Doenças monogênicas

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DOENÇAS
Gene
Tyrosinase gene
TRP1
HPS gene
CHSgene
OA1gene
P gene
Tipos de albinismo
OAC1 (OCA1A, OCA1B)
OCA2
Gene OCA3
Hermandky-Pudlak-Syndrome
Chediak Higashi Syndrome
X-linked ocular albinism
PH
Introdução
MonogênicasMonogênicasMonogênicas
Mendel não viu alterações sobre expressividade,
alteração gênica, codominãncia, dominância
incompleta. 
Interação com homozigoto recessivo e homozigoto
dominante sempre terá 100% de heterozigoto e com
isso perde a característica do alelo recessivo
(exceto em casos de dominância incompleta, no
qual o alelo dominante deixa que o alelo recessivo
se expresse de determinada forma).
Quando cruza 2 heterozigotos tende a aparecer a
característica recessiva novamente,
Dominância incompleta, Ausência de dominância, Interação gênica, Pleiotropia, Penetrância e Expressividade.
Doenças monogênicas também são chamadas de mendelianas, pois há apenas mudanças em um par de alelos,
apenas. 
Doenças monogênicas
RECESSIVARECESSIVA
Albinismo, hemofilia, daltonismo, acromatopsia,
fibrose cistica, microcefalia vera, hidrocefalia,
fenilcetonúria
Só se expressam em homozigose. Ou seja, os alelos
tem que vim do pai e da mãe.
DOMINANTEDOMINANTE
acondroplasia, polidactilia, síndrome
orofaciodigital, síndrome de marfan, ectrodactilia,
hipofosfatemia, dentinogênese imperfeita, polipose
múltipla de cólon, prognatismo mandibular
Só se expressam em heterozigose.
QUADRO DE PUNNETQUADRO DE PUNNET
Albinismo
Erro na enzima trosinase, que transformatrosina em
Melanina (proteína responsável pela pigmentação
normal da pele humana).
Podem apresentar problemas oculares, cutâneos e
oculocutâneos.
Doença autossômica recessiva
O fato de não
apresentarem a proteção
natural da pele (melanina)
tendem a ter mais
problemas de pele, como
câncer.
Tendem a ter
fotossensibilidade e quando
expostas a intensa
radiação podem ter
movimentos involuntários
nos olhos. 
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O olho deles não é vermelho, vermelho é só o
sangue que conseguimos ver. 
Os movimentos involuntários dos olhos podem levar
esses indivíduos a ter estrabismo e outras doenças
oculares.
Doença que tem em ambos os sexos, sem diferença
de probabilidade. 
É um caso de dominância completa, quando há o A
ele não tem a doença.
Apenas quem pode ter filhos afetados são os
homozigotos (aa) e os heterozigotos (Aa).
Ocorre alteração no cromossomo 11 (autossômico)
Cromossomo autossômico, ou seja, não é ligado ao
sexo 
HERANÇA AUTOSSÔMICAHERANÇA AUTOSSÔMICA
RECESSIVARECESSIVA
A doença autossômica recessiva ocorre apenas em
indivíduos com dois alelos mutados e nenhum alelo
selvagem. Tais homozigotos devem herdar um alelo
mutado de cada um dos genitores, sendo cada um
deles (com raras exceções, que serão discutidas
posteriormente) heterozigoto para aquele alelo. 
Quando um distúrbio apresenta herança
autossômica recessiva, o alelo mutante responsável
geralmente diminui ou abole a função do produto
gênico, na chamada mutação de perda de função.
Por exemplo, muitas doenças recessivas são
causadas por mutações que comprometem ou
abolem a função de uma enzima. A cópia normal
remanescente do gene em um heterozigoto é capaz
de compensar o alelo mutante e evitar que a
doença ocorra. Porém, quando não há nenhum alelo
normal presente, como no caso dos homozigotos e
dos heterozigotos compostos, a doença se
manifesta
Três tipos de união podem resultar em uma prole
homozigota afetada por uma doença autossômica
recessiva. O tipo mais comum de união é, de longe,
aquela entre dois heterozigotos não afetados, que
são frequentemente chamados de portadores.
Contudo, qualquer união na qual cada genitor tem
ao menos um alelo recessivo pode produzir uma
prole homozigota afetada. A transmissão de uma
condição recessiva pode ser acompanhada se
simbolizarmos o alelo recessivo mutado por r e o
alelo dominante normal por R. 
Como visto na tabela, quando ambos os genitores
de uma pessoa afetada são portadores, o risco de
a criança receber um alelo recessivo é de 50% a
partir de cada genitor. A chance de herdar dois
alelos recessivos e ser, portanto, afetado é de ½ ×
½ ou de um em quatro a cada gravidez. Essa
chance de 25% para que dois heterozigotos tenham
uma criança com um distúrbio autossômico recessivo
independe de quantos filhos já tiveram e se os
mesmos são afetados ou não.
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA
O albinismo oculocutâneo (AOC) é um grupo
de doenças hereditárias raras, nas quais um
número normal de melanócitos está presente,
mas a produção de melanina é diminuída ou
ausente. O AOC ocorre em pessoas de todas
as etnias em todo o mundo. Patologias
cutâneas e oculares (envolvimento ocular)
estão presentes. 
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Resultados do envolvimento ocular incluem
desenvolvimento de anomalias do trato óptico
manifestado por hipoplasia da fóvea com
diminuição dos fotorreceptores e desvio das
fibras do quiasma óptico. O albinismo ocular
(AO) geralmente não afeta a pele.
A maioria dos casos de AOC é autossômica
recessiva; hereditariedade autossômica
dominante é rara. Há 4 formas genéticas:
O tipo I é causado pela ausência (AOC1A;
40% de todos os casos de AOC) ou redução
(AOC1B) da atividade da tirosinase; a
tirosinase catalisa diversas etapas na síntese
da melanina.
O tipo II (50% de todos os casos de AOC) é
causado por mutações no gene P (“olho
róseo”). A função da proteína P ainda não é
conhecida, mas pode envolver a regulação
do pH da organela e o acúmulo de glutationa
vacuolar. A atividade da tirosinase está
presente.
O tipo III só ocorre em pessoas com pele
negra (pele de Fitzpatrick tipos III a V; ver
tabela Classificação do tipo de pele de
Fitzpatrick). É causado por mutações no gene
da proteína 1 relacionado com a tirosinase
(tyrosinase-related protein 1), cujo produto é
importante na síntese da eumelanina, o mais
comum dos 3 tipos de melanina que dão à
pele, aos cabelos e aos olhos sua cor.
O tipo IV é uma forma extremamente rara na
qual o defeito está em um gene (SLC45A2) que
codifica uma proteína transportadora de
membrana envolvida no processo de tirosinase
e tráfego das proteínas até os melanossomos.
Este tipo é a forma mais comum do AOC no
Japão.
1.
2.
3.
SINAIS E SINTOMASSINAIS E SINTOMAS
Os pacientes com acometimento ocular têm
diminuição da pigmentação da retina,
levando à fotossensibilidade e evitação da
luz. Além disso, nistagmo, estrabismo,
diminuição da acuidade visual e perda da
esteropsia binocular provavelmente resultam
do defeito de desvio das fibras ópticas.
 A cor dos olhos é muito variável.
3.OCA tipo III, a pele é marrom, os cabelos são
ruivos (avermelhados) e os olhos podem ser azuis
ou castanhos.
4.OCA tipo IV o fenótipo é semelhante ao do tipo
II.
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
Avaliação clínica
O diagnóstico de todos os tipos de AOC e AO
baseiam-se no exame da pele e dos olhos.
Exames precoces dos olhos detectam íris
translúcida, diminuição da pigmentação da
retina, hipoplasia da fóvea, diminuição da
acuidade visual, estrabismo e nistagmo.
As diferentes formas genéticas do albinismo
oculocutâneo têm uma variedade de
fenótipos.
OCA tipo I (AOC1A) é o clássico albinismo
negativo para tirosinase; a pele e o cabelo
são branco-leitosos e os olhos, cinza-azulados
(diminuição da acuidade visual é a forma
mais grave do albinismo oculocutâneo). A
diluição pigmentar no AOC1B varia do óbvio
ao sutil.
OCA tipo II tem fenótipos com diluição
pigmentar que varia de mínimo a
moderado.Nevos pigmentados e lentigos
podem se desenvolver na pele exposta ao sol;
alguns lentigos se tornam grandes e escuros. 
1.
2.
Acondroplasia
Nanismo acentuado, sem deficiência mental,cabeça
grande, testa saliente. Em homozigose é letal (Alelos
letais).
condro: cartilagem
Ossificação endocondral proporciona o
crescimento de ossos longos (fêmur, tíbia, rádio). O
molde de cartilagem hialina é substituido por tecido
ósseo.
Ossificação intramembranar proporciona a
formação de ossos mais curtos
A ossificação endocondral desses indivíduos não
funciona bem. 
Apresentam cabeça desproporcionalao corpo,
cabeça grande, testa saliente.
Em homozigose é uma condição letal. É autossômica
dominante. Os dois genótipos possíveis seriam Aa e
AA, mas AA é letal ao indivíduo, portanto só o Aa
nasce.
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-dermatol%C3%B3gicos/rea%C3%A7%C3%B5es-%C3%A0-luz-solar/efeitos-cr%C3%B4nicos-da-luz-solar#v37915883_pt
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-do-ouvido,-nariz-e-garganta/abordagem-ao-paciente-com-doen%C3%A7a-otol%C3%B3gica/avalia%C3%A7%C3%A3o-das-doen%C3%A7as-otol%C3%B3gicas#v942669_pt
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/pediatria/anomalias-e-disfun%C3%A7%C3%B5es-oculares-em-crian%C3%A7as/estrabismo
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Aproximadamente 80% dos casos (a maioria)
aparece como mutações espontâneas.
A aparência característica do nanismo por
acondroplasia é visível desde o nascimento.
Baixa estatura, membros curtos (rizomelia);
extremidade proximal (parte superior do braço e
coxa), cabeça de aparência grande, pode estar
associada a um pé torto e outras anormalidades
esquelética dos membros.
Doença autossômica dominante 
Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia
apresentam a mesma mutação, uma
transição/substituição G à A no nucleotídeo 1138 do
DNA (G1138A), levando à substituição de uma glicina
por arginina no domínio transmembranar do
receptor do fator decrescimento fibroblástico 3
(FGFR3). Ocorre alteração estrutural da proteína
receptor e com isso o receptor deixa de
recepcionar o fator de crescimento fibroblastico do
tipo 3 . 
Ele não tem problema no fator de crescimento, e
sim no seu receptor.
A segunda mutação, vista em aproximadamente
2,5% dos casos, é uma transversão G à C na mesma
posição 1138 (G1138C) levando à mesma
substituição de aminoácidos (de glicina por
arginina).
Hipocondroplasia: Rizomelia causada pela
mutação C1620A (Troca um C por A) também no
gene FGFR3. É um quadro mais brando, não
apresentam características que pessoas com a
acodroplasia normal tem, podendo ser elas: o pé
torto, escoliose, alterações em mãos e pés.
1.
2.
3.
O cromossomo afetado pela
acondroplasia é o cromossomo 4,
que é afetado na região 16.
O cromossomo 4 é afetado em seu
braço curto.
FGFR3 gene 
4p16
MUTAÇÃO NO SENTIDOMUTAÇÃO NO SENTIDO
TROCADOTROCADO
Uma única substituição de nucleotídeo (ou mutação
pontual) em uma sequência gênica, tal como a
observada no exemplo de acondroplasia que
acabamos de descrever, pode alterar o código em
uma trinca de bases e causar a substituição não
sinônima de um aminoácido por outro no produto
gênico . Tais mutações são denominadas mutações
de sentido trocado (missense) porque alteram o
“sentido” da codificação do gene ao especificar um
aminoácido diferente. 
Embora nem todas as mutações de sentido trocado
conduzam a uma alteração observável na função
proteica, a proteína resultante pode não funcionar
adequadamente, pode tornar‑se instável e
degradar‑ se rapidamente, ou pode falhar em
localizar a sua posição intracelular correta. 
Heredograma
mostrando a herança
da acondroplasia,
como um caráter
dominante
incompleto (ou
semidominante). 
ETIOLOGIAETIOLOGIA
A acondroplasia , a causa mais comum de nanismo
humano, é um distúrbio autossômico dominante
causado por mutações específicas no gene FGFR3,
2 mutações são responsáveis por mais de 99% dos
casos de acondroplasia, e ambas resultam numa
substituição Gly380Arg. A acondroplasia possui uma
incidência de 1 em 15.000 até 1 em 40.000
nativivos, e afeta todos os grupos étnicos
PATOGENIAPATOGENIA
O FGFR3 é um receptor de tirosina quinase
transmembrana que se liga a fatores de
crescimento dos fibroblastos. 
A ligação desses fatores ao domínio extracelular de
FGFR3 ativa o domínio intracelular de tirosina
quinase do receptor e inicia uma cascata de
sinalização. No osso endocondral, a ativação do
FGFR3 inibe a proliferação dos condrócitos na
placa de crescimento e, assim, ajuda a coordenar o
crescimento e a diferenciação dos condrócitos com
o crescimento e a diferenciação das células
progenitoras do osso. 
As mutações em FGFR3 associadas à acondroplasia
são mutações de ganho de função que causam
ativação do FGFR3 independente do ligante. Essa
ligação constitutiva de FGFR3 inibe de forma
inadequada a proliferação de condrócitos na
placa de crescimento e, consequentemente, leva ao
encurtamento dos ossos longos, bem como à
diferenciação anormal dos outros ossos.
FENÓTIPOFENÓTIPO
Os pacientes com acondroplasia apresentam‑se ao
nascimento com encurtamento rizomélico dos
braços e pernas, tronco relativamente longo e
estreito, configuração das mãos em tridente e
macrocefalia com hiplopasia da face média e testa
proeminente. 
PH
Possuem um comprimento ao nascer que, em geral,
é ligeiramente menor do que o normal, embora
ocasionalmente situado no valor mínimo da faixa
normal; seu comprimento ou peso caem
progressivamente para muito abaixo da faixa
normal à medida que crescem.
Geralmente, os pacientes têm inteligência normal,
embora a maioria tenha um desenvolvimento motor
atrasado. Esse atraso resulta de uma combinação
de hipotonia, articulações hiperextensíveis (embora
os cotovelos possuam extensão e rotação limitadas),
dificuldade mecânica de equilibrar suas cabeças
grandes e, menos comumente, estenose do forame
magno com compressão do tronco encefálico.
A hiplopasia da face média causa aglomeração
dentária, apneia obstrutiva e otite média. 
Acredita‑se que o estreitamento dos forames
jugulares aumente a pressão venosa intracraniana
e, consequentemente, cause hidrocefalia.
HERANÇAHERANÇA
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Para pais normais com um filho afetado por
acondroplasia, o risco de recorrência para seus
próximos filhos é baixo, mas provavelmente maior
do que na população geral, pois o mosaicismo
envolvendo a linhagem germinativa, embora
extremamente raro na acondroplasia, já foi
documentado. Para os relacionamentos, nos quais
um parceiro é afetado pela acondroplasia, o risco
de recorrência em cada filho é de 50%, pois a
acondroplasia é um distúrbio autossômico
dominante com penetrância completa. Para
relacionamentos, nos quais ambos os parceiros são
afetados, cada filho possui um risco de 50% de ter
acondroplasia, um risco de 25% de ter a forma
homozigota letal, e 25% de chance de ter uma
estatura normal. O nascimento de um bebê de
estatura normal de uma mãe acondroplásica requer
cesariana.
12% 87% 5% 5% 5%
Fibrose cística
Distúrbio na secreção glandular (aumento na
viscosidade da secreção)
Doença autossômica recessiva
Falta de produção de uma ´proteína importante
para a nossa viscosidade. Eles podem ter problemas
gastrointestinais, respiratórios. 
Nesse problema aumenta-se a viscosidade do muco
levando a formação de biofilmes que são propícios
para produção e proliferação de microorganismos. 
A fibrose cística é um distúrbio autossômico
recessivo do transporte iônico epitelial causado por
mutações no gene do regulador da condutância
transmembrana CF (CFTR). Embora a FC tenha sido
observada em todas as etnias, ela é uma doença
predominantemente dos norte‑europeus.
ETIOLOGIAETIOLOGIA
PATOGENIAPATOGENIA
O CFTR é um canal iônico que conduz cloreto
e bicarbonato. Ele é regulado pelo ATP e pela
fosforilação pela proteína quinase dependente
de AMPc. O CFTR facilita a manutenção da
hidratação das secreções das vias aéreas,
através do transporte de cloreto e inibição da
captação de sódio.
 A disfunção de CFTR pode afetar muitos
órgãos diferentes, particularmente os que
secretam muco, incluindo os tratos respiratórios
superior e inferior, pâncreas, sistema biliar,
genitália masculina, intestino e glândulas
sudoríparas. 
As secreções desidratadas e viscosas nos
pulmões dos pacientes com FC interferem com
a depuração mucociliar, inibem a função dos
peptídeos antimicrobianos que ocorrem
naturalmente, proporcionam um meio de
crescimento para organismos patogênicos e
obstruem o fluxo de ar.
PH
Durante os primeiros meses de vida, essas
secreções e as bactérias que nelas colonizam
iniciam uma reação inflamatória. A liberação
de citocinasinflamatórias, enzimas
antibacterianas do hospedeiro e enzimas
bacterianas prejudica os bronquíolos. Ciclos
recorrentes de infecção, inflamação e
destruição tecidual promovem a redução da
quantidade de tecido pulmonar funcional e
por fim levam à insuficiência respiratória.
A perda do transporte de cloreto pelo CFTR no
ducto pancreático prejudica a hidratação de
secreções e leva à retenção de enzimas
exócrinas no pâncreas. O dano provocado por
essas enzimas retidas causa, por fim, a fibrose
do pâncreas. 
O CFTR também regula a captação de sódio e
de cloreto do suor à medida que se movimenta
por todo o ducto sudoríparo. Na ausência de
CFTR funcional, o suor apresenta um conteúdo
de cloreto de sódio aumentado, e essa é a
base histórica da “síndrome de bebê salgado”
e do teste diagnóstico de cloreto no suor.
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A FC clássica manifesta‑se no início da infância,
embora aproximadamente 4% dos pacientes sejam
diagnosticados na vida adulta; 15% a 20% dos
pacientes apresentam íleo meconial ao nascimento,
e os demais apresentam queixas respiratórias
crônicas (rinite, sinusite, doença pulmonar
obstrutiva) ou déficit de crescimento ou ambos, mais
tarde na vida. 
O déficit de crescimento resulta de uma
combinação de consumo aumentado de calorias
devido a infecções pulmonares crônicas e
subnutrição devido à insuficiência pancreática
exócrina. 
Cinco a 15% dos pacientes com FC não
desenvolvem insuficiência pancreática. Mais de
95% dos pacientes do sexo masculino com FC
sofrem de azospermia devido à ausência bilateral
congênita dos ductos deferentes.
A progressão da doença pulmonar é o principal
determinante de morbidade e mortalidade. 
A maioria dos pacientes morre de insuficiência
respiratória e falência ventricular direita secundária
à destruição do parênquima pulmonar e à alta
resistência vascular pulmonar (cor pulmonale); a
sobrevida média atual é de 38 anos na América do
Norte e em várias outras regiões do mundo.
FENÓTIPOFENÓTIPO
Neurofibromatose tipo 1
Distúrbio na secreção glandular (aumento na
viscosidade da secreção)
Tumores benígnos por todo o corpo, preenchidos
por colágeno e estimulados pela proteína HAS , que
estimula a proliferação celular de fibroblastos,
responsável pela produção de colageno no nosso
tecido conjuntivo.
Manchas café au lait sinais hiperpigmentados na
pele
Nódulos de lisch tumores benígnos na íris
A expressão da doença de pede de muitas
características do organismo da pessoa, etnia, etcs.
A manifestação da doença não é variável, se da
por mutação no gene NF1 que esta localizado no
braço longo do cromossomo 17.
Doença autossômica recessiva
O gene NF1 codifica para uma proteína supressora
tumoral que é a proteína neurofibromina, essa
proteína controla a proteína HAS, proliferativa e
indutora dos processos de mitose e crescimento
celular
Em condições normais a neurofibromina controla as
ações da HAS, mas quando o gene NF1 sofre
mutação a proteína sofre mutação e fica impedida
de controlar HAS, o que leva a sua
hiperproliferação. Com isso, muito fibroblasto fica
depositando colageno e gerando os tumores
benígnos no corpo do paciente.
PH
A proteína neurofibromina
pode ser considerada
supressora tumoral porque
ela bloqueia a ação de uma
proteína estimuladora
mutagênica.
ETIOLOGIAETIOLOGIA
A neurofibromatose 1 é uma condição pan‑étnica
autossômica dominante, com sintomas mais
frequentemente expressos na pele, olhos, esqueleto
e sistema nervoso. A NF1 resulta de mutações no
gene da neurofibromina (NF1). 
A doença tem incidência de 1 em cada 3.500
indivíduos, o que torna uma das condições
genéticas autossômicas dominantes mais comuns. 
Aproximadamente metade dos pacientes possui
mutações de novo; a taxa de mutação do gene NF1
é uma das mais altas dentre todos os genes
humanos conhecidos, de 1 mutação a cada 10.000
nativivos. 
PATOGENIAPATOGENIA
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O NF1 é um gene grande que codifica a
neurofibromina, uma proteína expressa em quase
todos os tecidos, porém mais abundante no cérebro,
medula espinal e sistema nervoso periférico. 
Acredita‑se que a neurofibromina regule diversos
processos intracelulares, incluindo a ativação da
Ras GTPase, controlando, portanto, a proliferação
celular e atuando como supressor de tumor. 
Já foram identificadas mais de 500 mutações no
gene NF1, sendo a maioria única de cada família. 
As manifestações clínicas resultam de uma perda de
função do produto gênico; 
80% das mutações geram uma proteína truncada.
Uma mutação causadora de doença pode ser
identificada em mais de 95% dos indivíduos com
NF1. 
A NF1 é caracterizada por extrema variabilidade
clínica, tanto intrafamiliar quanto interfamiliar. 
Essa variabilidade é provavelmente causada por
uma combinação de fatores genéticos, não
genéticos e estocásticos. Não foi reconhecida
nenhuma correlação clara entre genótipo e
fenótipo, apesar de deleções longas serem mais
comuns em pacientes com NF1 que apresentam
dificuldades no desenvolvimento neurológico
FENÓTIPOFENÓTIPO
A NF1 é um distúrbio multissitêmico, com anomalias
neurológicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas e
dermatológicas, e uma predisposição a neoplasia.
Um diagnóstico de NF1 pode ser feito se um
indivíduo preenche dois ou mais dos seguintes
critérios:
Seis ou mais manchas café com leite medindo pelo
menos 5 mm de diâmetro (no caso pré‑puberal) ou
15 mm (no caso pós‑puberal);
Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo, ou um
neurofibroma plexiforme; 
Sardas axilares ou inguinais; 
Glioma óptico; 
Dois ou mais nódulos de Lisch; 
Um fenótipo ósseo distinto (displasia esfenoide e
afinamento do córtex de ossos longos, com ou sem
pseudo‑artrose)
Um parente de primeiro grau com NF1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Iris mostrando
numerosos
módulos de Lisch
(um nódulo típico
é indicado pela
seta)
Manifestações cutâ-
neas da NF1, incluindo
centenas de pequenos
a médios neurofibro-
mas papulares aver-
melhados e duas
grandes manchas café
com leite (setas)
Quase todos os indivíduos com NF1, mas sem história
familiar, terão atingido os critérios até os oito anos
de idade. 
Crianças que herdaram a NF1 podem ser
identificadas clinicamente durante o primeiro ano
de vida, quando é necessária que apenas uma das
características da doença esteja presente.
Apesar de a penetrância ser essencialmente
completa, as manifestações são extremamente
variáveis. Múltiplas manchas café com leite estão
presentes em quase todos os indivíduos, e sardas
são vistas em 90% dos casos.
Muitos indivíduos com NF1 apresentam apenas uma
manifestação cutânea da doença e nódulos de
Lisch na íris.
Numerosos neurofibromas estão normalmente
presentes em adultos
Indivíduos com NF1 possuem um risco de
50% de ter uma criança afetada pela NF1,
apesar das características da doença
poderem ser diferentes na criança
afetada.
PH
Penetrância e expressividade
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Penetrância: Percentagem de indivíduos de uma
população com um determinado genótipo e que
exibem um fenótipo associado.
Completa: Quando o gene produz o fenótipo
correspondente sempre que estiver presente em
condições de se expressar. O fenótipo = genótipo.
Incompleta: Quando apenas uma parcela dos
indivíduos com o mesmo genótipo expressa o
fenótipo correspondente. Um determinado genótipo
pode não expressar o fenótipo correspondente
devido à genes epistáticos (são genes inibitório) ou
ao efeito do ambiente (fenótipo = genótipo +
meio), por exemplo.
Penetrância é a probabilidade de um ou mais alelos
mutantes apresentarem qualquer expressão
fenotípica. Quando a frequência da expressão do
fenótipo é menor do que 100% — isto é, quando
alguns dos que têm um genótipo relevante falham
completamente em expressá‑lo – o distúrbio é dito
como tendo penetrância incompleta ou reduzida. A
penetrância é um conceito “tudo ou nada”. É o
percentual de pessoas em uma determinada idade,
com um genótipo de predisposição, que se mostram
afetadas, independentemente da gravidade.
Em alguns distúrbios, a penetrância é dependente
da idade, ou seja, pode acontecer em qualquer
momento, desde o desenvolvimentointrauterino
precoce até os anos pós‑reprodutivos.
PENETRÂNCIAPENETRÂNCIA
= 100%
<100%
Na linha 2 a penetrância é <100%, pois há
indivíduos (circulados de rosa) que tem genótipo
azul e fenótipo preto. Quando há penetrância é
incompleta o genótipo não expressa o fenótipo
sobre 2 circunstâncias: (1) Ação de genes
inibitórios/espistáticos ou (2) Ação do meio.
EXPRESSIVIDADEEXPRESSIVIDADE
Expressividade: Corresponde ao modo de
expressão do alelo, que pode ser uniforme ou
variável.
Uniforme: Ocorre quando um alelo expressa sempre
um único tipo de fenótipo, de fácil reconhecimento.
Variável: Quando a expressão do alelo resulta no
aparecimento de vários padrões de fenótipos ou
vários níveis de expressão.
Podemos analisar que na 1° linha todos tem a
mesma tonalidade de azul, e na terceira,
tonalidades variáveis.
Em contraste com a penetrância, expressividade
não se refere à presença ou à ausência de um
fenótipo, mas à gravidade da expressão do
fenótipo entre os indivíduos que têm o mesmo
genótipo deletério. Quando a gravidade da
doença difere em pessoas que possuem exatamente
o mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo
expressividade variável. Ainda que dentro da
mesma família, dois indivíduos portadores dos
mesmos genes mutantes podem ter alguns sinais e
sintomas em comum, enquanto outras manifestações
da doença podem ser bem diferentes, dependendo
do tecido ou do órgão afetado.
POLIDACTILIAPOLIDACTILIA
Polidactlia (6 dedos): Dominante sobre número
normal de dedos (5 dedos):
penetrância incompleta (60%): Nem todos os
indivíduos que apresentam o genótipo favorável
manifestam o fenótipo correspondente (no caso em
questão, apenas 60% o manifestam);
expressividade variável: Alguns indivíduos possuem
dedos extras nas mãos e nos pés;outros, apenas nas
mãos ou apenas nos pés;outros ainda, apenas em
uma das mãos ou em um dos pés.
Nesse caso a penetrância não é completa, é de
apenas 60%, haja vista 40% não expressarão. 
Dos 60% que expressam percebe-se que dentro
desse grupo a expressividade não é uniforme,
alguns apresentam um dedo a mais nos pés, outros
nas mãos, outros um pedaço de dedo a mais um
uma das mãos, ou nas mãos e nos ´pés.
OSTEOGÊNESE IMPERFEITAOSTEOGÊNESE IMPERFEITA
Também chamada de doença dos ossos de vidro
Os indivíduos tem dificuldade de produção de
colágeno a nível ósseo. Como já é sabido, nosso
osso tem muito colágeno, responsável por dar
resistência ao osso. 
Quando ocorre essa patologia os ossos são amais
frágeis e o indivíduo tem dificuldade de
crescimento.
PH
Pr
isc
ila
 H
ipó
lito
O indivíduo circulado de vermelho foi o indivíduo X que procurou a unidade básica de saúde e a partir dai foi
feito o seu mapeamento genético.
Com isso percebemos uma expressividade variável da osteogêneses imperfeita. Pessoas com a mesma doença
apresentam diferentes sintomas a ela. 
Um exemplo é a irmã do indivíduo, que apresenta baixa estatura, fratura na infância e perda prematura da
audição.
Alguns indivíduos não apresentaram a osteogênese imperfeita, o que representa uma penetrância também
variável.
Pleiotropia
Do grego = Várias voltas.
Condição onde se altera um gene especificamente,,
mas acaba modificando e gerando efeitos em
várias características do indivíduo. 
Alteração em um gene que altera várias
características no indivíduo.
Um defeito congênito resultante de um único agente
causador subjacente pode provocar anormalidades
em mais de um sistema orgânico em diferentes
partes do embrião ou em múltiplas estruturas
originadas em momentos diferentes durante a vida
intrauterina, um fenômeno referido como
pleiotropia. O agente responsável pela
malformação pode ser um gene mutante ou um
teratógeno. Os defeitos congênitos pleiotrópicos se
manifestam de dois modos diferentes, dependendo
do mecanismo pelo qual o agente causal produz
seu efeito. Quando o agente causal provoca
múltiplas anormalidades em paralelo, a coleção de
anormalidades é chamada de síndrome. Contudo,
se um gene mutante ou um teratógeno afetar
apenas um único órgão em um ponto no tempo, e a
perturbação daquele sistema orgânico causar o
resto da constelação de defeitos pleiotrópicos
como defeitos secundários, a malformação é
referida como uma sequência.
SÍNDROME DE MARFANSÍNDROME DE MARFAN
Síndrome onde os indivíduos vão apresentar
defeito/mutação no gene da fibrilina.
Fibrilina é uma proteína que é uma fibra do
nosso tecido conjuntivo. Proteína de ampla
distribuição. 
O indivíduo que apresente problema/mutação
nessa proteína vai desenvolver a síndrome de
Marfan, apresentando em vários sistemas e
órgãos problemas, como: dificuldade na visão,
tórax afundado em funil, ancas largas e saídas
para frente, dedos, braços e pernas longas. 
Normalmente seus tratamentos são cirúrgicos,
quando os problemas são graves. Mas o
problema de base, genético,a ainda não é
possível de ser corrigido.
A síndrome de Marfan é um distúrbio do tecido
conjuntivo, pan‑étnico, autossômico dominante,
que resulta de mutação no gene da fibrilina 1.
A síndrome de Marfan tem uma incidência de
cerca de 1 em 5.000. Aproximadamente 25% a
35% dos pacientes possuem mutações de novo.
As mutações que levam à síndrome de Marfan
estão espalhadas ao longo do gene, e cada
uma é normalmente única em uma família 
Pr
isc
ila
 H
ipó
lito
Doença que por conta do defeito em um gene
específico acaba gerando efeitos múltiplos,
sistêmicos no indivíduo, problemas
oftalmológicos, hepáticos, cardiovasculares,
respiratórios.
A anemia falciforme é um distúrbio
autossômico recessivo da hemoglobina, no
qual os genes da subunidade β têm uma
mutação missense que substitui o ácido
glutâmico por valina no aminoácido 6. 
A doença se deve mais comumente à
homozigose para a mutação falcêmica,
embora a heterozigose composta para o alelo
falcêmico e a hemoglobina C ou o alelo da
β‑talassemia possam também causar anemia
falciforme. 
A prevalência da anemia falciforme varia
muito entre as populações em proporção à
exposição passada e presente à malária. A
mutação falcêmica parece conferir certa
resistência à malária e, portanto, uma
vantagem para a sobrevivência de indivíduos
heterozigotos para a mutação.
A hemoglobina é composta por quatro
subunidades. Duas subunidades α, codificadas
por HBA no cromossomo 16 e duas subunidades
β codificadas pelo gene HBB no cromossomo
11. 
A mutação Glu6Val na β‑globina diminui a
solubilidade da hemoglobina desoxigenada e
a leva a formar uma rede gelatinosa de
polímeros fibrosos espessos que distorcem a
hemácia conferindo‑lhe uma aparência de
foice. 
Esses eritrócitos falciformes ocluem capilares
causando infartos. Inicialmente, a oxigenação
leva à solubilização desses polímeros e o
eritrócito recupera sua forma normal;
entretanto, o afoiçamento e o retorno ao
normal, repetidas vezes, levam a células
irreversivelmente falcêmicas que são
removidas da circulação pelo baço. 
A taxa de remoção dos eritrócitos da
circulação é maior que a capacidade de
produção da medula óssea, o que causa a
anemia hemolítica
PH
ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME
Referência: Genética ThompsonReferência: Genética Thompson