Estrutura Molecular da Glicoproteína do MHC

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Glicoproteina do MHC: Estrutura Molecular
São glicoproteína associada a bicamada lipídica, ancorada 
estavelmente a membrana plasmática com função de apresentação de 
antígeno.
Tem no domínio de suas estruturas a formação de uma fenda/sulco 
ao qual o peptídeo antigênico liga, fica estavelmente associado
Ambas formadas por 2 cadeias polipeptidicas
Complexo Principal de histocompatibilidade 
As fendas estão voltadas para ambiente extracelular
Temos as fitas betapregadas antiparalelas e região 
laterais em alfa hélice 
Esqueleto de carbono constituindo o peptídeo que se 
ligam a fenda do MHC de classe I
MHC de classe II - formada pela cadeia alfa e beta em que ambas 
tem um domínio transmembrana que viabiliza sua inserção na 
bicamada lipídica.
A cada uma das cadeias alfa e beta tem 2 domínios extracelulares 
chamada alfa 1, alfa 2 e beta 1, beta 2.
A fenda/ sulco de ligação ao peptídeo e formada pelo pareamento 
dos domínios alfa 1 e beta 1 do hetreodimero que forma a molécula de 
MHC de classe II
MHC de classe I - formada pela cadeia alfa, que tem 3 
domínios extracelulares e 1 intramembrana. A cadeia alfa se 
encontra associada a cadeia B2 microglobulina.
A cadeia alfa e codificado por um gene que esta no cromossomo, 
na região que corresponde a MHC.
A molécula B2 microglobulina e codificada por um outro gene.
A fenda de ligação ao peptídeo e formada somente pelos domínios 
que estruturalmente compõem a cadeia alfa.
Com isso a beta 2 microglobulina nao participa da formação da 
estrutura da fenda.
Diferença entre as moléculas do MHC I e II na ligação ao peptídeo 
As moléculas do MHC classe I e II associam-se a peptídeos provenientes de compartimentos celulares distintos
 Os peptídeos se acomodam na fenda do MHC de classe I pela interação dos resíduos de aa presentes nas extremidades do peptídeo, aa estao 
mais na extremidade N terminal e carboxi terminal
Os peptídeos se acomodam na fenda do MHC de classe II se distribuem pela moléculas de uma maneira que depende da interação dos aa que 
estão na extensão da moléculas, ou seja, os aa centrais
Os peptídeos são conjugados a molécula de MHC classe I e II por meio de um mecanismo celular de proteólise, 
isso acontece dentro de diferentes células do hospedeiro a partir de ptn provenientes de diferentes 
compartimentos intracelulares- CITOSOL ou VESÍCULAS ENDOSSOMICAS 
Citoplasma é toda região delimitada pela membrana plasmática que exclui o núcleo, ou seja, contem o fluido 
intracelular que corresponde ao citosol e tambem as organelas citoplasmáticas revestidas por membrana 
Vesículas endossomica= endossamos e fagossomos
Os patógenos e seus produtos podem ser encontrados 
no compartimento citosólico ou no compartimento 
vesicular das células. 
Primeira figura:todos os víruse algumas bactérias replicam-se no compartimento 
citosólico. Seus antígenos são apresentados por moléculas do complexo de 
histocompatibilidade principal (MHC) de classe 1 às célulasT CDS. Segunda figura: 
outras bactérias e alguns parasites são captu rados para dentro dos endossomas, 
normalmente por células fagocíticas especializadas, como os macrófagos. Ali, eles 
são mortos e degradados ou, em alguns casos, sobrevivem e proliferam dentro das 
vesículas. Seus antígenos são apresentados por moléculas do MHC de classe lI para 
células T CD4. Terceira figura: proteínas derivadas de pató genos extracelulares 
podem entrar no sistema vesicular das células ao se ligarem aos receptores de 
superfície celular e, a seguir, serem endocitadas. Esse processo está ilustrado por 
antígenos ligados pela imunoglobulina de superífcie (BCR) das célu las B (para 
simplificar, o retículo endoplasmático e o aparelho de Golgi foram omitidos). As 
células B apresentam esses antígenos às células T CD4, que podem, então, 
estimular as células B a pro duzir anticorpos. Outros tipos de células que pos suem 
receptores paraas regiões Fc das moléculas de anticorpo podem também 
internalizarantígenos dessa forma e são capazes de ativar as células T.
CD4 é um monomero formado por 4 domínios voltados p meio extracelular e 1 domínio transmembrana 
CD8 é um heterodimero , dimero formado por 2 cadeias polipeptidicas diferentes que são inseridas na 
bicamada lipídica, mantidas unidas entre si por pontes dissulfeto
↳ célula apresentadora de antígeno
As proteínas de superfície celular CD4 e CDS das célulasT são 
necessárias para dar uma resposta adequada ao antígeno
Assim como as células T comprometem o peptídeo:MHC ligado ao seu 
receptor de antígeno, elas também realizam interações adicionais com a 
molécula do MHC que estabiliza as interações, que são necessárias para 
que as células respondam de ma neira eficaz aos antígenos. As células T 
dividem-se em duas classes principais, com funções efetoras distintas, e 
são diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície celular, CD4 
e CD8.
 CD8 é carregada por células T citotóxicas, e CD4 é carregada por 
células T cuja função é ativar outras células reconhece moléculas do 
MHC de classe I, e CD4, moléculas do MHC de classe II. 
Durante o re conhecimento do antígeno, as moléculas CD4 e CDB 
(dependendo do tipo de célula T) associam-se, na superfície da célula T, 
ao TCR, e ligam-se a sítios invariáveis na porção do MHC do complexo 
peptídeo:MHC, longe do sítio de ligação. Essa ligação é necessária para 
que a célula T realize uma resposta eficaz e, assim, CD4 e CDB são 
chamados correceptores.
A principal função das células T CD4 que reconhecem as 
moléculas do MHC de classe II é ativar outras células efetoras do 
sistema imune. Assim, as moléculas do MHC de classe II são 
normalmente encontradas nos linfócitos B, nas células dendríticas 
e nos macrófagos - células que participam da resposta imune -, mas 
não em outros tipos de células teciduais.
Quando as células T CD4 reconhecem peptídeos ligados a 
moléculas do MHC de classe II nas célu las B, elas estimulam as 
células B para a produção de anticorpos. Similarmente, as células T 
CD4, reconhecendo peptídeos ligados a moléculas do MHC de 
classe II nos macrófagos, ativam essas células para a destruição 
dos patógenos em suas vesículas. 
Linfócito T CD4 quando ativado em resposta ao antígeno desempenham uma função biologica- auxiiliadora- . Linfócitos T help o tipo 1 quando ativados 
em recsposta ao complexo MHC peptidico eles contribuem por exemplo para a potencialização dos mecanismos microbicidas dos macrofagos, fazendo 
com que eles matem com mais eficiência do microrganismos que estavam presentes no endossamos .
Temos tambem a célula T help foliculares rola migram p um região do órgão linfático secundário, que é o folículo linfoide, que são ricas em células B, as 
celulas foliculares secretam uma série Citocinas que induz a ativação do linfócito B dando a sua diferenciação em plasmócito produtor de antigênico 
Distribuição celular das 
glicoproteína do MHC
Todas as células nucleares do organismo expressão MHC I.
MHC II são produzidas por um conjunto limitados de células 
(linfócitos B, macrofagos, celulas dendriticas )—— são classificadas 
como células apresentadoras de antígenos profissionais (critérios: 
expressar MHC classe II e expressar ptn coestimuladoras)
Moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe 1 não 
deixam o retículo endoplasmático (RE), a não ser que estejam ligadas a peptídeos. 
As cadeias a do MHC de classe 1 recém-sintetizadas são organizadas no RE com 
uma proteína que se liga à membrana, a calnexina. Quando esse complexo liga-se à 
132-microglobulina (132m), o dímero de cadeia a:132m do MHC de classe 1 
dissocia-se da calnexina, e a molécula do MHC de classe 1 parcialmente dobrada 
liga-se ao transportador de peptídeos TAP, interagindo com uma molécula de 
proteínaassociada àTAP, atapasina.As moléculas chaperonas ERp57, que formam 
um heterodímero com a tapasina e a calreticulina, também se ligam para formar o 
complexo de carregamento do pep tídeo da molécula do MHC de classe 1. 
A molécula do MHC de classe 1 é retidadentro do RE até ser liberada pela ligação a 
um peptídeo, o que comple ta a organização da molécula do MHC. Mesmo na 
ausência de infecção, existe um fluxo contínuo de peptídeos do citosol para dentro 
do RE. Produtos ribossomais defeituosos (DRiPs) e proteínas velhas marcadas para 
destruição são degradadas no citoplasma pelo proteossoma para gerar peptídeos que 
são transportados para o lúmen do RE pela TAP. Alguns desses peptídeos se ligarão 
às molé culas do MHC de classe 1. A aminopeptidase asso ciada a processamento 
antigênico no RE (ERAAP) cliva o peptídeo na porção aminoterminal, permi tindo 
que peptídeos muito longos possam se ligar, aumentando o repertório de potenciais 
peptídeos para ligação. Depois que o peptídeo liga-se à mo lécula do MHC, o 
complexo peptídeo:MHC deixa o RE e é transportado pelo aparelho de Golgi para a 
superfície celular.
PROTEOSSOMA = é um complexo multiproteico , forma a estrutura tridimensional 
em forma de barril , existe em todas as celulas do organismo, sua função 
degradação de proteínas citosolicas velhas, mal montadas ou dobradas recebem o 
grupamento ubiquitina ( ubiquitinadas) em uma de suas extremidade.
O processo de ubiquitinacao endereça as ptn ubiquitinasddas, reconhecido pela 
estrutura do proteossoma constitutivo, que tem 3 subunidades importantes , beta 1, 
2 e 5, que contribuem para a atividade catalítica do proteossoma viabilizando a 
clivagem dessa ptn ubiquitina em fragmentos pepttidicos que são liberados no 
próprio citosol.
 Células imunitárias alem do proteossoma constitutivo podem montar os 
IMUNOPROTEOSSOMA, que tem uma estrutura semelhante ao proteossoma 
constitutivo, mas sofre uma substituição dessas subunidade beta 1, 2 e 5 por 
outras ubunidades chamadas de beta 1, 2 e 5 com prefixo i. Tem eficiência catalítica 
maior e gera fragmentos maiores.
Os peptídeos que se ligam a moléculas do (MHC) de classe li são degradados 
em endossomas acidificados. No caso aqui ilustrado, os antígenos estranhos 
extracelulares, como bactérias ou antígenos bacterianos, foram capturados por 
células apresentadoras de antí genos, como macrófagos ou células dendríticas 
imaturas. Em outros casos, a origem do peptídeo antigênico pode ser bactérias 
ou parasitos que invadiram a célula para replicar-se em vesículas intracelulares. 
Em ambos os casos, a via de pro cessamento de antígenos é a mesma. O pH 
das vesículas endossômicas que contêm os germes ingeridos diminui 
progressivamente, ativando pro teases que residem no endossoma, degradando, 
assim, o material internalizado. Em algum ponto de seu trajeto para a superfície 
celular, novas moléculas do MHC de classe li passam por es ses endossomas 
acidificados e ligam fragmentos peptídicos do microrganismo, transportando os 
peptídeos para a superfície celular.
TAP presente na membrana do retículo endoplasmatico, esse 
transportador é formado por 2 subunidades transmembrana TAP 1 e 
TAP2, elas intermedeiam o transporte ativo, com gasto de energia, de 
peptídeos gerados no citosol pela ação catalítica do proteossoma para o 
lúmen do retículo 
Calnexia- pertence à família das chaperonas, é uma ptn estabilizadora, 
estabilizando a estrutura da cadeia alfa a beta 2 microglobulina
rofwão comlisossomo
HLA·DM facilita a colocação de peptídeos antigênicos nas moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe li. A cadeia 
invariável (li) (apresentada em diagrama esquemático) liga-se a mo léculas do MHC de classe li e bloqueia a ligação de peptídeos e proteínas não 
dobradas no retículo endoplasmático (RE) durante o transporte da molécula do MHC de classe li nas vesículas endocíticas acidificadas (primeira 
figura). Nessas vesículas, as proteases clivam a li, deixando o peptídeo associado à cadeia invariável classe II (CLIP) ligado à molécula do MHC de 
classe li (segunda figura). Patógenos e suas proteínas são quebrados em peptídeos dentro dos endossomas acidificados. Contudo, esses peptídeos 
não podem ligar-se às moléculas do MHC de classe li que estão ocupadas pelo CLIP (terceira figura). A molécula semelhan te à de classe lI, HLA-
DM, liga-se aos complexos MHC de classe ll:CLIP, catalisando a liberação do CLIP e a ligação de peptídeos antigênicos(quartafigura).
Processamento antigênico é um processo ativo que envolve clivagem de 
proteina em diferentes compartimentos celular , como no citosol ouro 
compartimento endocitico. É um processo indispensável para a ativação do 
linfócito T.
Ela pode ser exposta à materiais que paralisam seu metabolizamos 
( inicialmente fixação ) sendo exposta a uma molécula antigenica ela é incapaz 
de internalizar ativamente esse antígeno .
Ou ela é exposta ao antígeno proteico e posteriormente exposta a elementos 
fixadores, internaliza o antígeno e cliva-o intracelularmente gerando 
fragmentos peptidico que podem ser complexamos as ptn do MHC de classe 
II, se ela for fixada (interrompida), ela permanece com a capacidade de ativar 
uma célula T help
1
h
fusão da vesícula deMACformado
*
usina do sistema emdoátio cadeia invariante édivada
Apresentação cruzada de antígenos extracelulares por moléculas do MHC de classe 1. A via molecular de 
apresentação cru zada ainda não está bem esclarecida. Uma via possível pode envolver a translocação de 
proteínas ingeridas das fagolisossomas para o citosol, onde podem sofrer degradação pelo proteossoma e 
entrar no retículo endoplasmático (RE) por meio da TAP, onde são carregados para as moléculas do MHC de 
classe 1 do modo comum. Outra via possível pode envolver o transporte de antígenos diretamente das 
fagolisossomas para os comparti· mentos vesiculares, sem passar pelo citosol, onde os peptídeos se ligariam a 
moléculas do MHC de classe 1 maduras. 
A autofagia de autoantígenos citosólicos permite sua apresenta ção por meio de moléculas do MHC de classe 
li. A autofagia é um fenômeno por meio do qual o próprio citoplasma celular é engolfado pelas vesí culas 
especializadas, os autofagossomos, em um processo que requer uma cascata de interações entre proteínas. 
Os autofagossomos fusionam com os lisossomas e seu conteúdo é catabolizado, de onde alguns peptídeos 
resultantes podem se ligar e ser apresentados por moléculas do MHC de classe li na superfície celular.
Peptídeos derivados de proteinas extracelulares Que entram na 
célula via sistema endocitico são apresentadas via MHC classe II. 
Em algumas circunstâncias, alguns peptídeos antigenicos gerados 
no compartimento endocitico podem ser transportadas para o 
citosol, então, carregadas pelas moléculas de MHC de classe I
A celulas NK tem os Receptores de ativação e receptores inibidores 
Seus receptores de inibição reconhecem as moléculas de MHC da 
classe I constitutivamente (ou seja, sem a necessidade de um 
estimulo indutor) expressos na membrana de uma célula normal
Em seres humanos, há três genes de cadeia a classe I, chamados 
HLA-A, HLA-B e HLA-C. Existem também três pares de genes 
de cadeias alfa e beta do MHC de classe II, chamados HLA-DR, 
HLA-DP e HLA-DQ. Em muitas pessoas, no entanto, o conjunto 
HLA-DR contém um gene extra de cadeia beta, cujo produto pode 
parear com a cadeia DRa. Isso significa que os três grupos de 
genes dão origem a quatro tipos de molé culas do MHC de classe 
II. Todas as moléculas do MHC de classes I e II são capazes de 
apresentar antígenos aos linfócitos T, mas cada proteína liga-se a 
uma gama de diferentes peptídeos .Assim, a presença de vários 
genes dife rentes de cada classe do MHC significa que o indivíduo 
está equipado para apresen tar uma gama muito maior de 
diferentes peptídeos do que se apenas uma molécula
do MHC de cada classe fosse expressa na superfície celular
POLIGENICA= contem genes diferentes que 
codificam ptn demesma função biológica 
MHC humano são altamente polimórficos. Com a notável exceção 
do /ocus DRa, que é monomórfico, cada /ocus gê nico tem muitos 
alelos. O número de proteínas fun cionais codificadas é menor que o 
número total de alelos. Os diferentesalelos do H LA são apresenta 
dos nesta figura pela altura das barras. 
Polimorfismo significa "muitos' "forma" ou "estrutura''. Significa variação em um único locus gênico e em seu produto proteico em uma espécie. 
As variantes gê nicas que ocupam um locus são chamadas alelos. Há mais de 800 alelos em alguns genes do MHC de classes 1 e II na população 
humana, muito mais que o número de alelos para outros genes localizados na região do MHC. Cada alelo do MHC de classes 1 e II é relativamente 
frequente na população, de modo que há somente uma pequena chance de um mesmo locus gênico do MHC correspondente em ambos os 
cromossomos de um indivíduo codificar o mesmo alelo. A maioria dos indivíduos será heterozigota para os genes que codificam as moléculas do 
MHC de classes 1 e II. Uma determinada combinação de alelos do MHC em um único cromossomo é conhecida como haplótipo do MHC. 
A expressão dos alelos do MHC é codominan te, significando que os produtos proteicos de ambos os alelos em um locus são ex pressos igualmente 
na mesma célula, e os dois produtos gênicos podem apresentar antígenos às células T. O número de alelos do MHC descobertos que não codificam 
uma proteína funcional é surpreendentemente pequeno. O extenso polimorfismo em cada locus tem o potencial de dobrar o número de diferentes 
moléculas do MHC expressas por um indivíduo, aumentando, assim, a diversidade já disponível pela poligenia.
POLIMORFICOS = os genes que codificam as ptns de 
classe I e classe II em humanos são altamente variados em 
diferentes indivíduos de uma mesma espécie 
A sequencia de aminoácidos na região da fenda é altamente 
variado entre diferentes moléculas de MHC na população, 
isso torna cada uma dessas variantes protéicas capaz de 
interagir com coleções particulares de peptídeos.
Vai determinar as diferentes especificidade de interação com o 
peptídeo na parte da fenda de ligação ao peptídeo 
A herança do MHC é co-dominante isso significa que não 
existe a expressão de um alelo dominante vs um recessivo. 
Os genes herdados de origem materna e paterna são 
simultaneamente expressos na mesma celula
O polimorfismo e a poliginia contribuem para a diversidade das moléculas 
do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) expressas por um 
indivíduo. O elevado polimorfismo dos toeido MHC assegura uma 
diversidade na expressão dos genes do MHC na população como um todo.
 No polimorfismo temo 2 cromossomos homólogos, 2 regiões alelicas 
correspondentes. Contudo, não importa quão polimorfos sejam os genes, 
nenhum indivíduo pode expressar mais do que dois alelos do mesmo gene. 
A poligenia, ou seja, a presença de vários genes relacionados com funções 
semelhantes, assegura que cada indivíduo produzirá um número diferente de 
moléculas do MHC. 
O polimorfismo e a poligenia são combinados para produzir a diversidade 
de moléculas do MHC observadas tanto nos indivíduos como na população 
em geral. Vários genes diferentes no mesmo cromossomo codificando 
proteinas diferentes que desempenham a mesma função biológica.
O reconhecimento de antígenos pelas células T é restrito ao complexo de his tocompatibilidade principal (MHC). O receptor de células T 
(TCR) antígeno-específico reconhece um complexo formado pelo peptídeo antigênico e uma molécula do MHC própria. A consequência disso 
é que uma célula T específica para um pep tídeo x e um alelo particular do MHC, MHCa {figura à esquerda), não reconhecerão o complexo do 
peptídeo x com um alelo diferente do MHC, MHCb {figura central), ou o complexo do peptídeo y com o MHCa {figura à direita).
O correconhecimento de um peptídeo estranho e de uma molécula do MHC é conhecido como restrição ao MHC, porque se diz que a 
molécula do MHC restringe a habilidade da célulaT de reconhecer o antígeno. A restrição pode resultar do contato direto entre a molécula do 
MHC e o TCR ou ser um efeito indireto do polimorfismo do MHC nos peptídeos que se ligam ou de sua conformação quando ligada ao 
peptídeo
O reconhecimento de antígeno pelo linfócito T é 
condicionado, restrito, determinado pela molécula da 
MHC ao qual o antígeno se encontra associado.
Se o peptídeo é alterado ou a molecula de MHC é 
alterado a interação pode nao mais acontecer, 
abolindo a possibilidade de ativar o linfócito T.