Síndrome de Marfan

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Doença autossômica dominante
Para ser afetado por uma doença autossômica dominante, uma criança recebe uma cópia de um gene mutante de um dos pais afetado pela doença. É provável que o pai afetado saiba que tem a doença. O outro progenitor não é afetado e nem carrega mutação neste gene.
Com doenças dominantes, há 50% de chance de que uma criança receba o gene mutado e que seja afetado pela doença. E 50% de chance da criança não receber a mutação.
Doenças dominantes tendem a aparecer em várias gerações de uma família, e muitos membros da família são afetados.
Exemplos de doenças hereditárias da retina dominantes incluem: Retinose Pigmentar (algumas formas) e degeneração macular (algumas formas da doença de início precoce).
*Todos nós herdamos duas cópias de cada gene. Uma das cópias nós herdamos da mãe e a outra, nós herdamos do pai.
Vamos usar o exemplo da doença de Machado-Joseph (ou SCA3). O gene que, quando alterado, provoca a doença de Machado-Joseph é chamado de ATX3. Todos nós temos duas cópias do gene ATX3 – tanto as pessoas sadias, como as doentes. Entretanto, para que nós não tenhamos a doença, as duas cópias do gene ATX3 (tanto a herdada do pai, como a herdada da mãe) devem ser normais. Se uma estiver alterada, mais cedo ou mais tarde ela vai provocar o início da doença.
Doença autossomica recessiva
Para ser afetado por uma doença recessiva, uma criança deve herdar uma cópia mutante do gene de ambos os pais. Com a doença recessiva, cada pai tem uma cópia mutada e uma cópia normal do gene em causa. Como cada um dos pais tem tem apenas uma cópia mutante do gene, eles são portadores do gene e não desenvolvem a doença, eles não têm problemas de visão.
Se a criança herda apenas um gene mutante de um pai, então a criança será um portador da do gene e não será afetado pela doença e não vai sentir qualquer problema.
Se a criança herda uma cópia mutante de cada genitor, a criança poderá desenvolver a doença e a perda da visão associada.
Para doenças recessivas, há 25% de chance da criança ser afetada, e 50% de chance de que eles sejam portadores do gene, mas não sejam afetados pela doença. Há também 25% de chance de não receber nenhum gene mutado.
Doenças recessivas são mais susceptíveis de vir como uma surpresa a uma família, porque os pais de uma criança afetada são portadores não afetados, e que a doença pode não ter aparecido por várias gerações.
Exemplos de doenças hereditárias da retina recessivas incluem: Retinose Pigmentar (alguns tipos), a Doença de Stargardt (a maioria das formas), Amaurose congênita de Leber (a maioria das formas) e sSíndrome de Usher
Síndrome de Marfan
A Síndrome de Marfan é uma doença genética que afeta o tecido conjuntivo, tornando as articulações mais frouxas e elásticas que o normal. Está relacionada à falta da proteína fibrilina e pode afetar os  tecidos esquelético (desvios na coluna, braços e dedos longos), ocular (descolamento da retina) e cardiovascular (ruptura da aorta). O diagnóstico é feito a partir de exames genéticos que contribuem para o tratamento dos sintomas.
A Síndrome de Marfan é uma doença genética multissistêmica, ou seja, afeta vários sistemas e órgãos no corpo, com foco principalmente no coração, esqueleto e olhos. Em muitos casos ela é herdada de um pai ou mãe com Síndrome de Marfan. Mas em outros casos também pode acontecer em uma família sem nenhuma história anterior. As principais características são alta estatura, membros desproporcionalmente longos, escoliose e lordose, subluxação ou luxação do cristalino, dilatação da raiz da aorta entre outros.
Fisiopatologia
A Síndrome de Marfan é causada por uma alteração em um único gene. Este gene se chama FBN1 – o nome está relacionada com a proteína que ele produz, a fibrilina . O nosso corpo sem fibrilina adequada apresenta algumas alterações que afetam o esqueleto, de modo que os pacientes podem ser bastante altos e com braços e pernas longos; a aorta (a principal artéria que sai do nosso coração) pode se dilatar e em alguns casos romper; os olhos também são afetados pois a lente que nos ajuda a enxergar pode sair fora do lugar (chamada luxação do cristalino).
Na síndrome de Marfan há um defeito no gene FBN1 situado no cromossoma 15 que afeta a produção do fibrilina da glicoproteína (especificamente fibrillin-1). As moléculas de fibrillin-1 formam as estruturas chamadas microfibrils. Estes são necessários para fornecer elasticidade e apoio aos tecidos conjuntivos como ossos, músculos e as lentes dos olhos.
Os sintomas da Síndrome de Marfan afetam todo o corpo, pois a falta de fibrilina causa articulações mais frouxas e, assim, mais elasticidade. Essa elasticidade também aparece em outros tecidos como na aorta e nos olhos.
A fibrilina-1, uma glicoproteína47 ligante do cálcio rica em cisteína, é o principal componente das microfibrilas extracelulares (Figura 1). Ela é organizada em fibras multiméricas compostas de dezenas ou centenas de monômeros47 que são sintetizados por várias células da matriz extracelular, incluindo fibroblastos, osteoblastos, células de músculo liso e pericondrócitos. 
Suas funções estão diretamente relacionadas às das microfibrilas, já que são o seu principal componente. As microfibrilas atuam como um suporte para a deposição de tropoelastina, determinam a direção de crescimento das fibras elásticas e desempenham um papel importante na ligação entre as fibras elásticas umas às outras, entre as fibras elásticas e outros componentes da matriz extracelular e entre as fibras elásticas e as células. As microfibrilas de fibrilina são elementos arquitetônicos distintos que são onipresentes no espaço do tecido conjuntivo e também únicos, exibindo padrões específicos do tecido.
Pesquisas recentes mostraram que a fibrilina-1 também tem outras funções, incluindo a ligação do fator de crescimento TGF-β (fator de crescimento transformador beta) na matriz extracelular. A falta de fibrilina-1, funcionando normalmente, leva a uma liberação descontrolada de TGF-β e quando se liga aos receptores de TGF-β, a via de sinalização de TGF-β é ativada para que o crescimento aumente. A fibrilina-1 está distribuída tanto no tecido conjuntivo elástico quanto no inelástico, ao longo de todo o corpo, exceto no vítreo e na retina. 
Alterações no gene da fibrilina-1 levam à Síndrome de Marfan. Essa patologia é extremamente agressiva, nos órgãos que são afetados pela mutação, suas características cardinais são recorrentes em 3 sistemas - esquelético, ocular e cardiovascular.
Manifestações clínicas da síndrome de Marfan
Os sinais e sintomas da síndrome de Marfan variam muito de paciente para paciente, mesmo que sejam da mesma família. As principais manifestações clínicas estão relacionados a três sistemas principais: o esquelético, caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongadas e deformidade torácica; o cardíaco, caracterizado por prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxação do cristalino. Essa capacidade de atingir órgãos tão distintos é denominada pleiotropia.
Manifestações clínicas relacionadas ao sistema esquelético
· Estatura elevada/escoliose/pé chato/deformidades torácicas
· Braços, pernas, mãos e dedos alongados (aracnodactilia)
· Deformidade torácica
· Curvatura da coluna espinhal/apinhamento dental
Manifestações clínicas relacionadas ao sistema cardiovascular:
· Prolapso da válvula mitral/dilatação da aorta/sopro cardíaco
Manifestações clínicas relacionados ao sistema ocular:
· Miopia/luxação do cristalino/descolamento de retina
Critérios diagnósticos
Os critérios de Ghent são uma ferramenta diagnóstica que ajude a profissionais de saúde em diagnosticar a síndrome de Marfan e na diferenciar de outras síndromes com sintomas similares.
Há major e uns critérios menores: os critérios principais são os sinais que são comuns em indivíduos afetados mas raros em indivíduos saudáveis, visto que os critérios menores são comuns em ambas as populações. Para fazer um diagnóstico da síndrome de Marfan deve ter doisdos critérios principais e um dos critérios menores.
Os critérios principais incluem:
Aorta ampliada
Rasgo aórtico
Deslocação da lente de olho
Antecedentes familiares da síndrome de Marfan
Pelo menos quatro problemas esqueletais (por exemplo horizontalmente pés ou escoliose)
Ectasia Dural
Os critérios menores incluem:
Miopia
Marcas de estiramento
Junções fracas
Face longa, fina
Palato alto e arqueado
Outros testes de diagnóstico
Na maioria dos casos, a síndrome de Marfan é diagnosticada baseou na característica física e nos critérios de Ghent. Contudo, pode ser necessário que os pacientes submeta-se a um teste mais adicional para confirmar o diagnóstico e para diferenciar a condição de outras síndromes tais como a síndrome de Ehlers-Danlos e a síndrome de Beals. Isto pode incluir:
.Exame ótico por um oftalmologista para confirmar a deslocação da lente
.Ecocardiograma a seleccionar para anomalias da aorta
.Raio X de caixa para destacar anomalias dos ossos, do coração e dos pulmões
.Varredura (MRI) da ressonância magnética para examinar o ectasia dural da aorta e do retém
Adicionalmente, o teste genético para a síndrome de Marfan pode ser realizado, embora seja difícil porque o gene identificado pode se transformar em muitas maneiras diferentes. Actualmente, o teste disponível pode detectar anomalias genéticas em 97% dos pacientes com a doença. Contudo, é um teste caro que tome diversos meses para fornecer resultados exactos.