Fármacos que agem no coração

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Fármacos que agem no coração
Objetivo: Entender o mecanismo de ação e os efeitos dos principais fármacos usados nas cardiopatias e patologias associadas.
-Batimento sinusal=batimento normal
-Fármacos antiarrítmicos
-Fármacos inotrópicos (força de contração-para insuficiência cardíaca) + Fármacos antianginosos-vascular
Em um eletro vê se o tamanho e a extensão da onda, a amplitude (altura da onda). 
Introdução a Fisiologia Cardíaca
Coração: 
Contratilidade: inotropismo (força de contração, temos os positivos). Pode ser usado na insuficiência cardíaca, a qual pode atingir lado direito ou esquerdo, se tiver, causa-se edemas. 
Automatismo: cronotropismo. 
Condutividade: dromotropismo.
 Excitabilidade: batmotropismo.
*Estão relacionados à parte rítmica do coração
Temos o nó dosinoatrial, o impulso parte daqui, vai para os átrios, faz a contração atrial, são direcionados para o nó atrioventriculares, percorre as paredes e contrai.
Bloqueio de ramos altera eletro, o que significa que está batendo mais de um lado que do outro. 
A pré-carga: está relacionada ao volume, é a quantidade de sangue que chega ao coração=retorno venoso.
Pós-carga: está relacionada com a força para mandar o sangue para frente
Se a resistência estiver alterada, pode aumentar o débito cardíaco.
Peptídeos natrium urético: faz o organismo eliminar Na+ na urina, se eu eliminar o mesmo, elimina água também, então pode mexer na volemia. 
FC e VS
Frequência cardíaca (FC) → regulação pelo SNA
Volume sistólico (VS)→ combinação de fatores intrínsecos (nó sinoatrial) e extrínsecos (simpático e parassimpático)
=>concentração de cálcio intracelular e ATP
=>fatores circulatórios: elasticidade, estado contrátil dos vasos, volume e viscosidade do sangue.
*SENSÍVEIS A FÁRMACOS
M1, M3 e M5: PLC
M2 e M4: AlfaI, inibitório
Alfa1: PLC
Alfa2: AlfaI, inibitório
Beta 1, 2 e 3: AlfaS (estimulatório)
Ácido acetil salicílico: para vasodilatar
Se eu bloquear bomba de Na+K+, aumenta [ ] de Na+ e aumenta [ ] de Ca2+, o que faz ter um batimento mais rigoroso, aumenta contração. 
Bradicardia pode acontecer quando se bloqueia canal de Na+
A lidocaína é um antiarrítmico, bloqueia canal de Na+, pode produzir bradicardia, corrigindo arritmia. 
Dicoxina é um inotrópico. 
Despolarização de marca-passo: prepara o coração para um novo disparo
Controle autônomo
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO
-Aumenta força de contração (efeito inotrópico positivo)
- Aumenta frequência (efeito cronotrópico positivo)
- Aumenta automatismo (aumento da entrada de cálcio)
-Repolarização e restauração da função após despolarização cardíaca generalizada
- Diminuição da eficiência cardíaca=>maiores necessidades de oxigênio
Controle autônomo
Receptor Beta1
SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO
Em geral, efeitos opostos
- Pouco efeito sobre a contratilidade (átrios)
- Diminui frequência
- Diminui automatismo
- Inibição da condução atrioventricular
Ação nos receptores muscarínicos M2
Abundantes no tecido nodal mas escassos nos ventrículos
SN Simpático x SN parassimpático
Peptídeos natriuréticos cardíacos (são próprios do coração de defesa): 
Peptídeo natriurético atrial (ANP): Grânulos em células atriais/Efeitos nos rins e vasos=>liberação durante sobrecarga de volume
Peptídeo natriurético B (BNP): No músculo ventricular/ Alta concentração no plasma em insuficiência cardíaca
Peptídeo natriurético C (CNP): No endotélio/Ações vasculares e no desenvolvimento dos ossos longos
Patologias
Arritmias cardíacas
-Palpitações ou sintomas de hipoperfusão cerebral
-Diagnóstico: ECG de superfície
-Tipos mais comuns:
· Fibrilação arterial
· Taquicardia supraventricular (TSV): batimentos rápidos, mas regulares.
· Taquiarritmias ventriculares: menos comuns, mas muito mais graves.
· Bradiarritmias
Insuficiência cardíaca
· Débito cardíaco não é suficiente para as necessidades do organismo
· Com o avanço da doença isso se manifesta até no repouso;
· Muitas causas;
· Coração pode não ser capaz de oferecer tanto sangue quanto os tecidos precisam;
· Consequências importantes: edema periférico e de pulmões.
Cardiopatia isquêmica
A MAIS COMUM DAS CARDIOPATIAS
· Isquemia coronariana geralmente decorre de aterosclerose e causa ANGINA.
· Isquemia súbita: geralmente causada por trombose e pode causar INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO.
· Isquemia pode gerar ARRITMIAS (sobrecarga celular de cálcio) e INSUFICIÊNCIA CARDÍACA.
Angina
Oferta de oxigênio no miocárdio é insuficiente para suas necessidades
Dor característica no peito, membro superior e pescoço (liberação de fatores químicos)
3 tipos:
· Estável
· Instável
· Variante
Fármacos que afetam a função cardíaca
· Fármacos antiarrítmicos.
· Fármacos que aumentam a contração do miocárdio.
· Fármacos antianginosos.
Efeitos dos fármacos sobre o coração
Frequência e ritmo: Para arritmias
Contração do miocárdio: Para insuficiência cardíaca
Metabolismo e fluxo sanguíneo: Para insuficiência coronariana (angina ou Infarto - IAM)
Fármacos antiarrítmicos
Classificação de antiarrítmicos
Vaughan Williams (1970)
· Classificação de antiarrítmicos com base em seus efeitos eletrofisiológicos.
· O tratamento de emergência de arritmias graves geralmente se faz por meios físicos (p. ex., marca-passo ou cardioversão elétrica por aplicação de um choque de corrente direta ao tórax ou por meio de um aparelho implantado), e não por fármacos.
Classificação de antiarrítmicos
· Classe I: Bloqueadores dos canais de sódio.
· Classe II: Bloqueadores dos receptores β- adrenérgicos (β-bloqueadores). PROPANOLOL e ATENOLOL.
· Classe III: Bloqueadores dos canais de potássio. Prolonga potencial de ação elétrica, demora a ter batimento cardíaco. 
· Classe IV: Bloqueadores dos canais de cálcio. Antiarrítmicos no coração e no vaso é vasodilatador.
Atropina: ela bloqueia receptor muscarinico, ou seja, antagonista muscarinico direto. Ela é usada na bradicardia sinusal.
Epinefrina: age em receptor beta1, em paradas cardíacas. 
Digoxina: inotrópico positivo bloqueia bomba de Na+K+, aumenta força de contração, aumenta Na+, Ca2+ intracelular, usada na fibrilação rápida. 
Adenosina: é um antiarrítmico, age em receptor de adenosina tipo 1, tem ação semelhante acetilcolina, faz o coração bater mais devagar. Usada em taquicardia supraventricular. 
*Por que não pode tomar adenosina com café?*
Eles são antagonistas, uma ativa e o outro bloqueia (café), ambos estão lutando pelo mesmo receptor (A1 e A2). 
Fármacos antiarttítmicos
	Classe
	Exemplos
	Mecanismo de ação
	IA
	Disopiramida
Quinidina
Procainamida
	Bloqueio dos canais de Na (dissociação intermediária)
Bloqueio moderado
	IB
	Lidocaina
	Bloqueio dos canais de Na (dissociação rápida) 
Bloqueio fraco
	IC
	Flecainida
	Bloqueio dos canais de Na (dissociação lenta)
Bloqueio forte
Embora apresentem o mesmo mecanismo de ação, há diferenças funcionais quanto ao bloqueio dos canais de Na+ produzido.
Classe I (bloqueadores dos canais de sódio)
Classe Ia
· Na atualidade, a quinidina e a procainamida são raramente utilizadas, devido a seus efeitos colaterais.
· A disopiramida (Dicorantil®) assemelha-se a quinidina e apresenta acentuados efeitos semelhantes aos da atropina; algumas vezes, é administrada a pacientes com fibrilação atrial paroxística recorrente que ocorre quando há hiperatividade vagal.
Classe I (bloqueadores dos canais de sódio)
Classe Ib
· A lidocaína é utilizada (por via intravenosa) no tratamento da taquicardia ventricular e prevenção da fibrilação ventricular durante e imediatamente após o infarto do miocárdio.
Classe I (bloqueadores dos canais de sódio)
Classe Ic
· A flecainida reduz os batimentos ventriculares ectópicos, porém aumenta a mortalidade após infarto do miocárdio.
· Algumas vezes é utilizada para fibrilação atrial paroxística em pacientes com sintomas incapacitantes, bem como em alguns pacientes com taquiarritmias associadas a vias de condução anormais (p. ex., síndrome de Wolff-Parkinson-White-dá um “quebradinho” na onda QRS)
Classe II (b-bloqueadores)
· Os fármacos da classe II (p. ex., propranolol, timolol),reduzem a mortalidade em pacientes que se recuperam de um infarto do miocárdio, devendo seu uso ser sempre considerado nesse contexto.
· Profilaxia contra taquiarritmias recorrentes (p. ex., fibrilação atrial paroxística), quando provocadas por aumento da atividade simpática.
Classe III (Bloqueadores dos canais de potássio)
Os agentes antiarrítmicos da classe III bloqueiam os canais de K+. Dois tipos de corrente determinam a duração da fase do platô do potencial de ação cardíaco: as correntes de Ca2+ despolarizantes para dentro da célula e as correntes de K+ hiperpolarizantes para fora da célula.
Classe III (Bloqueadores dos canais de potássio)
· Amiodarona: taquicardia associada à síndrome de Wolff-Parkinson- White. Tem efeito, também, em muitas outras taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, mas apresenta graves efeitos adversos.
· Sotalol (racêmico) combina ações das classes III e II. É usado nas arritmias supraventriculares paroxísticas e suprime extrassístoles ventriculares e períodos breves de taquicardia ventricular.
Classe IV (Bloqueadores de canais de cálcio)
· Os fármacos que bloqueiam os canais de Ca2+ cardíacos atuam preferencialmente nos tecidos nodais SA e AV , visto que esses tecidos marca-passo dependem das correntes de Ca2+ para a fase de despolarização do potencial de ação.
· A principal ação terapêutica dos antiarrítmicos de classe IV consiste em lentificar a ascensão do potencial de ação nas células do nó AV, resultando em diminuição da velocidade de condução através do nó AV.
Classe IV (Bloqueadores de canais de cálcio)
· Verapamil e Diltiazem
· Verapamil é o principal fármaco.
· Utilizado para prevenir a ocorrência de recidiva da taquicardia supraventricular paroxística.
Classe IV (Bloqueadores de canais de cálcio)
· Para reduzir a frequência ventricular em pacientes com fibrilação atrial (particularmente se for inadequadamente controlada com digoxina).
· O verapamil é contraindicado para pacientes com fibrilação atrial com síndrome de Wollf-Parkinson-White ou síndrome de pré-excitação relacionada.
Classe IV (Bloqueadores de canais de cálcio)
· O verapamil era previamente administrado por via intravenosa para interromper a taquicardia supraventricular paroxística (SVT); na atualidade, é raramente usado para este propósito, devido à maior segurança da adenosina.
· Os fármacos antiarrítmicos da classe IV são ineficazes e perigosos nas arritmias ventriculares.
Adenosina (não definida na classificação de Vaughan Williams)
· A adenosina é produzida endogenamente e é um importante mediador químico, com efeitos sobre a respiração, sobre o músculo cardíaco e liso, sobre os nervos aferentes vagais e sobre as plaquetas, além dos efeitos sobre o tecido de condução cardíaco que é subjacente ao seu uso terapêutico.
· O receptor A1 (proteína Gi) é responsável por seu efeito no nó AV.
· Esses receptores estão ligados ao mesmo canal de potássio cardíaco ativado pela acetilcolina.
· A adenosina hiperpolariza o tecido de condução cardíaco e, consequentemente, torna mais lenta a velocidade de elevação do potencial de marca-passo.
Fármacos que aumentam a contração do miocárdio (inotrópicos positivos)
Inotrópicos positivos
· Digoxina: bloqueia bomba de Na+K+
· Dobutamina: ativa receptores beta
· Dopamina: ativa receptores beta
· Milrinona: inibe a Pde (fosfodiesterase)
· “Nesiritida”: não é inotrópica, mas o efeito final ajuda na insuficiência cardíaca. 
Pré-carga e pós-carga são conceitos importantes nessa etapa. Quem controla o débito cardíaco é o retorno venoso. 
Digoxina:
· É um fármaco utilizado no tratamento de problemas cardíacos. É um digitálico, ou seja, um glicosídeo cardiotônico, proveniente da planta Digitalis.
· Atua ao inibir a bomba de Na+/K+, aumentando assim a [Na+] intracelular.
· Isto resulta em menor troca de Na+/Ca2+, causando elevação secundária no acúmulo de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático.
Aumento da concentração intracelular de Na+, consequentemente aumenta Ca2+ intracelular, maior força de contração. 
Digoxina:
· O principal efeito é o aumento da força de contração.
· Outros efeitos importantes incluem:
-aumento da atividade de marca-passo ectópico;
-comprometimento da condução AV;
-aumento da atividade vagal (leva a bradicardia) 
· Os efeitos são aumentados pela hipocalemia ou hipopotassemia.
Aplicações clinicas da digoxina:
· A digoxina é o glicosídeo cardíaco de uso clínico mais disseminado.
· Suas aplicações incluem:
-redução da frequência ventricular na fibrilação atrial rápida;
-tratamento da insuficiência cardíaca em pacientes que permanecem sintomáticos, além da administração ótima de diuréticos e de inibidores da enzima conversora da angiotensina.
Flurosamida, diurético, não pode ser usado em conjunto com a digoxina, em especifico, pois diminui K+, Ca2+. 
Efeitos adversos
· Náusea, vômitos, arritmias cardíacas e confusão.
· Administração oral ou, em situações de urgência, intravenosa.
· A eliminação ocorre principalmente por excreção renal; 
· meia-vida (eliminação) ~ 36h em pacientes com função renal normal, sendo consideravelmente mais prolongada nos pacientes idosos e naqueles com insuficiência renal crônica, nos quais é necessário proceder a uma redução das doses.
· Utiliza-se uma dose de ataque em situações de urgência.
· A faixa terapêutica de concentrações plasmáticas, abaixo das quais a digoxina tem pouca probabilidade de ser eficaz e acima das quais o risco de toxicidade aumenta significativamente, é bem definida.
· A determinação da concentração plasmática de digoxina é útil quando se suspeita de falta de eficácia ou de toxicidade.
· Ocorrem interações clinicamente importantes com fármacos que reduzem os níveis plasmáticos de K+ (p. ex.: diuréticos da alça) ou que reduzem simultaneamente a sua excreção e ligação tecidual (p. ex.: amiodarona, verapamil).
Outros fármacos que aumentam a contratilidade do miocárdio
Agonistas b-Adrenérgicos
Dobutamina e Dopamina (em baixa concentração ativa receptor beta): A dobutamina e a dopamina são agentes agonistas adrenérgicos utilizados para o tratamento em curto prazo nas emergências oriundas das ICC avançadas, decorrentes da disfunção ventricular sistólica.
· Ambas têm efeito positivo sobre o inotropismo e a condução cardíaca;
· Existe uma predileção pelo uso da dobutamina devido ao fato de ser menos arritmogênico do que a dopamina.
· O efeito inotrópico positivo da dobutamina é obtido através da ativação direta dos receptores b1-adrenérgicos.
· É importante salientar que a dobutamina não ativa os receptores dopaminérgicos, nem aumenta o fluxo renal.
· Já os efeitos cardiovasculares da dopamina são mediados por vários tipos de receptores:
-Em baixas concentrações, a dopamina interage com os receptores dopaminérgicos D1 e D2 vasculares nos leitos renais, mesentéricos e coronarianos, causando vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo e, por isso, é utilizada nos pacientes portadores de ICC associada à insuficiência renal.
-Em concentrações mais elevadas, a dopamina tem efeito inotrópico positivo cardíaco, atuando sobre os receptores b1-adrenérgicos do miocárdio.
-A dobutamina, na forma de cloridrato, é administrada por via intravenosa em infusão lenta.
-Sua meia-vida é curta, cerca de 2 minutos, e seus principais metabólitos são conjugados de dobutamina e 3-O-dobutamina.
-A dopamina, também na forma de cloridrato, é também administrada por via intravenosa em infusão lenta.
-Atualmente existem análogos que são administrados por via oral, a levodopa e a ibopamina.
-a dobutamina tem efeitos colaterais menores
Inibidores da PDE
Inibidores da fosfodiesterase
Milrinona
· Esses agentes inibem a fosfodiesterase do Tipo III a fosfodiesterase cárdio-específica.
· A inibição das fosfodiesterases desenvolve um acréscimo nos níveis intracelulares de AMPc resultando em eventos de fosforilação que aumentam a contratilidade miocárdica e causam vasodilatação.
· No coração inibe fosfodiestarase, aumenta a mesma e aumenta AMPc (como o Viagra)
· Com o aumento dos níveis de AMPc, também pode aumentar o automatismodas células marca-passo SA.
· Um dos efeitos colaterais limitantes da terapia com esses fármacos é o desenvolvimento de taquiarritmias.
Peptídeo Natriurético
Nesiritida
· É um peptídio natriurético do tipo B.
· Ativa a guanilil ciclase para formar um vasodilatador potente, o GMPc.
· A administração desse fármaco causa vasodilatação de artérias e veias, efeito diurético, supressão do SRRA (sistema renina angiotensina) e supressão do SNA simpático.
· Esses efeitos resultam na melhora da circulação e dos sintomas da IC.
Se a filtração glomerular cair, o rim tem que aumentar a pressão, então ele libera a renina para ativar o angiotensinogenio, o qual estimula a produção da angiotensina do tipo I, que é convertida pela enzima conversora de angiontensina, que forma a angiotensina do tipo II. Essa angiotensina do tipo II se liga em receptor do tipo RAT1: a consequência é a vasoconstrição, aumentando a pressão sanguínea. Então a nesiritida melhora isso também, agindo nesse sistema, a qual suprime esse SRRA.
Para insuficiência cardíaca é bom usar diurético, pois produz mais urina e usa também um vasodilatador. Uma área com um determinado volume gera uma pressão. Quanto maior a área, menor a pressão; então o coração trabalha com pouca pressão, menos volume. Ele não tem efeito direto no coração e sim no vaso. Ele melhora circulação e a resposta da insuficiência cardíaca. 
Fármacos antianginosos
· Nitratos orgânicos (óxido nítrico, aumenta GMPc, o qual aumenta PTNcinase G, que interfere no Ca+ dentro do vaso – vasodilatação) 
· Ativadores de canais de potássio (relaxamento)
· Antagonistas de receptores β-adrenérgicos (faz a contração de bater mais rápido, gastar mais energia, consumir mais oxigênio- numa isquemia cardíaca)
· Antagonistas do cálcio (menos Ca2+, menos contração)
Nitratos orgânicos
· Compostos importantes incluem:
-trinitrato de glicerila
-mononitrato de isossorbida (usado em anginas, sublingual)
· Potentes vasodilatadores, atuando sobre as veias de modo a reduzir a pré-carga cardíaca, e reduzir a reflexão da onda arterial para reduzir a pós-carga.
· Atuam por meio do óxido nítrico.
· O óxido nítrico estimula a formação de GMPc e, assim, ativa a proteína quinase G, afetando tanto as proteínas contráteis (cadeias leves de miosina) quanto a regulação do Ca2+
· Experimentalmente ocorre tolerância.
· Este fato é de importância clínica com o uso frequente de fármacos de ação prolongada ou preparações de liberação contínua.
· A eficácia na angina decorre, em parte, da redução da carga cardíaca e, em parte, da dilatação dos vasos coronarianos colaterais, causando uma distribuição mais eficaz do fluxo coronariano.
· A dilatação destes vasos em constrição é particularmente benéfica na angina variante.
· Efeitos indesejáveis graves são incomuns; podem ocorrer inicialmente cefaleia e hipotensão postural.
· Usos clínicos dos nitratos orgânicos
-Angina estável:
· Prevenção (p. ex., uso diário de mononitrato de isossorbida ou trinitrato de glicerila por via sublingual, imediatamente antes de esforço físico)
· Tratamento (trinitrato de glicerila sublingual)
-Angina instável:
· Trinitrato de glicerila intravenoso
· Insuficiência cardíaca aguda: trinitrato de glicerila intravenoso
· Insuficiência cardíaca crônica: mononitrato de isossorbida, com hidralazina em pacientes de origem africana.
Ativadores de canais de potássio
· Nicorandil combina ativação do canal de potássio K com ações nitrovasodilatadoras (como doador de óxido nítrico)
· É um dilatador arterial e venoso e causa os efeitos indesejáveis esperados de cefaleia, rubor e tonturas.
· É usado em pacientes que continuam sintomáticos apesar de conduta ótima com outros fármacos, muitas vezes enquanto aguardam cirurgia ou angioplastia.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
· Os β-bloqueadores (atenolol e metoprolol) são importantes na profilaxia da angina estável e no tratamento de pacientes com angina instável.
· Funcionam, para estas indicações, reduzindo o consumo cardíaco de oxigênio.
· Também reduzem o risco de morte após infarto do miocárdio, provavelmente através da sua ação antiarrítmica.
· Quaisquer efeitos sobre o diâmetro dos vasos coronários são de importância menor, embora esses fármacos sejam evitados na angina variante em razão do risco teórico de que aumentem o espasmo coronariano.
Antagonistas do cálcio
· O termo “antagonistas do cálcio” é usado para fármacos que bloqueiam a entrada celular de Ca2+ através dos canais de cálcio, e não suas ações intracelulares.
· Reduzem o consumo cardíaco de oxigênio
· Reduzem o risco de morte após infarto do miocárdio, provavelmente através da sua ação antiarrítmica.
· Alguns autores usam o termo “bloqueadores da entrada de Ca2+ para tornar esta distinção mais clara.
· O termo “antagonistas do cálcio” é usado para fármacos que bloqueiam a entrada celular de Ca2+ através dos canais de cálcio, e não suas ações intracelulares.
· Alguns autores usam o termo “bloqueadores da entrada de Ca2+ para tornar esta distinção mais clara.
· Os antagonistas do cálcio terapeuticamente importantes atuam sobre os canais do tipo L.
· Os antagonistas do cálcio do tipo L compreendem três classes quimicamente distintas: fenilalquilaminas (p. ex., verapamil), di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino, anlodipino) e benzotiazepinas (p. ex., diltiazem).
· Afetam, principalmente, o coração e a musculatura lisa, inibindo a entrada de Ca2+ causada por despolarização nesses tecidos.
· A seletividade entre o coração e a musculatura lisa varia; o verapamil é relativamente cardiosseletivo, o nifedipino é relativamente seletivo para a musculatura lisa, e o diltiazem é intermediário.
· O efeito vasodilatador (principalmente di-hidropiridinas) ocorre, principalmente, em vasos de resistência, reduzindo a pós-carga.
· Os antagonistas do cálcio dilatam os vasos coronários, o que é importante na angina variante.
· Efeitos sobre o coração (verapamil, diltiazem):ação antiarrítmica (principalmente taquicardias atriais) em razão do comprometimento da condução atrioventricular; redução da contratilidade.
· Usos clínicos:
-Como antiarrítmica (principalmente verapamil)
-Angina (p. ex., diltiazem)
-Hipertensão (principalmente di-hidropiridinas).
· Os efeitos adversos incluem cefaleia, constipação (verapamil) e edema pré-tibial (dihidropiridinas).
· Há risco de sobrevir insuficiência cardíaca ou bloqueio cardíaco, especialmente com o verapamil.
ESTUDO DIRIGIDO
-Quais as classes e os mecanismos de ação dos antiarrítmicos? (estudar em particular lidocaína, disopiramida, flecainida, propranolol, amiodarona e verapamil). 
-Qual o mecanismo de ação e aplicação clínica da adenosina?
-Quais os tipos, mecanismos de ação e aplicações clínicas dos inotrópicos positivos?
-Quais os tipos, mecanismos de ação e aplicações clínicas dos antianginosos?