Farmacodinâmica: Alvos e Receptores

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Monalisa Cirqueira – MEDUFOB
FARMACODINÂMICA
INTRODUÇÃO
O que é?
· O que o fármaco faz no organismo e seus mecanismos de ação
· Concentração do fármaco e seus efeitos: desejados ou indesejados 
ALVOS FARMACOLÓGICOS
· Componentes celulares: proteínas – enzimas e receptores; citoesqueleto, parede bacteriana; transportadores 
· Os mais frequentes são os receptores, cerca de 80% dos fármacos atuam dessa forma agonista e antagonista 
· Canais iônicos: bloqueadores e moduladores 
Receptor: componente de uma célula que interage com uma molécula (ligante) e dá início a cadeia de eventos bioquímicos e leva a efeitos por meio da transdução de sinais externos em sinais intracelulares; ativa cascata de sinalização. Sempre participando uma amplificação de sinal 
Além disso, determina a relação dose-efeito, a seletividade das ações dos fármacos e determina as ações de agonistas e antagonistas 
Tipos de receptores
1. Canais iônicos/ receptor ionotrópico: disparados por ligantes alterações no potencial de membrana ou concentração iônica no interior da célula; de resposta rápida 
Ex.: Receptores colinérgicos nicotínicos 
2. Acoplados à proteína G: são receptores transmembrana, causa fosforilação de proteínas
Ex.: Adrenorreceptores α e β
3. Ligados a enzimas: fosforilação de proteínas e do receptor – receptores tirosinocinase
Ex.: Receptores de insulina
4. Intracelulares: o ligante lipossolúvel atravessa a membrana e atua no receptor intracelular – receptores nucleares agem em proteínas e alteração gênica 
Ex.: Receptores esteroides
RECEPTOR IONOTRÓPICO – CANAIS IÔNICOS TRANSMEMBRANA DISPARADOS POR LIGANTES
· Causa a hiperpolarização ou a despolarização da membrana 
· Regulação do fluxo de íons 
· Resposta muito rápida – milissegundos 
· Ex.: receptor nicotínico de ACh, GABAA
RECEPTOR METABOTRÓPICO – ACOPLADOR DA PROTEÍNA G
· Causam alteração na excitabilidade 
· Velocidade intermediária, em segundos 
· São os mais abundantes e sua ativação é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos 
· Excitatório: subunidade alfa ativa a adenilato-ciclase, aumentando a produção de AMP-cíclico Gs
· Inibitório: é o inverso Gi 
· Gq: aumento da sinalização por cálcio 
· As proteínas G também ativam a fosfolipase C responsável pela geração de dois outros segundos mensageiros: IP3 (regulação de cálcio intracelular) e o DAG
· Ex.: receptor muscarínico de ACh, receptores adrenérgicos 
RECEPTOR LIGADOS A ENZIMA - TIROSINOCINASE
· A resposta dura de minutos a horas
· Possui segundos mensageiros como IP3 e MAP
· Ocorre mudança conformacional da enzima, passando da forma quinase inativa para quinase ativa
· O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tirosina em proteínas específicas transcrição gênica e síntese de proteína
· Ex.: receptores de citocina, insulina 
RECEPTORES INTRACELULARES - RECEPTORES NUCLEARES
· Respostas lentas e de duração longa 
· Os ligantes devem ser lipossolúveis para atravessar a membrana celular. Estes ligantes são transportados por proteínas plasmáticas, como albumina 
· Tem como alvo os fatores de transcrição 
· Ex.: receptor de estrogênio 
VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR E SEGUNDO MENSAGEIRO
AMPLIFICAÇÃO DE SINAL 
· Um único complexo ligante-receptor pode interagir com várias proteínas G
· Uma proteína G pode permanece ativada por mais tempo 
· Sendo assim, é preciso uma parcela menor de receptores para serem ativados e gerar uma resposta máxima biológica Receptores de reserva
· Ex.: Receptores de insulina
DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES 
· A administração repetida ou contínua de um agonista ou antagonista pode levar a alterações na responsividade do receptor
· Taquifilaxia: quando a administração repetida de um fármaco resulta em efeitos menores 
· O receptor não responde ao ligante 
· Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados por estimulação contínua a ligação do agonista resulta em alterações moleculares no receptor ligado à membrana, de forma que o receptor é endocitado podem ser reciclados ou degradados 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
· Buscopan antagonista, evita que o agonista realize sua função 
· Afinidade: probabilidade de se ligar, de acordo com a quantidade que chega ao local 
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
Potência: a concentração do fármaco que produz um efeito, que é igual a 50% do máximo
· Fármacos que atingem a CE50 em menores quantidades são mais potentes
Quantificação do efeito do fármaco
· Um agonista total pode ser parcial em outra região – sempre em comparação com alguma coisa 
· Receptor de reserva – não precisam ser ativos para que a resposta máxima daquele tecido seja percebida 
MODELO DE DOIS ESTADOS
· Algumas células possuem função basal, mesmo sem ligação que ative o receptor. Sendo que este possui uma pequena ativação espontânea
· O agonista tem afinidade pelo receptor no estado ativo. Ocorre a manutenção do receptor no estado ativo, maximizando sua ativação
· Agonista inverso reduz a quantidade de AMPcíclico. Ou seja, ele diminui a atividade basal, mas não inibe a resposta do tecido. Tem maior afinidade pelo receptor inativo, mantendo a atividade de repouso e, por isso, reduzindo a atividade basal 
· O antagonista não possui seletividade quanto ao estado do receptor, ou seja, liga-se tanto a receptores ativos quanto inativos
· Em relação a resposta terapêutica, alguns agonistas parciais podem ter efeito de antagonista (dotado de atividade intrínseca) organismo vivo, cheio de moléculas endógenas agindo, os efeitos dos agonistas parciais serão similares aos dos antagonistas.
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
· Agonista
· Inibidor competitivo – antagonista; liga-se ao mesmo sítio do agonista
· Ativador alostérico 
· Inibidor alostérico 
· Agonista enviesado/tendencioso: além de se ligar ao receptor, tem a capacidade de ativar o receptor por uma via de sinalização diferente da principal, direcionando a resposta biológica
TIPOS DE ANTAGONISMO
Compromete ou reduz a atividade de uma substância 
1. Antagonismo químico: quando usa o veículo inadequado e dificulta a ação do fármaco devido a interações químicas em solução
Ex.: troca o ringer lactato com uma solução salina alterando/diminuindo a ação do fármaco
2. Antagonismo funcional/fisiológico: duas substâncias com efeito contrário, por exemplo adrenalina e acetilcolina no coração, aumentando a FC ou diminuindo a FC, respectivamente os dois são agonistas de receptores diferentes, e seus efeitos são antagonistas entre si 
3. Antagonismo farmacológico competitivo: competição pelo sítio do receptor
a) Reversível: liga-se, competindo com o agonista, ao receptor de maneira reversível quando aumenta a quantidade de agonistas o efeito do antagonista é reduzido. No gráfico, a curva desloca-se para direita e o efeito máximo é novamente alcançado
b) Irreversível: o agonista não consegue voltar a ter seu efeito máximo. A curva decai inferiormente e a resposta máxima não é obtida 
4. Antagonismo farmacológico não competitivo: quando a competição não envolve o mesmo sítio do receptor, ligando-se a um sítio alostérico e impedindo o receptor de ser ativado mesmo que o agonista esteja ligado a ele, logo, não adianta aumentar a concentração do agonista na fenda pode ser em pontos diferentes na cascata de sinalização. É pouco provável que o agonista tenha seu efeito máximo novamente 
5. Antagonismo farmacocinético: o fármaco antagonista reduz, efetivamente, a concentração do fármaco ativo em seu local de ação. Isso pode ocorre por:
· Aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco: redução do efeito do anticoagulante warfarin por aumento do seu metabolismo induzido pelo fenobarbital
· Redução da velocidade de absorção da droga no trato gastrintestinal
· Aumento na velocidade de excreção renal: Bicarbonato de sódio que aumenta a secreção urinária dos barbitúricos
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DO ANTAGONISMO ENTRE FÁRMACOS 
1. Reversão do efeito dos bloqueadores neuromusculares atracúrio – piridostigmina 
2. Tratamento da intoxicação com benzodiazepínicos – flumazenil 
3. Reversão da sedaçãopor agentes opioides – naloxona 
4. Reversão da vasodilatação
a. Isoflurano – fenilefrina 
5. Precipitação de fármacos em função da solução 
a. Aminoglicosídeos em solução fisiológica com dextrose 
b. Diazepam em solução salina, tetraciclina com leite 
TAQUIFILAXIA
O efeito do fármaco diminui gradativamente quando administrado de modo contínuo ou repetidamente 
· Alteração ou perda dos receptores 
· Exaustão dos mediadores 
· Aumento da degradação metabólica
· Adaptação fisiológica compensatória 
· Extrusão da substância das células