Icterícia Neonatal

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Icterícia Neonatal
· Hiperbilirrubinemia:
· Bilirrubina Indireta > 1,5 mg OU
· Bilirrubina Direta > 1,5 mg, desde que represente mais do que 10% da Bilirrubina Total (BT)
· Icterícia
· Pele e mucosas amarelada
· É o sinal clínico mais frequente no período neonatal (50-80% dos RN)
· A icterícia será notada (expressão clínica da hiperbilirrubinemia) quando a bilirrubina estiver em torno de 5 mg %
· Metabolismo da Bilirrubina: 
· Via sanguínea
· A bilirrubina vem, principalmente, do catabolismo dos eritrócitos (75%)
· O resto da bilirrubina (25%) vem da eritropoese ineficaz, do grupo heme nos tecidos e do grupo heme de outras proteínas
· As hemácias velhas, após 120 dias, são catabolizadas, liberando o grupo heme, que será absorvido pelos monócitos, os quais possuem a enzima heme-oxidase, transformando-o em biliverdina.
· Ainda dentro dos monócitos, a biliverdina sofre ação da biliverdina-redutase e é transformada em bilirrubina indireta (BI), que será liberada no sangue e ligada à albumina
· Via hepática e intestinal
· A bilirrubina indireta, ligada à albumina, vão se dirigir ao fígado e serão captadas pelas proteínas Y e Z (ligandinas)
· Após a captação, a bilirrubina vai entrar no hepatócito e dentro dele, sofrerá o processo de conjugação através da enzima UDP-glicouroniltransferase, transformando-se em bilirrubina direta
· A bilirrubina direta (BD) será liberada pelos ductos biliares para o duodeno, a caminho do intestino
· No intestino, ela sofre duas ações: 
↳ 1. ação bacteriana, se transformando em urobilinogênio, que será liberado na forma de estercobilinogênio nas fezes, dando a coloração escurecida às fezes
↳ 2. ação da β-glicuronidase, sendo desconjugada e transformada em bilirrubina indireta, sendo absorvida pelo intestino e, através da circulação êntero-hepática, retorna ao fígado para sofrer todo o processo de novo
OBS: a ação bacteriana é menor do que a ação da β-glicuronidase, porque a microbiota do RN ainda não está totalmente formada.
· A alteração da quantidade de bilirrubina presente no sangue ocorre por:
· Excesso de quebra das hemácias, produzindo mais bilirrubina indireta
· Falha na captação
· Falha na conjugação
· Maior ação da β-glicuronidase
· Menor ação das bactérias presentes no intestino
· Classificação Etiológica da Icterícia no RN
· Icterícias não-hemolíticas
· Icterícia fisiológica do RN
· Icterícia por aumento de produção de bilirrubina
· Pode ocorrer em caso de o RN ter sufusões hemorrágicas (equimoses, hemorragias intracranianas ou de outros órgãos, cefalohematoma), devido à reabsorção dessas sufusões, porque há maior destruição de hemácias
· Policitemia: aumento do hematócrito (maior concentração de Hb no sangue da criança), pode ocorrer devido a clampeamento tardio do cordão. Se houver excesso de Hb, o RN precisará destruí-lo, causando icterícia.
· Icterícia por defeito na captação ou conjugação
· Se há doenças que causam defeito nas proteínas Y e Z (captação) ou na UDP-glicouroniltransferase (conjugação), haverá maior quantidade de bilirrubina livre no sangue
· Ex: Síndrome de Gilbert, Síndrome de Cliger-Najar, hipotireoidismo congênito, uso de algumas medicações
· Icterícia por aumento da circulação êntero-hepática
· No jejum prolongado, a bilirrubina passa maior tempo no intestino, portanto, sofrerá maior ação da β-glicuronidase e, consequentemente, maior absorção da bilirrubina indireta
· Isso também ocorrerá em casos de obstrução intestinal baixa, íleo paralítico, megacólon congênito, porque também há maior tempo de contato com a β-glicuronidase
· Icterícia associada ao aleitamento materno
· Icterícia causada pelo leite materno
· Icterícias hemolíticas: 
· Ocorrem por destruição exacerbada das hemácias
· Quanto mais hemólise houver, maior liberação do grupo heme, maior ação do monócito, maior liberação da bilirrubina indireta, às vezes fica muita bilirrubina pro fígado captar e conjugar
· Icterícia por defeito na morfologia nas hemácias
· O corpo reconhece as hemácias defeituosas, destruindo-as
· Ex: esferocitose congênita, eliptocitose congênita
· Icterícia secundária a eritroenzimopatias
· Deficiência de G-6-PD
· Icterícia por isoimunização materno-fetal
· Nos casos de incompatibilidade materno-fetal ABO e Rh
· Icterícia das hemoglobinopatias hereditárias: hemácias anormais, que serão destruídas com maior frequência
· Icterícia por infecções: nas infecções, as hemácias são destruídas com maior velocidade
· Icterícia por Aumento da Bilirrubina Direta (não apresenta risco de kernicterus)
· Atresia de vias biliares intra ou extra-hepáticas: 
· Se as vias estão fechadas, a BD não consegue chegar no intestino
· Não chegando BD no intestino, o hepatócito vai começar a ser destruído, havendo liberação de grande quantidade de BD
· O fígado conjuga, mas não consegue excretar
· Hepatites
· Porque ocorre destruição do hepatócito, onde está a BD, liberando-a
· Infecções: tanto congênitas (ex: toxoplasmose, rubéola, CMV) quanto inespecíficas (ex: sepse neonatal)
· Destruição do hepatócito
· As infecções inespecíficas podem ser causa tanto de aumento de BD quanto de BI
· Classificação da Hiperbilirrubinemia: de acordo com os níveis da bilirrubina
· A indicação do tratamento vai depender da idade do bebê e dos fatores de risco
· Significante: BT > 15-17 mg% (1-8% nv)
· Grave: BT > 25 mg% (1 / 500-5.000 nv)
· Extrema: BT > 30 mg% (1 / 15.000 nv)
· Zonas de Kramer: classificação clínica da bilirrubina
· Pode-se tentar prever o nível de bilirrubina presente no sangue desse bebê de acordo com a clínica
· Depois que o bebê começar a fazer fototerapia, não pode mais se usar essas zonas para quantificação da bilirrubina, só utiliza antes
1. Cabeça e pescoço: 6,0
2. Tórax até umbigo: 9,0
3. Umbigo até coxas: 12,0
4. Joelhos até tornozelos, braços até punhos: 15,0
5. Mãos e pés incluindo palmas e plantas: > 15,0
· Classificação da Icterícia de acordo com Tempo
· Importante, porque pode indicar a gravidade da icterícia
· Icterícia causada por aumento da bilirrubina indireta (não conjugada) pode ser fisiológica ou patológica
· Icterícia causada por aumento da bilirrubina direta (conjugada) é sempre patológica
· Icterícia precoce: quando surge em menos de 24h de vida
· Sempre patológica, precisa ser investigada.
· Icterícia tardia: surge após 24h de vida
· Encefalopatia Bilirrubínica: decorrente de aumento dos níveis de bilirrubina indireta no sangue
· A BI atravessa a barreira hematoencefálica, principalmente no RN, porque a BHE ainda é imatura (mais permeável e menos seletiva)
· Nos RN, a bilirrubina livre pode impregnar no SNC, levando a lesões neuronais
· Essas lesões atingem: núcleos da base, núcleos de nervos cranianos, tronco cerebral, tronco cerebelar, hipocampo e corno anterior da medula
· O acometimento dessas áreas leva à encefalopatia bilirrubínica
· Quadro Clínico
· 1ª fase: hipotonia (membros e pescoço largados), letargia, sucção débil
· 2ª fase: choro agudo, hipertonia com espasticidade, opistótomo, rigidez de nuca, apneia, febre, convulsão, nessa fase ele pode evoluir para coma ou morte
· 3ª fase: aparente melhora, ↓ espasticidade
· 4ª fase: irreversível, sinais de paralisia cerebral (Kernicterus)
· A forma crônica, o Kernicterus, se caracteriza pela tétrade clássica: 
↳ [1] paralisia cerebral atetoide grave (movimentos involuntários e incontroláveis); 
↳ [2] neuropatia auditiva; 
↳ [3] paresia vertical do olhar: olhar ou direcionado para cima ou para baixo, geralmente bilateral
↳ [4] displasia dentária: esmalte dentário normal, alteração na dentina, causa alteração na morfologia dos dentes
· Icterícia Fisiológica
· Ocorre em mais de 50% dos RNs (maioria), o início é tardio (>24h)
· A icterícia fisiológica dificilmente leva ao quadro de encefalopatia bilirrubínica, os níveis de bilirrubina não atingem patamares tão altos, mas pode levar à necessidade de iniciar fototerapia
· Se apresenta como único sinal clínico (isolado, apenas a pele/mucosa amarelada)
· É não-hemolítica, por isso, não haverá anemia no hemograma nem hepatoesplenomegalia· A bilirrubina indireta é que está aumentada
· Níveis máximos:
↳ RN termo (1ª semana de vida, em média no 3º dia): 12 mg%
↳ RN pré-termo (2ª semana de vida, em média no 4º dia): 15 mg%
· Mecanismos da Icterícia Fisiológica
· Sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito
· Aumento da produção de bilirrubina: essa produção é 6x maior no RN, porque geralmente o hematócrito é alto devido à passagem do sangue materno para o bebê. Como há maior volume eritrocitário, há maior destruição. Além disso, a vida média das hemácias do RN é menor, cerca de 70-90 dias
OBS: essa destruição é limitada, por isso que na maioria das vezes essa bilirrubina não atinge níveis suficientes para causar encefalopatia bilirrubínica. A velocidade de aumento da bilirrubina também não é tão alta, por isso em fototerapia a resposta é boa.
· Aumento da circulação êntero-hepática: devido à maior atividade da β-glicuronidase intestinal, ausência de flora bacteriana nos primeiros dias (menor colonização) e menor motilidade intestinal (mais tempo de contato da bilirrubina com a β-glicuronidase) com menor eliminação de mecônio pela imaturidade intestinal fisiológica do RN.
· Imaturidade hepática
· ↓ captação: ↓ ligandinas
· ↓ conjugação: ↓ atividade da glicuronil-transferase
· ↓ excreção
OBS: o neonato pode ter um fígado abaixo do rebordo costal direito em até 3 cm, só depois disso que é patológico (hepatomegalia).
· Incompatibilidade Sanguínea Materno-Fetal (IMF) Rh como causa de icterícia
· Principais antígenos do Sistema Rh: C, c, D, E
· O antígeno com maior capacidade antigênica é o D, sendo a principal causa de IMF por Rh
· Recém-nascidos de risco
· Se RN Rh+ (ou seja, se tiver na membrana de sua hemácia o antígeno D) e a mãe for Rh- (não tem antígeno D na membrana da hemácia)
· Quando o sangue do bebê, em alguma situação, entra em contato com o sangue da mãe, a mãe produzirá anticorpos contra o sangue do bebê
· Mecanismo de Sensibilização Materna:
· A sensibilização pode ocorrer durante a gestação ou no parto, quando a mãe entra em contato com sangue do bebê que tem antígeno D
· Outras situações (hemorragia feto-materna): abortamento, descolamento prematuro de placenta, traumatismo abdominal, gravidez ectópica, remoção manual da placenta
· Transfusão sanguínea: se o sangue recebido tiver o antígeno D
· 1ª gestação, o risco é mínimo, porque é o primeiro contato com aquele antígeno, há algum tempo para ela de fato produzir anticorpos, é nesse momento que ela cria a memória imunológica
· 2ª gestação: há produção rápida de anticorpos, a reação de destruição do antígeno será mais intensa
· O anticorpo IgG formado pela mãe entrará em contato com a circulação fetal porque atravessa a membrana placentária, aderindo à superfície das hemácias do feto, levando à hemólise (nesse caso, é uma destruição rápida e intensa)
· Assim, há liberação de bilirrubina, causando icterícia e anemia (o corpo não dá conta de produzir as hemácias)
· Persistência do quadro
· Se a destruição perdurar, em resposta à anemia, há tentativa de reposição de hemoglobina, havendo aumento da produção de hemácias (↑↑ qtd. de células jovens, a célula é liberada antes de ser formada totalmente, ↑ de reticulócito no hemograma)
· Se a hemólise continuar intensa, haverá hepatoesplenomegalia, porque o fígado nesse momento da vida (intraútero) é o produtor de hemoglobina, ainda não é a medula óssea
· A progressão dessa anemia grave vai levar à cascata: hipóxia crônica → insuficiência cardíaca e hepática → edema e fenômenos hemorrágicos → hidropsia fetal
OBS: a IC leva redução da albumina, favorecendo o edema, e a IH leva menor produção dos fatores de coagulação (o fígado era o responsável).
· Quadro Clínico
· Intraútero: anemia
· Após o nascimento:
↳ Formas leves: anemia leve/ausente, icterícia (mais comum, mas se não intervir há agravamento do quadro)
↳ Formas moderadas: queda do EG, anemia moderada, icterícia, hepatomegalia, edema leve
↳ Formas graves: mais rara, cursa com ↓ acentuada do EG, anemia grave, icterícia intensa, hepatoesplenomegalia, insuficiência cardíaca e edema generalizado (hidropsia fetal) e kernicterus
· Diagnóstico: exames complementares
· Pré-natal: classificação sanguínea da mãe, teste de Coombs indireto (CI, se positivo ela é sensibilizada, identifica o anticorpo produzido pela mãe) e USG fetal (avaliar se já existe hidropsia fetal)
· No RN: classificação sanguínea do bebê, teste de Coombs direto no RN (presença do anticorpo da mãe no bebê), eritrograma/morfologia de hemácias, reticulócitos (> 6%), bilirrubinas (estarão aumentadas)
· Na IMF, a mãe é Rh-, bebê Rh+, teste de CI positivo na mãe, hemograma do bebê com anemia, diminuição do hematócrito e aumento de reticulócitos, aumento das bilirrubinas
· Prevenção: evitar a sensibilização da mãe pelo antígeno D (Rh)
· Administrar imunoglobulina anti-Rh (RhOGam) até 72 horas pós-parto, evita que a mãe crie memória imunológica de anticorpos anti-Rh para a 2ª gravidez
OBS: mesmo no 1º filho, a mãe já pode ter sido sensibilizada em outras situações (ex: abortamento prévio), por isso deve-se checar se o teste de Coombs indireto dela é negativo antes.
· Incompatibilidade Sanguínea Materno-Fetal ABO (IMF-ABO)
· É a causa mais frequente de doença hemolítica no RN (a mais grave é por incompatibilidade Rh)
· RN de risco: portador de antígeno ABO que não está presente na mãe
· Ex: mãe → O; RN → A, B, AB
· Ao contrário da IMF-Rh, a mãe é sensibilizada previamente, antes mesmo da gestação, porque os antígenos A e B estão presentes em alimentos e bactérias. 
· Por isso, na primeira gestação já pode acontecer icterícia por incompatibilidade ABO
· Os antígenos A e B são menos imunogênicos, as respostas dos anticorpos a esses antígenos são menores
· IMF-Rh + IMF-ABO
· Se o bebê tiver incompatibilidade materno-fetal Rh e ABO ao mesmo tempo, a IMF-ABO confere uma certa proteção à IMF-Rh
· A hemácia do bebê tem, em sua superfície, o antígeno A, B ou os dois (AB), que são proteínas mais longas, e o antígeno D (ou Rh, é uma proteína menor)
· Como a mãe já é sensibilizada pelos antígenos A ou B, ela já tem a resposta de anticorpos pronta, portanto, o anticorpo liga-se mais rapidamente ao antígeno A ou B, e como são antígenos maiores, formam uma capa protetora que impedem a ligação do anticorpo anti-D com o antígeno D
· Quadro Clínico da IMF-ABO
· A hemólise geralmente é mais leve que na IMF-Rh: porque os antígenos A e B já estão presentes em outros tecidos e fluidos e há menor quantidade de sítios antigênicos nas hemácias
· Pode ocorrer na 1ª gestação
· Icterícia precoce
· Anemia leve ou ausente (menos grave que IMF-Rh)
· Exames Laboratoriais
· Classificação sanguínea do RN e da genitora
· Bilirrubinas: ↑ BI
· Hemograma: aumento de reticulócitos
· Pesquisa de anticorpos aderidos à superfície das hemácias (no bebê): teste do eluato. Se positivo, tem presença de anticorpos para diagnosticar presença de IMF-ABO.
· Icterícia causada pelo Leite Materno
· Fisiopatologia:
· Acredita-se que ocorre por uma maior presença de β-glicuronidase no leite materno, levando a maior absorção da BI no intestino
· Quadro Clínico
· Icterícia tardia (após 3º dia de vida, podendo ocorrer a partir da 1ª semana)
· Tem seu pico entre o 10º e o 15º dia
· Desaparece lentamente em semanas ou entre 2-3 meses
· Dificilmente atinge níveis de BI que exigiriam fototerapia
· Diagnóstico: de exclusão, é preciso afastar as causas patológicas do aumento de BI
· Critérios para ser Icterícia por Leite Materno:
· Se algum desses fatores estiver ausente (ex: bebê não tá ganhando peso), descartar possibilidade de ser icterícia por leite materno
1. RN saudáveis, ativos
2. Em aleitamento materno exclusivo
3. Ganho de peso adequado
4. Eliminações gastrointestinais normais (mecônio)
· Progressão
· Se for icterícia por leite materno: 
· Realizar interrupção do LM por 24-48h, devendo-se esperar rápida queda da BI (não é muito realizado pra não desestimular a amamentação)
· Na reintrodução do LM → espera-se aumento de 1 a 3 mg%
· Icterícia associadaao Aleitamento Materno
· Fisiopatologia:
· Menor aporte calórico (bebê que mama menos ou não consegue mamar bem) → períodos de jejum prolongado → a bilirrubina sofre mais ação da β-glicuronidase por estar em contato por mais tempo com o intestino → gera aumento da circulação êntero-hepática
· Quadro clínico da Icterícia
· Icterícia tardia: início entre o 2º e o 4º dia
· Mais prolongada que a icterícia fisiológica
· Intensa na 1ª semana
· Não-hemolítica
· Quadro clínico do RN
· Dificuldades na amamentação
· Menor número de mamadas (mama menos)
· ↓ reflexo gastro-cólico → ↓ eliminação de mecônio
· Perda/manutenção de peso
· Desidratação
· Estado geral comprometido
· Conduta: corrigir erros da técnica da amamentação, corrigir a pega, orientar à mãe para aumentar o número de mamadas
· Icterícia por deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G-6-PD)
· É uma doença hemolítica enzimática de transmissão ligada ao cromossomo X que afeta igualmente os dois sexos
· A hemólise não é tão intensa quanto a da IMF-Rh, portanto geralmente não levam a níveis tão elevados de BI, além de também ser mais lenta
· Etiopatogenia
· A enzima G-6-PD está presente em todos os tecidos
· Na hemácia, ela tem a função no metabolismo da glicose e na defesa antioxidante intracelular
· Na deficiência dessa enzima, há acúmulo de oxidantes nos eritrócitos, levando à desnaturação da hemoglobina e menor tempo de vida média da hemácia, causando anemia e icterícia
· Sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito
· Fatores com potencial oxidante:
· Drogas: usadas durante a gestação, lactação ou administradas ao RN (ex: cloranfenicol, sulfas, anti-inflamatórios, sulfonas, analgésicos, antimaláricos, anti-helmínticos, vit. K sintética, feijão fava, naftalina)
· Acidose, hipoglicemia, infecções
· Quadro clínico
· Na maioria dos casos, os bebês são assintomáticos
· A icterícia, quando presente, é precoce e é a manifestação clínica mais frequente
· Precisa fazer diagnóstico diferencial (afastar IMF-Rh e IMF-ABO)
· Anemia leve ou ausente
· Hepatoesplenomegalia nos casos de deficiência mais acentuada de G-6-PD ou de maior acúmulo de agentes oxidantes
· Exames complementares
· Hemograma: hemoglobina, reticulócitos → geralmente normais
· Bilirrubina: aumentada
· Estudo enzimático de G-6-PD: deficiente
· Tratamento
· Controle da icterícia e da anemia
· Evitar substâncias com potencial oxidante (à mãe e ao RN)
· Controle das infecções bacterianas
· Investigação do RN com Icterícia: quando iniciar a investigação?
· Início < 24 horas (precoce)
· Aumento de Bilirrubina > 5 mg % em 24 horas
· Aumento de Bilirrubina > 0,5 mg por hora
· Icterícia que persiste: por > 8 dias no RNT ou > 14 dias no RNPT
· Qualquer aumento de bilirrubina que necessite de fototerapia, é preciso investigar a causa
· Bilirrubina direta > 2 mg %
· Alterações no exame físico
· Palidez, petéquias, hepatoesplenomegalia, edema
· Colúria (urina escura), hipocolia (fezes claras) ou acolia fecal (fezes brancas) → investigar porque a chance de ele ter atresia de vias biliares é alta e seu tratamento deve ser precoce
· Tratamento da Icterícia no RN: fototerapia, exsanguineotransfusão, correção da anemia ou outros tratamentos específicos (ex: tratar infecções)
· Fototerapia
· Objetiva evitar níveis tóxicos de bilirrubina p/ o SNC e reduzir a necessidade de exsanguíneotransfusão (EXT)
· A ação da luz quebra a bilirrubina em pigmentos não tóxicos para o SNC, que serão excretados pelo fígado e pelo rim (pela urina)
· Só funciona em icterícia causada por aumento de bilirrubina INDIRETA
· Mecanismos: isomerização + foto-oxidação
· Lâmpadas: fluorescentes (branca, azul, banco de luz); ou halógenas (lâmpada única); ou fototerapia com biliberço (lâmpada na base do berço, fototerapia refletida com colchão de gel de silicone)
· Indicações da Fototerapia
· Depende do peso ao nascer, idade gestacional, idade pós-natal, situação clínica do RN, nível de bilirrubina e presença ou não de IMF-Rh
· Na IMF-Rh, iniciar a fototerapia precocemente, independente dos níveis de bilirrubina (fazer mesmo que não existam níveis “suficientes” de bilirrubina)
OBS: a referência para fototerapia é a bilirrubina total, não subtrair a fração direta.
· Efeitos Colaterais da Fototerapia
· Grande perda insensível de água (40-80%) → desidratação
· Aumento de temperatura
· Diarreia aquosa
· Lesão ocular: efeito tóxico sobre a retina
· Lesão celular: quebra do DNA, mutações
· Síndrome do Bebê Bronzeado: se a icterícia for às custas de bilirrubina direta e for realizada fototerapia
· Hipocalcemia
· Prejudica interação mãe-filho
· Recomendações
· Aumentar cota hídrica do bebê (↑ líquidos)
· Proteção ocular
· Pesar diariamente
· Controle da temperatura
· Mudança de decúbito
· Anotar evacuações
· Quando suspender a fototerapia: controle da bilirrubina indireta com 12-24h para verificar se o bebê saiu, de fato, do nível de fototerapia
· Doença hemolítica bem definida: é mais prudente começar fototerapia precocemente, independente do nível de bilirrubina (ex: IMF-Rh)
· Fatores de risco para encefalopatia bilirrubínica: prematuridade, doença hemolítica, sepse, acidose persistente, hipoxemia severa persistente, hipoalbuminemia, hipoglicemia de difícil controle, hipotermia persistente
· Exsanguíneotransfusão
· Procedimento de risco
· Objetivo de remoção da bilirrubina indireta, correção da anemia e remoção de anticorpos (livres e ligados às hemácias do bebê)
· Isso é realizado mediante troca do sangue do bebê por cateterismo umbilical 
· Mecanismo three-way: compartimento com sangue novo, compartimento da circulação do bebê e compartimento do lixo
· Não deve ser retirado mais que 20 mL do bebê para evitar hipoxemia grave
· Qual sangue pedir para a EXT do RN?
· IMF Rh:
↳ Hemácias Rh (-) e ABO igual ao RN; 
↳ Em falta de sangue com ABO do RN, pedir hemácias O (-)
↳ Plasma homólogo ao do RN
· IMF ABO:
↳ Hemácias O
↳ Plasma igual ao do RN ou plasma AB
↳ Rh igual ao do RN
· IMF ABO e Rh:
↳ Hemácias O (-)
↳ Plasma igual ao do RN ou plasma AB