Hepatites Virais Crônicas e Hepatite Autoimune

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Definição 
Hepatite crônica é definida por necroinflamação hepática crônica e pode ser decorrente de diversas causas, 
incluindo vírus hepatotrópicos, autoimunidade, álcool e doenças metabólicas. A infecção crônica pelos vírus da hepatite 
é, de longe, a causa principal de hepatite crônica em todo o mundo, com mais de 500 milhões de indivíduos 
cronicamente infectados com o vírus da hepatite B (HBV) ou com o vírus da hepatite C (HCV). 
As hepatites virais crônicas B e C são a principal causa de cirrose e de carcinoma hepatocelular em todo o mundo 
e representam mais de 1 milhão de mortes por ano. A infecção crônica pelo HBV pode estar associada à infecção pelo 
vírus da hepatite D (HDV). O vírus da hepatite A não causa hepatite crônica. O vírus da hepatite E (HEV) não provoca 
hepatite crônica, exceto raramente em pacientes que se submetem a transplante de fígado. 
Manifestações clínicas 
Os sintomas clínicos da hepatite crônica viral e da hepatite autoimune são tipicamente inespecíficos, e muitos 
pacientes não têm sintomas. Fadiga, distúrbios do sono e dor no hipocôndrio direito podem estar presentes. 
Muitas vezes o diagnóstico é feito quando anormalidades hepáticas são identificadas por exames de sangue 
durante uma avaliação de saúde de rotina ou para apreciação de um problema não relacionado ao fígado ou no 
momento da doação voluntária de sangue. 
Sintomas mais avançados incluem falta de apetite, náuseas, perda de peso, fraqueza muscular, prurido, urina 
escura e icterícia. Os pacientes podem evoluir para cirrose plenamente estabelecida, com as suas manifestações 
clínicas típicas. Se a cirrose estiver presente, fraqueza, perda de peso, aumento do volume abdominal, edema, 
facilidade de aparecimento de equimoses, hemorragia gastrointestinal e encefalopatia hepática com confusão mental 
podem ocorrer. Outros achados podem incluir aranhas vasculares, eritema palmar, ascite, edema e escoriações da 
pele. 
Diagnóstico 
Os níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são geralmente de 2 a 5 
vezes o limite superior do normal. O nível de ALT é geralmente maior do que o nível de AST, mas ambos podem ser 
normais na doença leve ou inativa ou 10 a 25 vezes o limite superior do normal durante as exacerbações agudas. 
Testes biológicos podem estabelecer o diagnóstico específico (Tabela 151-1). 
 
Níveis de fosfatase alcalina e γ-glutamil transpeptidase estão em geral minimamente elevados, a menos que a 
cirrose se encontre presente. Níveis séricos de bilirrubinas e de albumina e do tempo de protrombina são normais, a 
menos que a doença seja grave ou avançada. Os níveis séricos de imunoglobulinas estão levemente elevados ou 
normais na hepatite viral crônica, mas podem estar muitos elevados na hepatite autoimune. 
Resultados que sugerem a presença de fibrose avançada são contagem de plaquetas abaixo de 160.000, 
níveis de AST mais elevados do que os níveis de ALT, elevação das bilirrubinas séricas, diminuição da albumina sérica, 
prolongamento do tempo de protrombina, elevação dos níveis de α-fetoproteína e presença de fator reumatoide ou 
altos níveis de globulinas. 
O exame ultrassonográfico do fígado pode determinar a textura e o tamanho do fígado e do baço, excluir 
massas hepáticas, e avaliar a vesícula biliar, vias biliares intra-hepáticas e fluxo venoso portal. A tomografia 
computadorizada e a ressonância magnética do fígado são úteis se uma massa ou outra anormalidade for evidenciada 
pela ultrassonografia. A elastografia hepática pode estimar a rigidez do fígado como um marcador de fibrose. 
A biópsia hepática é geralmente decisiva para o diagnóstico e para definir o estádio da doença. A necrose 
hepatocelular é tipicamente por degeneração eosinofílica ou por degeneração baloniforme difusa em todo o 
parênquima, maior exuberante na região periportal, com distribuição irregular ou em saca-bocados. 
A fibrose também começa tipicamente nas regiões periportais e pode ligar áreas portais adjacentes ou áreas 
portais e centrais (fibrose em ponte), pode distorcer a arquitetura hepática e levar à cirrose e à hipertensão portal. 
O grau histológico de hepatite crônica pode ser determinado mediante combinação de pontuações para 
necrose e inflamação periportal, necrose e inflamação lobulares, e inflamação portal. Recentemente, métodos 
baseados em exame ultrassonográfico ou marcadores sorológicos revelaram-se precisos para a avaliação da doença 
leve e cirrose, mas eles são menos precisos para a identificação de inflamação moderada a grave, exceto em pacientes 
com hepatite C crônica. 
Pacientes com suspeita de hepatite crônica viral ou hepatite autoimune devem ser avaliados com cuidado para 
doença hepática gordurosa alcoólica e não alcoólica ou induzida por fármacos, doenças hepáticas metabólicas, cada 
qual podendo coexistir com a hepatite viral. A biópsia hepática pode excluir outros diagnósticos que podem confundir 
com a hepatite crônica, incluindo doença hepática gordurosa alcoólica e não alcoólica, doença hepática induzida por 
fármacos, colangite esclerosante, sobrecarga de ferro e doença venoclusiva. 
Tratamento e Prognóstico 
A infecção crônica pelo HBV não é curável, mas geralmente pode ser controlada por medicamentos antivirais 
adequados. Infecção por HCV é curável, mas menos de 50% dos pacientes que têm acesso à terapia são curados. A 
hepatite autoimune responde à imunossupressão com corticosteroides e azatioprina. 
Epidemiologia 
Mais de 350 milhões de indivíduos, ou 8,5% da população mundial, são portadores crônicos do HBV. Dois bilhões 
de pessoas, ou uma pessoa a cada três, estiveram em contato com esse vírus. 
O HBV é a principal causa de câncer primário de fígado (carcinoma hepatocelular, Capítulo 202) em todo o mundo, 
com cerca de 350.000 novos casos atribuíveis ao HBV a cada ano. O carcinoma hepatocelular é mais provável na 
presença de cirrose subjacente, mas o HBV tem propriedades oncogênicas por si mesmo, e o carcinoma hepatocelular 
pode ocorrer em pacientes com HBV não cirróticos. 
Fisiopatologia 
O HBV não é um vírus citopático. Em vez disso, a lesão do fígado na hepatite B crônica é uma consequência da 
resposta imune local na fase de imunoeliminação. Em particular, a lesão do fígado está relacionada a células T 
citotóxicas que reconhecem e eliminam hepatócitos infectados que expressam antígenos do HBV em sua superfície e 
com a produção local de citocinas. 
A inflamação crônica desencadeia fibrogênese pela ativação de células estreladas hepáticas. A proteína X do HBV 
pode também ativar diretamente a fibrogênese. Como resultado, muitos pacientes com hepatite B crônica têm fibrose 
progressiva, podendo evoluir para cirrose. 
A taxa de cronicidade após uma infecção aguda por HBV é de mais de 95% entre os pacientes infectados no 
momento do nascimento. Esse risco diminui com a idade em que ocorre a infecção e é inferior a 5% em adultos. A 
infecção crônica pelo HBV é definida pelo estado do portador do HBsAg por mais de 6 meses após o episódio agudo. 
Os portadores crônicos de HBsAg tipicamente evoluem em três fases: imunotolerância, imunoeliminação e inativa. 
A fase de imunotolerância é geralmente curta, se a infecção ocorreu durante a idade adulta, mas ela persiste por anos 
a décadas em pacientes infectados ao nascimento ou durante a primeira infância. 
Na fase imunotolerante, a resposta imune do hospedeiro “tolera” a infecção pelo HBV e não causa inflamação do 
fígado ou destruição dos hepatócitos. A fase de imunotolerância é caracterizada pela presença do antígeno e (HBeAg), 
níveis muito elevados do HBV DNA no sangue, níveis normais de aminotransferases e nenhuma ou mínima atividade 
inflamatória à biópsia hepática. 
A fase de imunoeliminação é caracterizada por uma resposta imune ativa que provoca lesões necroinflamatórias e 
desencadeia fibrogênese hepática e fibrose progressiva. Os níveis de ALT e AST estão aumentados, mas os níveisdo 
HBV DNA são mais baixos do que durante a fase de imunotolerância e frequentemente flutuam. A fase de 
imunoeliminação tem duração variável, desde poucas semanas a várias décadas. 
O HBeAg, quando presente, define a hepatite B crônica, HBeAg positivo, que pode ser clareado, tornando o 
paciente positivo para o anti-HBe, o que é definido como a soroconversão HBe. O HBeAg pode estar ausente, enquanto 
anticorpos anti-HBe estão presentes, o que define hepatite B crônica, HBeAg negativo. 
Os pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo são infectados com vírus do tipo selvagem e secretam a 
proteína HBe. Os pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo são infectados com vírus com mutação pré-core, 
que não produzem a proteína HBe, porque eles têm um códon de parada no gene pré-C, e/ou com vírus com mutação 
no promotor core, que produzem consideravelmente menor quantidade de proteína HBe. 
A fase inativa de portador do HBsAg é o resultado da eliminação imune bem-sucedida o que leva a soroconversão 
do HBe. Os níveis de ALT e AST são normais, o HBV DNA é indetectável ou em níveis muito baixos, e pacientes sem 
cirrose preexistente podem ter histologia do fígado normal. 
Manifestações clínicas 
A hepatite B crônica é geralmente assintomática. O sintoma mais comum é a fadiga, mas distúrbios do sono, 
dificuldade de concentração e dor no hipocôndrio direito são frequentemente observados. A hepatite crônica B é 
caracterizada biologicamente por elevados níveis de aminotransferases e os níveis de ALT podem variar 
substancialmente durante a fase de imunoeliminação. Colestase moderada, com níveis discretamente elevados de 
fosfatase alcalina e de γ-glutamil transpeptidase, pode também estar presente, especialmente em pacientes com 
cirrose. 
A hepatite crônica B HBeAg negativo é geralmente mais grave do que a variedade HBeAg positivo. A incidência 
de soroconversão HBe espontânea entre os pacientes HBeAg positivo é de 8% a 12% ao ano, quando eles estão na 
fase de imunoeliminação. 
Após a soroconversão HBe frequentemente se observa elevação transitória da ALT. Alguns pacientes evoluem 
para o estado de portador do HBsAg inativo, enquanto outros evoluem para forma de hepatite crônica B HBeAg-
negativo, com níveis elevados de ALT e quantificação do DNA do HBV superior a 2.000UI/mL. 
A incidência anual de cirrose varia de 2% a 10% em pacientes com infecção crônica pelo HBV, com uma 
incidência cumulativa de cerca de 20% em 5 anos. O risco de cirrose é de 2 a 4 vezes maior em pacientes HBeAg 
negativo em comparação a HBeAg positivo, provavelmente porque eles são mais velhos e têm doença mais grave no 
momento do diagnóstico. 
A incidência anual de carcinoma hepatocelular em pacientes com hepatite crônica B varia de 1%, em pacientes 
sem cirrose, a 2% a 8% em pacientes cirróticos, com taxas mais altas ocorrendo em pacientes mais velhos. Pacientes 
com cirrose e/ou carcinoma hepatocelular têm os sinais típicos associados a essas condições. 
Raramente, a infecção crônica pelo HBV está associada a manifestações extra-hepáticas, incluindo 
glomerulonefrite, mais frequentemente em crianças, e poliarterite nodosa, principalmente em adultos. 
Diagnóstico 
Marcadores sorológicos utilizados para 
diagnosticar a hepatite B crônica (Tabela 151-2) 
incluem HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total e anti-HBc 
IgM, HBeAg e anti-HBe. Os marcadores moleculares 
incluem DNA do HBV e as substituições de resistência 
do HBV; ensaios com a reação em cadeia da 
polimerase (PCR) em tempo real são a melhor 
maneira de detectar e quantificar o HBV DNA. 
A infecção crônica pelo HBV é definida pela 
persistência do HBsAg no soro por mais de 6 meses 
após o episódio agudo. A maioria dos indivíduos com 
anti-HBc isolado não apresenta viremia. 
No entanto, alguns indivíduos com teste positivo para anticorpos o anti-HBc, mas não para o HBsAg ou anti-
HBs, podem ser virêmicos, nesses casos, as substituições de aminoácidos na sequência de HBsAg do vírus tornam o 
HBsAg indetectável com os imunensaios enzimáticos atuais. Outros indivíduos 
podem ter baixo nível de replicação do HBV em seus fígados que o DNA do 
HBV não é detectável no sangue (hepatite B “oculta”). 
Os níveis séricos ou plasmáticos da ALT e do HBV DNA são 
importantes marcadores de gravidade e prognóstico. A avaliação da gravidade, 
incluindo o grau de necroinflamação e o estádio de fibrose, baseia-se nas 
alterações histológicas encontradas na biópsia do fígado (Fig. 151-1). 
Avaliação não invasiva por meio de marcadores sorológicos ou por 
elastografia hepática transitória pode discriminar cirrose de hepatite discreta e 
fibrose leve. Embora eles não sejam suficientemente precisos para estádios 
intermediários, esses métodos no futuro provavelmente irão substituir a biópsia 
hepática na avaliação da gravidade pré-tratamento da hepatite B crônica em 
muitos pacientes. 
Prevenção e Tratamento 
Os pacientes com hepatite B crônica devem ser vacinados contra a hepatite A, abster-se do álcool e evitar 
terapias imunossupressoras, a menos que sejam absolutamente necessárias. Pacientes infectados com o HBV, 
pacientes que necessitam de corticoides ou quimioterapia para outras condições devem receber lamivudina 100 mg 
por dia como profilaxia contra a reativação da hepatite B. 
Os objetivos da terapia são suprimir a replicação do HBV, reduzir a atividade inflamatória histológica da hepatite 
crônica e diminuir o risco de cirrose e carcinoma hepatocelular. A infecção pelo HBV não pode ser completamente 
erradicada por causa da persistência do DNA circular covalentemente fechado (cccDNA) nos núcleos dos hepatócitos 
infectados. 
Como resultado, a terapia visa reduzir os níveis de DNA do HBV, de preferência, abaixo do limite de detecção 
dos ensaios de PCR em tempo real (10 a 15 UI/mL), para garantir um grau de supressão viral que conduza à remissão 
bioquímica, melhora histológica e prevenção de complicações. 
Existem dois tipos diferentes de fármacos para o tratamento de hepatite B crônica; o interferon-α (IFN-α) 
peguilado e os análogos de nucleosídeos/nucleotídeos. O IFN-α 2a peguilado, administrado por via subcutânea na 
dose de 180 μg 1 vez por semana durante 48 semanas, melhora vários marcadores de infecção pelo HBV em ambos 
os grupos de pacientes HBeAg positivo e HBeAg negativo. 
IFN-α 2b peguilado (1,5 μg/kg) é muito semelhante ao IFN-α 2a e é usado por muitos hepatologistas, embora 
não esteja atualmente aprovado para o tratamento do HBV. Os efeitos colaterais mais frequentes de IFN-α são os 
sintomas gripais após as injeções, fadiga, anorexia, perda de peso e alopecia. Os efeitos colaterais mais preocupantes 
são neutropenia, trombocitopenia, ansiedade, irritabilidade, depressão e até mesmo ideação suicida. 
Análogos de nucleosídeos (lamivudina, telbivudina e entecavir) requerem fosforilação tripla para serem ativos, 
enquanto análogos de nucleotídeos (adefovir e tenofovir) só precisam de duas fosforilações. Esses fármacos s são 
administradas oralmente 1 vez ao dia nas seguintes dosagens: 100 mg de lamivudina, 600 mg detelbivudina, 0,5 mg 
de entecavir, 10 mg de adefovir (administrado como o pró-fármaco adefovir dipivoxil), e 300 mg de tenofovir 
(administrado como o pró-fármaco fumarato de disoproxilo de tenofovir). Todos têm benefícios a curto prazo em vários 
marcadores da infecção pelo HBV em pacientes HBeAg positivo e HBeAg negativo. 
O entecavir e o tenofovir são dois dos inibidores mais potentes da replicação do HBV, 3-5 e eles são menos 
suscetíveis de selecionar variantes resistentes do HBV. Esses fármacos são geralmente bem tolerados. No entanto, o 
adefovir é nefrotóxico em doses mais elevadas do que aquelas utilizadas para o tratamento do HBV; piora da função 
renal e diminuição da densidade mineral óssea são raramente vistas com tenofovir; miopatia é uma complicação rara 
da telbivudina, e neuropatia periférica foi observada quando a telbivudina foi utilizada comIFN-α peguilado. 
Os pacientes devem ser considerados para tratamento quando os níveis do DNA do HBV são maiores do que 
2.000UI/mL e/ou os níveis de ALT no soro são anormais e se a biópsia do fígado mostrar necroinflamação ativa 
moderada a grave e/ou fibrose. 
Para indicar o tratamento também deve-se levar em conta o estado do paciente, a idade e a disponibilidade de 
antivirais nos serviços de saúde. Pacientes em fase de imunotolerância e aqueles com hepatite leve na biópsia hepática 
não devem ser tratados, mas acompanhar os níveis de ALT e do DNA do HBV é obrigatório. Pacientes com cirrose 
compensada e DNA do HBV detectável podem ser considerados para o tratamento mesmo se os níveis de ALT forem 
normais e/ou níveis do DNA do HBV estiverem abaixo de 2.000 UI/mL. Pacientes com cirrose descompensada 
necessitam de tratamento antiviral urgente. 
Duas estratégias de tratamento podem ser consideradas: um curso de 48 semanas de tratamento com IFN-α 
peguilado ou com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos a longo prazo. Estudos estão em curso para avaliar se a 
utilização combinada das duas abordagens melhoraria a taxa de resposta virológica sustentada. 
O IFN-α peguilhado pode proporcionar resposta virológica sustentada, definida como soroconversão HBe 
sustentada (clareamento do HBeAg, com a detecção de anticorpos anti-HBe) e um nível de HBV DNA que permanece 
abaixo de 2.000 UI/mL após um curso de 48 semanas de tratamento. Todavia, aumento dos níveis de ALT pode ser 
observado no momento da perda do HBeAg em pacientes nos quais o tratamento é bem-sucedido. 
O tratamento com IFN-α peguilado deve ser reservado para pacientes com melhor chance de resposta 
virológica sustentada, por exemplo, pacientes com HBeAg positivo, com níveis basais elevados de ALT (mais de três 
vezes o limite superior do normal) e níveis de DNA do HBV abaixo de 2.106 UI/mL. A terapia com IFN-α peguilado está 
contraindicada em pacientes com cirrose avançada e em pacientes imunossuprimidos. 
Os pacientes infectados com os genótipos A e B do HBV geralmente respondem melhor à terapia com IFN-α 
do que os pacientes infectados com genótipos C e D, mas o valor preditivo para resposta terapêutica para o genótipo 
do HBV é fraca. Os pacientes que não conseguem atingir uma resposta virológica sustentada após um ciclo de IFN-α 
peguilado são candidatos a terapia com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos. 
Tratamento a longo prazo com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos está indicado na maioria dos pacientes 
com hepatite B crônica. Tenofovir ou entecavir, que são os fármacos mais potentes e com um perfil de resistência 
ótimo, são recomendados como primeira linha. 
O DNA do HBV deve ser suprimido a níveis indetectáveis (< 10 a 15 UI/mL) por meio de ensaios de PCR em 
tempo real. Se os níveis de DNA do HBV são reduzidos, mas ainda detectáveis em um paciente aderente ao tratamento, 
outro agente pode ser adicionado, contudo, a segurança do uso combinado a longo prazo de tenofovir e entecavir é 
desconhecida. 
Quando pacientes HBeAg positivo soroconvertem para negativo ou pacientes HBeAg negativo perdem o 
HBsAg, o tratamento deve ser continuado por um período adicional de 6 a 12 meses. Em todos os outros casos, o 
tratamento deve ser continuado por toda a vida, e a adesão é particularmente importante. 
Aumentos do nível do DNA de HBV de 1 Log ou mais acima do ponto do mais baixo nível (virologic 
breakthroughs) em pacientes aderentes são decorrentes da resistência do HBV a medicamentos antivirais 
administradas. 
Os níveis do DNA do HBV na maioria das vezes aumentam e retornam aos níveis basais, e esse fenômeno é 
geralmente seguido, algumas semanas mais tarde, por uma elevação dos níveis de ALT, que poderiam estar 
previamente normais. 
As taxas cumulativas de resistência em pacientes recém-tratados são de 70% em 5 anos para a lamivudina, 
17% em 2 anos para a telbivudina, 1,2% em 6 anos para o entecavir, 29% em 5 anos para adefovir, e 0% em 2 anos 
para tenofovir. Esses números ilustram a alta barreira genética contra a resistência do entecavir e tenofovir. 
Em um paciente que desenvolve resistência a qualquer um dos análogos de nucleosídeos/nucleotídeos 
disponíveis, a adição de um segundo medicamento sem resistência cruzada é a única estratégia eficaz, embora a 
segurança a longo prazo de algumas dessas combinações não seja conhecida. 
Em pacientes com resistência à lamivudina, à telbivudina, ou ao entecavir, o tenofovir deve ser adicionado. Em 
pacientes com resistência ao adefovir deve ser efetuada a troca para o tenofovir, e também administrada a lamivudina 
ou telbivudina ou entecavir. 
Pacientes que desenvolveram resistência ao tenofovir devem ser tratados com a adição de qualquer um desses 
outros três medicamentos. A combinação de tenofovir e emtricitabina, análogo de nucleosídeo semelhante a 
lamivudina, em único comprimido (aprovada para o HIV, mas não para a terapia do HBV) é também opção válida em 
casos de resistência a qualquer uma desses medicamentos. 
Em pacientes com cirrose, a terapia com análogos de nucleosídeos/nucleotídeos é a única opção, porque o 
IFN-α peguilado está contraindicado se a cirrose é descompensada. Como a resistência nessa população pode ser 
fatal, alguns especialistas recomendam o tratamento com dois medicamentos potentes sem resistência cruzada. 
Naqueles com doença descompensada, o tratamento antiviral eficaz estabiliza, na maioria das vezes, a 
condição do paciente e também pode retardar ou evitar a necessidade de transplante do fígado. Se o transplante é 
necessário, a administração pós-transplante de imunoglobulina hiperimune (anti-HBV) em combinação com análogos 
de nucleosídeos/nucleotídeos potentes impedem recorrência do HBV na maioria dos casos. 
 
Prognóstico 
Cada ano, cerca de 0,5% dos portadores inativos de HBsAg perdem espontaneamente o HBsAg, e a maioria 
deles desenvolve anti-HBs. Reativações são possíveis em portadores inativos do VHB, especialmente se ele se tornam 
imunossuprimidos, como durante a quimioterapia ou com a administração de corticosteroides. Reativações do HBV 
muitas vezes evoluem para formas subfulminantes ou fulminantes. 
O risco de cirrose em hepatite B crônica é de 2% a 10% por ano e está significativamente associada a níveis 
mais altos do DNA do HBV, idosos, consumo de álcool, coinfecção com outros vírus hepatotrópicos, e coinfecção com 
o HIV. A incidência cumulativa de descompensação do fígado é de cerca de 15% a 20% em 5 anos em pacientes com 
cirrose compensada. As complicações da cirrose, incluindo o carcinoma hepatocelular, estão entre as principais causas 
de mortalidade em pacientes infectados pelo HBV, e a incidência anual de morte é de cerca de 3% a 4%. 
A probabilidade de se desenvolver carcinoma hepatocelular é de cerca de 1% ao ano em pacientes sem cirrose 
e de 2% a 8% por ano em cirróticos, e está significativamente associada a níveis elevados de DNA do HBV, sexo 
masculino, idosos, reversão do status anti-HBe positivo para HBeAg positivo, coinfecção com outros vírus 
hepatotrópicos. Os portadores do HBV com risco de carcinoma hepatocelular devem ser acompanhados a cada 6 a 12 
meses, de preferência com exame ultrassonográfico do abdome e níveis séricos de α-fetoproteína. 
Epidemiologia e Fisiopatologia 
Estima-se que o HCV, que está presente em todos os continentes, cause infecção crônica em 
aproximadamente 170 milhões de indivíduos, ou 3% da população do mundo. 
A infecção aguda pelo HCV evolui para formas crônicas em 50% a 80% dos casos. Mesmo pacientes que 
espontaneamente se curam e mantêm anticorpos anti-HCV detectáveis não estão protegidos contra a reinfecção. A 
persistência da infecção está relacionada a resposta alterada qualitativa e quantitativamente de células T auxiliares 
CD4+ e de linfócitos T citotóxicos que falham em erradicar a infecção. 
A plasticidade dos genomas virais é responsável pela coexistência de populações viraisestreitamente 
relacionadas, mas geneticamente diferentes, em equilíbrio no ambiente replicativo do paciente. Essa diversidade 
genética permite que populações virais variantes continuamente geradas sejam selecionadas por mudanças oportunas 
no ambiente de replicação. 
A infecção pelo HCV é responsável por lesões necroinflamatórias de gravidade variável, por vezes associadas 
à esteatose, que é o acúmulo de triglicérides nos hepatócitos. O HCV não é um vírus citopático. A lesão hepática na 
hepatite C crônica está relacionada à ação de efetores imunes que reconhecem e eliminam os hepatócitos infectados 
que expressam antígenos do HCV em sua superfície. 
A inflamação crônica desencadeia fibrogênese mediante ativação de células estreladas hepáticas. A fibrose 
progride em taxas não lineares, que são geralmente mais rápidas em pacientes mais idosos, no sexo masculino, e na 
presença de ingestão crônica de álcool, coinfecções virais ou imunossupressão. 
A gravidade da hepatite crônica é independente do nível de RNA e do genótipo do HCV. Essa inflamação 
crônica e a progressão da fibrose predispõem os doentes à cirrose e ao carcinoma hepatocelular. 
Manifestações clínicas 
A hepatite C aguda é mais frequentemente assintomática e, portanto, não diagnosticada. O sintoma mais 
comum associado à infecção crônica pelo VHC é a fadiga, mas pode permanecer inaparente durante anos. 
Os níveis de ALT estão geralmente moderadamente elevados e flutuam, mas podem permanecer normais por 
semanas a meses, apesar de hepatite se mostrar ativa na biópsia hepática. Colestase moderada pode estar presente 
em pacientes com cirrose. Os pacientes com cirrose e/ou carcinoma hepatocelular têm sinais típicos associados a 
essas condições. 
O HCV é a principal causa de crioglobulinemia mista dos tipos II III. Os baixos níveis de crioglobulinas 
circulantes, que contêm o RNA do HCV, anticorpos anti- HCV, fator reumatoide, e baixos níveis de complemento, 
podem ser encontrados em 50% a 70% dos casos, enquanto fator reumatoide elevado em até 70% dos casos. 
Menos de 1% dos pacientes infectados pelo HCV desenvolve sintomas de vasculite crioglobulinêmica incluindo 
fadiga, mialgias, artralgias, rash (púrpura, urticária e vasculite leucocitoclástica), neuropatia e glomerulonefrite 
membranoproliferativa. A crioglobulinemia pode ser grave e evoluir com insuficiência renal ou neuropatias graves, e a 
crioglobulinemia de evolução prolongada tem sido associada a linfomas não Hodgkin de células B. 
Baixos títulos de anticorpo antimúsculo liso podem ser encontrados em pacientes infectados com HCV, mas 
eles não têm qualquer significado clínico. Tem sido relatado que o HCV pode desencadear sintomas da porfíria cutânea 
tardia, e uma associação com o líquen plano também tem sido sugerida. 
Diagnóstico 
A infecção crônica pelo HCV é definida pela persistência do RNA do HCV por mais de 6 meses. Em pacientes 
com sinais clínicos e/ou bioquímicos de doença hepática crônica, a hepatite C é diagnosticada pela presença 
simultânea de anticorpos anti-HCV e do RNA do HCV. 
A detecção de replicação do HCV na ausência de anticorpos anti-HCV é observada quase exclusivamente em 
pacientes que estão profundamente imunossuprimidos, em hemodiálise ou agamaglobulinêmicos. O nível de replicação 
do HCV não se correlaciona com a gravidade da doença do fígado ou com o risco de progressão para a cirrose ou 
carcinoma hepatocelular. 
O genótipo do HCV, que tem importantes implicações terapêuticas, deve ser determinado. Anticorpos anti-HCV 
IgM, encontrados em cerca de 50% dos pacientes com hepatite crônica, não têm qualquer significado. Exames de 
laboratório frequentemente revelam níveis elevados de fator reumatoide monoclonal e de crioglobulinas. 
Tratamento 
A infecção crônica pelo HCV é curável. O objetivo da terapia é alcançar uma resposta virológica sustentada, 
definida pela não detecção do RNA do HCV após 24 semanas do fim da terapia utilizando um ensaio sensível de 
detecção do RNA do HCV com limite inferior de 50 UI/mL ou menos. 
A decisão de tratar a hepatite C crônica depende de uma avaliação mais precisa da gravidade da doença 
hepática, da presença de contraindicações absolutas ou relativas à terapia, e da disposição do paciente em ser tratado. 
A decisão de tratar o paciente geralmente requer uma biópsia do fígado, mas os marcadores sorológicos de 
fibrose hepática e/ou fibrogênese e a elastografia hepática transitória foram validados em grandes séries de pacientes 
com hepatite C crônica. 
Em pacientes sem indicação de tratamento ou com contraindicações para serem tratados, avaliações repetidas 
dos níveis de aminotransferases são recomendadas periodicamente. Avaliação da inflamação e da fibrose hepática 
por biópsia ou por testes sorológicos não invasivos ou por exame ultrassonográfico do abdome está indicada em 
pacientes com níveis de aminotransferases persistente ou intermitentemente elevados. 
O tratamento-padrão atual da hepatite C crônica é a combinação de ribavirina (0,75 a 1,5 g/dia por via oral) 
quer com IFN peguilado α-2a (180 μg por via subcutânea 1 vez/semana) quer com o IFN peguilado α-2b (1,5 μg/kg por 
via subcutânea 1 vez/semana). 
Os efeitos secundários mais comuns do IFN-α são sintomas do tipo gripal (que podem ser prevenidos por 
acetaminofeno), neutropenia, trombocitopenia, irritabilidade, dificuldade de concentração, distúrbios da memória, 
tireoidite, queda de cabelo, distúrbios do sono e perda de peso. O principal efeito colateral da ribavirina é a anemia 
hemolítica. 
Como resultado desses efeitos secundários, a modificação da dose é frequentemente necessária durante a 
terapia. A ribavirina deve ser reduzida em valores aproximados de 200 mg em pacientes com anemia grave. Para 
efeitos colaterais induzidos pelo IFN peguilado α-2a, a dose deve ser diminuída em etapas, de 180 para 135 e depois 
para 90 μg/semana, e de 1,5 para 1,0 e depois para 0,5 μg/kg/semana para IFN peguilado α 2b. 
As principais contraindicações à terapia com IFN-α peguilado e ribavirina são doença hepática 
descompensada, insuficiência renal, imunossupressão importante, transplante de órgão sólido que não o de fígado, 
citopenias, doença psiquiátrica grave e consumo de drogas. 
A ribavirina está também contraindicada em pacientes com anemia, doença coronariana ou cerebrovascular 
significativa, ou insuficiência renal. Em função de a ribavirina ser teratogênica, é essencial que seja instituída uma 
contracepção adequada durante a terapia de homens e mulheres e, por pelo menos, 6 meses após a interrupção do 
tratamento. 
Em pacientes para os quais a terapia é considerada apropriada, o genótipo do HCV orienta o tratamento e sua 
duração (Fig. 151-2). Os pacientes infectados com HCV genótipo 1 requerem 48 semanas de tratamento e uma dose 
de ribavirina mais alta baseada no peso corporal (1,0 a 1,4 g/dia). 
O tratamento deve ser adaptado para a resposta virológica real usando um ensaio sensível, como um PCR em 
tempo real. O nível do RNA do HCV deve ser medido antes da terapia, na 4ª e na 12ª semanas após o início. A falta 
de resposta virológica (nenhuma alteração ou a diminuição do RNA do HCV em menos de 2 log10 na 12ª semana) 
indica que o paciente tem praticamente nenhuma chance de alcançar resposta virológica sustentada e o tratamento 
deve ser interrompido. 
Em contrapartida, o tratamento deve ser mantido se tal declínio no nível do RNA do HCV for observado na 12ª 
semana. Os pacientes que conseguem uma resposta virológica rápida (RNA do VHC indetectável na 4ª semana) 
podem interromper a terapia na semana 24, se o nível basal do RNA do HCV nível for abaixo de 400.000 UI/mL. 
Os pacientes que não conseguiram atingir uma resposta virológica completa (ou seja, a carga viral é ainda 
detectável) na 4ª semana, mas o fizeram na 12ª semana devem ser tratados por 48 semanas, quando podem parar o 
tratamento. 
É geralmente aceito que pacientes com respostavirológica lenta (a quantificação do RNA do HCV diminui em 
mais de 2 log10, mas ainda é detectável na semana 12) devem ser tratados por 72 semanas, pois a terapia prolongada 
reduz significativamente a incidência de recaída após o tratamento. 
Os pacientes infectados com os genótipos 2 e 3 do HCV devem ser tratados por 24 semanas, mas com uma 
dose de ribavirina de 0,8 g/dia. Pacientes que respondem ao tratamento com RNA do HCV indetectável, mas recaída 
após a suspensão da terapia, deveriam ser tratados novamente, agora por 48 semanas com dose de ribavirina mais 
alta baseada no peso corporal (1,0 a 1,4g/dia). 
Os pacientes infectados com genótipos 4, 5 e 6 requerem tratamento de 48 semanas e dose de ribavirina 
baseado no peso corporal (1,0 a 1,4 g/dia). As mesmas abordagens para monitoramento e ajuste da dose utilizadas 
para o genótipo 1 provavelmente se aplicam a esses genótipos, mas eles não foram validados em coortes 
suficientemente grande de pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atualmente, cerca de 40% a 50% dos pacientes infectados com genótipos 1 e 4 e 80% dos pacientes infectados 
com genótipos 2 e 3 alcançam resposta virológica sustentada com a combinação padrão de IFN-α peguilado e 
ribavirina; as taxas de resposta para os genótipos 5 e 6 são desconhecidas. 
Os preditores de resposta virológica sustentada são carga viral basal do RNA do HCV inferior a 800.000 UI/mL, 
ausência de fibrose importante ou cirrose, jovens, sexo feminino, brancos, presença do genótipo CC do polimorfismo 
de base única no gene da IL28B. No entanto, a falta desses fatores preditivos positivos não deve ser usada para negar 
o tratamento. 
Terapia de manutenção de longo prazo com uma dose baixa de IFN-α peguilado não é benéfica, exceto, talvez, 
em uma pequena proporção de pacientes cujos níveis do RNA do HCV permanecem muito baixos ou indetectáveis na 
vigência do tratamento. Os resultados do tratamento com IFN-α peguilado e ribavirina podem ser melhorados mediante 
redução do peso corporal e da resistência à insulina. 
A eritropoietina pode controlar a anemia induzida pela ribavirina e minimizar a redução da dose desse 
medicamento. O fator estimulante de colônias de granulócitos pode ser utilizado para reverter a neutropenia grave 
induzida pelo IFN. O manejo adequado da ansiedade, dos distúrbios do sono e da depressão também é importante. 
O retratamento de pacientes que não atingiram uma resposta virológica sustentada com a mesma dose de 
IFN-α peguilado e de ribavirina atinge taxas de resposta virológica sustentada de cerca de 10% a 15%; o retratamento 
com doses mais elevadas pode ser tentado com monitoramento cuidadoso e atenção aos efeitos colaterais. 
Novos fármacos para tratar o HCV testados em ensaios clínicos incluem novos IFNs, alternativas à ribavirina, 
e fármacos antivirais de ação direta que têm como alvo várias funções do ciclo de vida do HCV. 
O uso do telaprevir 750 mg,3 vezes por dia,ou de boceprevir 800 mg 3 vezes por dia, em combinação com as 
doses preconizadas de IFN-α peguilado e de ribavirina, resultou em taxas de resposta virológica sustentada de 70% 
em pacientes nunca tratados infectados com genótipo 1 do HCV e em cerca de 50% dos pacientes que não 
responderam a um primeiro curso de terapia com os dois fármacos-padrão. 
Entretanto, o telaprevir frequentemente causa rash cutâneo e prurido, e o boceprevir pode agravar a anemia 
relacionada a ribavirina. Além disso, esses fármacos têm pouca ou nenhuma eficácia para os genótipos 3 e 4. Do 
mesmo modo, a adição de boceprevir à terapia-padrão aumenta a resposta viral tanto em doentes nunca tratados 9 
quanto naqueles previamente tratados 10 com o genótipo 1. 
Em pacientes em estádio final de doença hepática, o transplante hepático é a única opção. Todavia, o enxerto 
é infectado em 100% dos pacientes que são virêmicos no momento do procedimento. O tratamento com IFN-α 
peguilhado e ribavirina é difícil no cenário pós-transplante e produz resultados inferiores. 
Prognóstico 
O clareamento espontâneo do VHC em pacientes com hepatite C crônica é excepcional. Os níveis de RNA do 
VHC não têm valor prognóstico na hepatite C crônica. 
Estima-se que 20% dos pacientes com hepatite C crônica desenvolvem cirrose e isso ocorre, em média, 20 
anos após o início da infecção. A cirrose permanece compensada por muitos anos na maioria dos pacientes, mas a 
descompensação ocorre a uma taxa anual de 2% a 5% em pacientes cirróticos. 
Depois da primeira descompensação, a taxa de mortalidade relacionada à hipertensão portal, a insuficiência 
hepatocelular e o carcinoma hepatocelular é de 10% ao ano, com taxa de sobrevida de 50% em 5 anos. O risco de 
morte aumenta com o avanço da idade, sexo masculino, e a gravidade da cirrose. 
O carcinoma hepatocelular é raro em pacientes com hepatite C crônica sem cirrose. Em pacientes com cirrose, 
a incidência de carcinoma hepatocelular é de 2% a 4% por ano, mais frequentemente em pacientes com cirrose 
compensada. O HC após é a causa mais comum dessa neoplasia na maioria dos países industrializados. 
O acompanhamento a longo prazo demonstra que o HCV não retorna em mais de 99% dos pacientes que 
obtiveram resposta virológica sustentada, mesmo naqueles que são imunodeprimidos ou que recebem quimioterapia. 
Entretanto, a doença hepática pode continuar a evoluir, mesmo após a infecção ter sido erradicada. Além disso, os 
pacientes com hepatite C crônica devem se abster de álcool e, a menos que haja outras contraindicações, devem ser 
vacinados contra as hepatites A e B. 
Epidemiologia 
A infecção pelo HDV ocorre apenas em portadores do HBsAg. Somente cerca de 2% dos pacientes 
coinfectados de forma aguda com HDV e HBV desenvolvem hepatite D crônica. Em portadores crônicos do HBV com 
superinfecção pelo HDV, no entanto, 90% dos pacientes tornam-se portadores crônicos do HDV. 
Manifestações clínicas 
A hepatite D crônica é geralmente grave, com mais de 80% dos pacientes desenvolvendo cirrose. Em 
comparação a pacientes que têm apenas hepatite B crônica, os pacientes com infecção crônica por ambos, HBV e 
HDV, têm probabilidade três vezes maior de desenvolver carcinoma hepatocelular e são duas vezes mais propensos 
a morrer. 
Diagnóstico 
Os marcadores de infecção pelo HD após devem ser procurados pelo menos uma vez em cada portador crônico 
do HBsAg. Ambos os anticorpos anti-HDV total e anti-HDV IgM permanecem em altos níveis na infecção crônica pelo 
HDV, e o RNA do HDV está presente. Embora todos os portadores crônicos pelo HDV sejam também portadores 
crônicos do HBsAg, eles geralmente têm níveis baixos ou indetectáveis do DNA do HBV, porque o HDV inibe a 
replicação do HBV. 
Tratamento e Prevenção 
Doses elevadas (9 milhões de unidades 3 vezes por semana durante 1 ano) de IFN-α convencional não 
peguilado resulta na normalização sustentada dos níveis de ALT após 24 semanas do final da terapia em 
aproximadamente 50% dos casos, por vezes, por até 20 anos. Alguns pacientes eliminam o RNA do HDV e, finalmente, 
o HBsAg. 
O IFN-α 2b peguilado, 1,5 μg/kg 1 vez por semana por 12 meses, fornece uma resposta virológica sustentada 
em 20% a 40% dos casos. Embora não haja consenso, a maioria dos especialistas recomenda atualmente 1 ano de 
IFN-α peguilado como tratamento de primeira linha da infecção pelo HDV crônica. 
A infecção crônica pelo HDV é mais bem evitada prevenindo-se contra a infecção primária pelo HBV, porque 
os indivíduos que estão protegidos contra o HBV não se infectam com o HDV. Em portadores crônicos do HBsAg, a 
higiene-padrão e precauções comportamentais devem ser praticadas para evitar a superinfecção com o HDV. Uma 
vez que a infecção aguda pelo HDV ocorre, nenhuma estratégia de prevenção secundária é bem-sucedida. 
Embora se pensasse que a infecção pelo HEV fosse autolimitada, ela pode persistir e causar inflamação 
hepática em receptores de transplante de órgãos sólidos que abrigam o RNA do HEVno sangue e no fígado, tanto a 
partir de um vírus latente reativado pela imunossupressão quanto por vírus transmitido no momento do transplante. 
Todos os casos de infecção crônica foram documentados em pacientes imunossuprimidos. 
Manifestações clínicas e diagnóstico 
A hepatite E crônica ocorre após o transplante. O diagnóstico é baseado na detecção de anticorpos anti-HEV 
IgM, mas faltam sensibilidade e especificidade aos testes disponíveis. O RNA do HEV também pode ser detectado no 
sangue ou nas fezes, onde a sua presença é transitória. Os receptores de órgãos sólidos transplantados com hepatite 
E crônica mantêm repetidamente reatividade dos anticorpos anti-HEV e do RNA do HEV no sangue. 
Tratamento e Prevenção 
Não há tratamento validado da infecção crônica pelo HEV. Se os candidatos para transplante ou terapias 
imunossupressoras devem ser vacinados para prevenir a infecção crônica pelo HEV ainda precisa ser determinado. 
A hepatite autoimune é um distúrbio inflamatório crônico do fígado, caracterizado pela presença de 
autoanticorpos no soro, níveis séricos elevados de imunoglobulinas, e uma frequente associação com outras doenças 
autoimunes. 
Epidemiologia e Fisiopatologia 
A hepatite autoimune apresenta-se tipicamente entre as idades de 15 e 25 anos ou entre as idades de 45 e 60 
anos, e é mais comum em mulheres. Juntamente com a cirrose biliar primária e esclerosante primária colangite, a 
hepatite autoimune é uma das três principais doenças hepáticas autoimunes. 
Acredita-se que a hepatite autoimune seja causada por reações autoimunes contra hepatócitos normais em 
pessoas geneticamente predispostas ou em pessoas expostas a agentes não identificados desencadeantes de um 
processo autoimune contra antígenos do fígado. Associações são vistas com o antígeno leucocitário humano (HLA) de 
classe I B8 e de classe II DR3 e DR52a. Em asiáticos, a hepatite autoimune está associada ao HLA DR4. 
Manifestações clínicas e Diagnóstico 
A hepatite autoimune tende a ser mais grave em seu início do que as hepatites crônicas B ou C, e progride 
para a fase final da doença hepática se não for tratada com imunossupressão. 
Embora seja ocasionalmente detectada por elevados níveis séricos de aminotransferases em uma avaliação 
de saúde de rotina, a maioria dos pacientes apresenta fadiga e icterícia. As elevações nos níveis de bilirrubina ou de 
fosfatase alcalina indicam doença mais grave ou avançada. Os pacientes tipicamente têm elevações importantes nos 
níveis séricos de gamaglobulinas, especificamente nos níveis de imunoglobulina G, bem como de autoanticorpos 
dirigidos a constituintes celulares não órgão-específicos. 
A hepatite autoimune tipo 1 (clássica) é caracterizada pela presença de anticorpos antinuclear, antimúsculo 
liso com títulos ≥1:80 (>1:20 em crianças), antiactina e de anticorpos antirreceptores de asialoglicoproteína. 
A hepatite autoimune tipo 2 é caracterizada por elevações similares de anticorpo antimicrossoma de fígado-rim 
tipo 1 e anticorpo anticitosol hepático tipo 1,usualmente sem anticorpos antinucleares ou antimúsculo liso. A biópsia 
hepática mostra alterações que são típicas de todos os tipos de hepatite crônica, exceto pelo exuberante infiltrado de 
células plasmáticas e pela presença de hepatócitos em rosetas. 
Tratamento e Prognóstico 
Os sintomas clínicos e as alterações dos exames hepáticos relacionados à hepatite autoimune geralmente 
melhoram rapidamente após a administração de prednisona, geralmente na dose de 20 a 30 mg/dia, com diminuição 
nos níveis séricos de aminotransferases para valores normais ou quase normais em 1 a 3 meses. Doses maiores 
podem ser necessárias em pacientes com doença mais grave. A ausência de resposta bioquímica ou clínica deve levar 
a uma reavaliação do diagnóstico. 
A azatioprina na dose de 50 a 100 mg/dia pode ser associada à prednisona desde o início ou adicionada 
posteriormente para reduzir os efeitos colaterais dos esteroides a longo prazo. As doses de manutenção, que são 
geralmente necessárias indefinidamente, são 5 a 10 mg/dia de prednisona com 50 a 150mg/dia de azatioprina. 
Às vezes os pacientes podem ser mantidos com azatioprina (2 mg/kg/dia) em monoterapia. Depois de 3 anos 
ou mais de remissão, a terapia pode ser cuidadosamente retirada, mas exacerbações graves e mesmo fatais podem 
ocorrer semanas a meses mais tarde. 
O prognóstico está geralmente relacionado à fase histológica da doença. Os pacientes que inicialmente 
responderam a terapia podem permanecer controlados por muitos anos e os que evoluem para fase final da doença 
hepática necessitam de transplante de fígado. 
OBS: Doença hepática crônica criptogênica 
Doença hepática crônica criptogênica refere-se à hepatite crônica ou à cirrose de causa desconhecida, após a 
exclusão de hepatite B, C, D e E; hepatite autoimune; esteatohepatite, doença hepática alcoólica, hepatite induzida por 
fármacos e doenças hepáticas metabólicas e hereditárias. Os exames para excluir essas condições incluem os níveis 
séricos de α1- antitripsina, de ferro e de ceruloplasmina e, se necessário, as concentrações de cobre na urina e no 
fígado. Nas suas fases mais avançadas, a esteato-hepatite pode estar associada a pouca ou nenhuma gordura nos 
hepatócitos.