agressão envolvidas no botulismo.
Tipos de toxinas:
● Exotoxinas:
○ Proteínas tóxicas liberadas pela célula bacteriana, à medida que ele cresce.
○ Deslocam-se do sítio de infecção e causam danos em regiões afastadas
○ 3 categorias em termos de mecanismos:
■ toxinas citolíticas: destroem a integridade da membrana citoplasmática, promovendo a lise celular.
■ toxinas AB: O componente B liga-se a um receptor superficial da célula hospedeira, promovendo a
transferência da subunidade A através da membrana citoplasmática da célula-alvo, que promove
danos à célula.
■ superantígenos: estimulam um grande número de células da resposta imune, resultando em
intensas reações inflamatórias e danos teciduais
● Endotoxinas:
○ Não é secretada.
○ Lipopolissacarídeos tóxicos encontrados na maioria das bactérias gram-negativas. Estas são componentes
estruturais da membrana externa gram-negativa
○ A febre é um resultado quase universal da exposição à endotoxina.
○ Endotoxinas provocam vários efeitos fisiológicos. A febre é um resultado quase universal da exposição à
endotoxina, pois esta estimula as células hospedeiras a liberarem citocinas, proteínas solúveis secretadas
pelos fagócitos e outras células, que atuam como pirogênios endógenos, proteínas que afetam o centro
cerebral que controla a temperatura, provocando a febre. As citocinas liberadas em resposta a exposição à
endotoxina também podem causar diarreia, rápida diminuição no número de linfócitos e plaquetas, e
inflamação generalizada.
AB, toxinas A-B; CT, toxina citolítica; E, fator de virulência enzimático; SA, toxina que atua como superantígeno
b. A toxina citoletal distensora é encontrada em outros patógenos gram-negativos, incluindo Campylobacter jejuni,
Escherichia coli, Helicobacter sp., Salmonella entericas orovar typhi e Shigella dysenteriae.
● Corynebacterium diphtheriae:
○ Bacilo gram- positivo
○ Principal patógeno do gênero; linhagens patogênicas carregam
um bacteriófago lisogênico 
○ Doenças: difteria (respiratória e cutânea), difteria de outros sítios
(ouvido externo e olho) e da mucosa genital, faringite e
endocardite.
○ Lesão Característica: pseudomembrana
○ Fator de virulência: toxina diftérica
○ Funções biológicas: neurotoxina, cardiotoxina; inibe a síntese
proteica por inativar o fator de elongação EF2.
○ Toxina diftérica:
■ Exotoxina AB
■ termolábil
■ pode ser letal em uma dose de 0,1 μg/kg.
■ Composta por duas subunidades funcionalmente distintas
A e B
○ Mecanismo de patogenicidade da toxina diftérica:
■ Causa destruição local do tecido no sítio da formação da
membrana (trato respiratório superior), facilitando a
replicação e transmissão.
■ Também é absorvida pela corrente sanguínea e distribuída,
resultando em complicações sistêmicas da difteria,
incluindo neurite periférica desmielinizante e miocardite.
■ A ligação do domínio receptor às proteínas de membrana
da célula hospedeira CD-9 e ao precursor do fator de
crescimento epidermal de ligação à heparina (HB-EGF)
desencadeia a entrada da toxina na célula por endocitose
mediada por receptores. A acidificação do domínio de
translocação dentro de um endossomo em
desenvolvimento leva à criação de um canal proteico que
facilita o deslocamento do fragmento A para o citoplasma
da célula hospedeira. O fragmento A inibe o alongamento
da cadeia polipeptídica - contanto que haja dinucleotídeo de
nicotinamida-adenina (NAD)- ao inativar o fator de
alongamento EF-2 (elongation factor), necessário à
translocação do polipeptidil-RNA de transferência do
aceptor para o local doador no ribossomo eucariótico. O
fragmento A da toxina inativa o EF-2 ao catalisar uma
reação que produz nicotinamida livre mais um complexo
inativo de adenosina difosfato-ribose-EF-2
(ADP-ribosilação). Acredita-se que a parada abrupta na
síntese da proteína seja responsável pelos efeitos
necrosantes e neurotóxicos da toxina diftérica.
● Bordetella pertussis:
○ Bacilo gram-negativo
○ Doença: Pertussis/Coqueluche: caracteriza-se por três fases: catarral, paroxística e de
convalescência"
○ Vacina disponível: "toxina pertussis inativada, hemaglutinina filamentosa e pertactina
são eficazes"
○ Fatores de virulência:
■ Adesão a células eucarióticas mediadas pela pertactina, hemaglutinina
filamentosa e fímbrias.
■ Destruição de tecido localizada mediada pela toxina dermonecrótica e citotoxina
traqueal; toxicidade sistêmica produzida pela toxina pertussis "toxina
dermonecrótica"
■ Contribuição da toxina pertussis (PT) e da adenilato
ciclase (ACT) na patogenicidade de Bordetella pertussis.
As toxinas que afetam a adenilato ciclase (AC) de B.
pertussis contribuem para a progressão da doença por
meio de: (A) a PT é endocitada pela célula e, após
processamento intracelular pelo retículo
endoplasmático, a subunidade alfa é liberada no citosol.
Esta subunidade ADP-ribosila a subunidade alfa das
proteínas G, dissociando-a do seu receptor acoplado à
proteína G (GPCR) na superfície celular, dessa forma
inibindo o recrutamento de células imunes para o local
da infecção. (B) A TCA interage com o receptor do
complemento (CR3) na superfície celular de macrófagos
e neutrófilos, afetando a apresentação de antígenos e o
recrutamento da resposta imune adaptativa. O domínio
AC se transloca para o citoplasma celular e é estimulado
após a ligação da calmodulina, levando a níveis
aumentados de AMPc, inibindo a liberação de citocinas
pró-inflamatória e ativação da fagocitose mediada pelo
complemento e interferindo com o recrutamento de
células imunes. (C) PT liberada na corrente sanguínea a
partir de células que crescem em células pulmonares
epiteliais ciliadas demonstrou contribuir para o
desenvolvimento de leucocitose. O mecanismo não é
claro, mas vários foram propostos, incluindo (C1) PT
inibindo a migração de linfócitos através das camadas
do epitélio, (C2) PT interferindo na sinalização de GPCR,
afetando o recrutamento de células imunes, (C3) PT
inibindo os GPCRs necessários para que os leucócitos
aderissem aos linfonodos, interferindo no
extravasamento, e (C4) PT estimulando a expansão das
células imunes normais e não a proliferação de células
ativadas. (D) O ACT inibe a formação de biofilme, interferindo nas interações filamentosas da
hemaglutinina-hemaglutinina filamentosa (FHA-FHA) entre as células. O domínio AC da toxina se
liga ao domínio C terminal maduro (MCD) na ponta distal da proteína FHA, bloqueando sua função
no biofilme.
● Clostridium tetani:
○ Bacilo gram-positivo
○ Doenças: Tétano
○ Fator de virulência: Produz duas toxinas a hemolisina que é sensível ao oxigênio
(tetanolisina) e uma neurotoxina termolábil codificada por plasmídeos
(tetanoespasmina, toxina A B) quais ligam-se a receptores específicos de ácido siálico
(p.ex., polissialogangliosídios) na superfície de neurônios motores e se internalizam.
○ Quando a célula libera a neurotoxina em uma subunidade leve (cadeia A) e em uma
subunidade pesada (cadeia B). Pontes dissulfeto e forças não covalentes mantêm as
duas cadeias unidas. O domínio de ligação da porção terminal carboxil da cadeia
pesada (100.000 Da), liga-se a receptores específicos de ácido siálico (p.ex.,
polissialogangliosídios) e a glicoproteínas adjacentes na superfície de neurônios
motores. As moléculas intactas da toxina são internalizadas nas vesículas
endossômicas e transportadas nos axônios neurais para o corpo dos
neurônios motores, localizados na medula espinal. Nesse local, o
endossomo torna-se acidificado, resultando em uma mudança
conformacional no domínio N-terminal da cadeia pesada, inserção na
membrana do endossomo e passagem da cadeia leve parao citoplasma
da célula. A cadeia leve é uma zinco endopeptidase que cliva proteínas do
núcleo envolvidas no transporte e liberação de neurotransmissores.
Especificamente, a tetanoespasmina inativa proteínas que regulam a liberação dos neurotransmissores
inibitórios, glicina e ácido gama-aminobutírico (GABA). Essa inativação acarreta desregulação da atividade
excitatória sináptica nos neurônios motores, resultando em paralisia espástica. A ligação da toxina é
irreversível, portanto a recuperação depende da formação de novos axônios terminais."
● Clostridium botulinum:
○ Bacilo gram- positivo
○ Anaeróbio
○ Não esporulado
○ Doença: botulismo
○ Fator de virulência: 8 tipos de toxinas
○ 4 patogênicas ao homem: A, B, E, F e AB e BF
○ Mecanismo de ação:: agem nas membranas pré-sinápticas das junções
neuromusculares, bloqueando a liberação da Acetilcolina e a transmissão do
impulso para a contração muscular
○ Anticorpos ligando-se e neutralizando uma toxina bacteriana, impedindo-a de
interagir com células hospedeiras e causar patologia. Toxinas não ligadas
podem reagir com receptores na célula hospedeira, enquanto que complexos
toxina/anticorpo não podem. Anticorpos também neutralizam partículas virais
inteiras e células ao se ligarem a elas, inativando-as. O complexo
antígeno/anticorpo é eventualmente encontrado e degradado por macrófagos.
Anticorpos cobrindo um antígeno torna-o reconhecível como sendo estranhos
para fagócitos (macrófagos e leucócitos polimorfonucleares), que o ingere e
destrói, sendo isso chamado de opsonização.