Interação fármaco receptor e farmacodinâmica (Farmacologia Ilustrada)

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Interações fármaco-receptor e
farmacodinâmica
Whalen, Karen. Farmacologia ilustrada.
6. ed. – Porto Alegre: Artmed, 2016.
Considerações iniciais:
A maioria dos fármacos exerce seus
efeitos, desejados ou indesejados,
interagindo com receptores
(macromoléculas alvo especializadas)
presentes na superfície ou no interior
da célula.
Transdução de sinal
Os fármacos atuam como sinais, e seus
receptores atuam como detectores de
sinais.
Os receptores transduzem o reconhecimento
de um agonista ligado iniciando uma série
de reações que resultam em uma resposta
intracelular específica.
Nota: o termo “agonista” se refere a uma
molécula pequena de ocorrência natural
ou a um fármaco que se fixa a um local em
uma proteína receptora, ativando-a.
*Segundos mensageiros ou moléculas
efetoras são parte da cascata de eventos
que traduz a ligação do agonista em uma
resposta celular.
O complexo fármaco receptor
As células têm muitos tipos de receptores
diferentes, cada qual específico para um
agonista particular e produzindo uma
resposta única.
! A intensidade da resposta é proporcional
ao número de complexos
fármaco-receptores.
! Especificidade do receptor por um
determinado agonista é alta.
Estados receptores
Os receptores existem em pelo menos dois
estados: inativo R e ativo R+. A ligação
dos agonistas desloca o equilíbrio de R
para R*, produzindo o efeito biológico.
Os antagonistas ocupam o receptor, mas
não aumentam a fração R* e podem
estabilizar o receptor no estado inativo.
Agonistas, antagonistas e agonistas
parciais são exemplos de ligantes ou
moléculas que se ligam ao centro de
ativação no receptor.
Principais famílias de receptores
Receptor: qualquer molécula biológica à
qual um fármaco se fixa e produz uma
resposta.
Proteínas são a fonte mais rica de
receptores farmacológicos (sinais
extracelulares > respostas intracelulares).
Famílias de receptores: canais iônicos
disparados por ligantes; receptores
acoplados à proteína G, receptores ligados a
enzimas, receptores intracelulares.
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farmacodinâmica
O tipo de receptor com o qual o ligante
interage depende da natureza química do
ligante.
Canais iônicos transmembrana
disparados por ligantes
A porção extracelular dos canais iônicos
disparados por ligantes em geral contém o
local de ligação. Esses locais regulam o
formato do poro através do qual os íons
fluem através da membrana celular. Em
geral, o canal está fechado até que o
receptor seja ativado por um agonista
que abre o canal brevemente, por poucos
milissegundos. Dependendo do íon
conduzido através desses canais, os
receptores medeiam diversas funções,
incluindo neurotransmissão e contração
cardíaca ou muscular.
Receptores transmembrana acoplados à
proteína G
O domínio extracelular deste receptor
contém a área de fixação do ligante, e o
domínio intracelular interage (quando
ativado) com a proteína G ou com a
molécula efetora. Há vários tipos de
proteínas G (p. ex., Gs, Gi e Gq), mas todas
são compostas de três subunidades de
proteínas.
A subunidade α liga trifosfato de
guanosina, e as subunidades β e γ
ancoram a proteína G na membrana
celular.
A ligação de um agonista ao receptor
aumenta a ligação de GTP na subunidade
α, causando a dissociação do complexo
α-GTP do complexo βγ.
Então, esses dois complexos podem
interagir com outros efetores celulares.
Algumas vezes, os efetores ativados
produzem segundos mensageiros que
ativam outros efetores adicionais na célula,
causando um efeito cascata. Um efetor
comum, ativado por Gs e inibido por Gi , é
a adenililciclase, que produz o segundo
mensageiro monofosfato de adenosina
cíclico (AMPc).
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Receptores ligados a enzimas
Quando ativados, esses receptores sofrem
alterações conformacionais, resultando em
aumento da atividade enzimática no
citosol, dependendo de sua estrutura e
função.
Receptores intracelulares:
O ligante precisa difundir-se para dentro da
célula para interagir com o receptor.
Deve ser suficientemente lipossolúvel.
O complexo ligante-receptor ativado se
desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em
geral, antes de ligar-se aos fatores de
transcrição que regulam a expressão gênica.
A ativação ou inativação desses fatores
causa a transcrição do DNA em RNA e a
translação do RNA em uma série de
proteínas. O curso temporal da ativação e
da resposta desses receptores é da ordem
de horas ou dias. Por exemplo, os
hormônios esteróides exercem suas ações
em células-alvo por meio de receptores
intracelulares.
Algumas características da transdução
de sinais:
Amplificação de sinais
A característica dos receptores ligados à
proteína G e a enzimas é sua propriedade
de amplificar a intensidade e a duração do
sinal. Por exemplo, um único complexo
agonista-receptor pode interagir com
várias proteínas G, multiplicando, assim,
várias vezes o sinal original. Além disso, a
proteína G ativada persiste por mais tempo
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do que o complexo ligante-receptor
original.
Dessensibilização de receptores
A administração repetida ou contínua de
um agonista (ou um antagonista) pode
causar alterações na responsividade do
receptor. Para evitar possíveis lesões às
células (p. ex., altas concentrações de cálcio
iniciando morte celular), vários
mecanismos se desenvolveram, buscando
proteger a célula da estimulação
excessiva.
Quando um receptor é exposto a
administrações repetidas de um agonista, o
receptor se torna dessensibilizado,
resultando em diminuição do efeito.
Esses receptores podem ser reciclados
para a superfície celular, restabelecendo a
sensibilidade; ou, de modo alternativo,
podem ser processados e degradados,
diminuindo o número total de receptores.
De modo similar, a exposição repetida do
receptor a antagonistas pode resultar em
sensibilização (up-regulation), na qual
receptores de reserva são inseridos na
membrana, aumentando o número total
de receptores disponíveis. A sensibilização
de receptores torna a célula mais sensível
aos agonistas e mais resistente ao efeito
dos antagonistas.
Relações dose-resposta
Os fármacos mimetizam a ação de um
ligante endógeno original no seu receptor.
A intensidade do efeito depende da sua
concentração no local receptor, o que, por
sua vez, é determinado pela dose
administrada e pelo perfil farmacocinético
do fármaco, como velocidades de
absorção, distribuição, biotransformação
e eliminação.
Relações dose-resposta graduais
Conforme a concentração do fármaco
aumenta, seu efeito farmacológico
também aumenta gradualmente até que
todos os receptores estejam ocupados
(efeito máximo).
Potência
Medida da quantidade de fármaco
necessária para produzir um efeito de
determinada intensidade.
Eficácia
Tamanho da resposta que o fármaco causa
quando interage com um receptor. A
eficácia depende do número de complexos
fármacos receptores formados e da
atividade intrínseca do fármaco (sua
capacidade de ativar o receptor e causar a
resposta celular).
A eficácia máxima de um fármaco
(Emáx) considera que todos os receptores
estão ocupados pelo fármaco, e não se
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obterá aumento na resposta com maior
concentração do fármaco.
A eficácia é uma característica clinicamente
mais útil do que a potência, pois um
fármaco com maior eficácia é mais benéfico
terapeuticamente do que um que seja mais
potente.
Efeito da concentração do fármaco nas
ligações com o receptor
A relação quantitativa entre a concentração
do fármaco e a ocupação dos receptores
aplica a lei de ação das massas à cinética de
ligação do fármaco com as moléculas
receptoras:
Relações da ligação do fármaco com o
efeito farmacológico
Uma população de receptores específicos é
vital na mediação de um efeito fisiológico,
a afinidade de um agonista para ligar-se
nesses receptores deve estar relacionada
com a potência desse fármaco em causar
o efeito biológico.
Atividade intrínseca
Agonistas totais
Se um fármaco se liga a um receptor e
produz a respostabiológica máxima que
mimetiza a resposta do ligante endógeno,
ele é um agonista total.
Agonistas parciais
Os agonistas parciais não conseguem
produzir o mesmo Emáx que o agonista
total, mesmo ocupando todos os
receptores. Entretanto, o agonista parcial
pode ter uma afinidade que é maior ou
menor que a do agonista total, ou
equivalente a ela.
Quando o receptor é exposto ao agonista
parcial e ao total simultaneamente, o
agonista parcial pode atuar como
antagonista do agonista total.
Agonistas inversos
Comumente, os receptores livres são
inativos e precisam da interação com um
agonista para assumir uma conformação
ativa. Contudo, alguns receptores
apresentam conversão espontânea de R
para R* na ausência de agonista. Agonistas
inversos, ao contrário de agonistas totais,
estabilizam a forma R (inativa) e convertem
R* em R. Isso diminui o número de
receptores ativados para menos do que
observado na ausência do fármaco Assim,
os agonistas inversos têm atividade
intrínseca de receptores e exercem efeito
farmacológico oposto ao dos agonistas.
Antagonistas
Os antagonistas ligam-se ao receptor com
alta afinidade, mas têm atividade
intrínseca nula. Um antagonista não tem
efeito na ausência de agonistas, mas pode
diminuir o efeito do agonista quando
estiver presente. Pode ocorrer
antagonismo pelo bloqueio da ligação do
fármaco ao receptor ou da capacidade de
ativar o receptor.
Antagonistas competitivos
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam
ao mesmo local receptor de modo
reversível, eles são denominados
“competitivos”. O antagonista competitivo
impede que o agonista se ligue ao seu
receptor e mantém esse receptor no
estado inativo.
Antagonistas irreversíveis
Antagonistas irreversíveis se fixam de
modo covalente ao local ativo do receptor,
reduzindo, assim, o número de receptores
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disponíveis para o agonista. Em contraste
com os antagonistas competitivos, o efeito
dos antagonistas irreversíveis não
consegue ser superado pela adição de
mais agonista. Assim, antagonistas
irreversíveis e antagonistas alostéricos são
considerados antagonistas não
competitivos. Uma diferença fundamental
entre antagonistas competitivos e não
competitivos é que os competitivos
diminuem a potência do agonista
(aumentam a CE50), e os não competitivos
diminuem a eficácia do agonista
(diminuem o Emáx)
Antagonistas alostéricos
Esse tipo de antagonista se fixa em um
local (local alostérico) diferente do local
de ligação do agonista e evita que o
receptor seja ativado pelo agonista.
Antagonismo funcional
Um antagonista pode atuar em um
receptor completamente separado,
iniciando eventos que são funcionalmente
opostos aos do agonista. O exemplo
clássico é o antagonismo funcional pela
epinefrina da broncoconstrição induzida
por histamina. A histamina se liga aos
receptores H1 histamínicos na musculatura
lisa bronquial, causando broncoconstrição
da árvore brônquica. A epinefrina é um
agonista nos adrenoceptores β2 na
musculatura lisa bronquial, que causa o
relaxamento do músculo. O antagonismo
funcional também é conhecido como
“antagonismo fisiológico”.
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