Statins Stat (1)

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Statins Stat!
Naomi, que tinha acabado de fazer 50 anos, decidiu que era hora de fazer um exame físico. Em uma visita preliminar, ela cumprimentou seu médico, o Dr. Hernandez, e continuou com a seguinte conversa:
Dr. Hernandez: À medida que você envelhece, há algumas questões nas quais você precisa pensar. Conte-me sobre seus hábitos alimentares.
Naomi: Tento me alimentar de forma saudável.
Dr. Hernandez: Que tipo de comida você come?
Naomi: Eu tento comer frutas e vegetais frescos, evito farinha refinada e açúcar, e como principalmente frango e peixe, muito pouca carne vermelha.
Dr. Hernandez: E quanto aos exercícios?
Naomi: Eu tento me exercitar algumas vezes por semana. Gosto de caminhar e nadar quando posso.
Dr. Hernandez: Você está com um bom peso para a sua altura, então não se preocupe. Conte-me sobre sua família – seus avós, pais e irmãos. Eles tiveram algum problema de saúde? Câncer, diabetes, doenças cardíacas?
Naomi: Em geral, somos bastante saudáveis, embora meu pai tenha sofrido um ataque cardíaco alguns anos atrás.
Dr. Hernandez: Quantos anos ele tinha então?
Naomi: Acho que ele tinha 77 anos. Ele está com 79 agora e está bem.
Como resultado desta conversa, o Dr. Hernandez solicitou alguns exames de sangue, que incluíam a medição de glicose em jejum, lipoproteína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade e níveis de triglicerídeos.
LDL, HDL e muitas outras partículas de lipoproteína medeiam o tráfego de colesterol pelo corpo. Além disso, existem duas fontes de colesterol: colesterol dietético dos alimentos que você ingere e o colesterol que seu corpo produz de novo (do princípio). Além disso, o colesterol pode ser oxidado, resultando em oxisteróis, que podem estar mais intimamente associados com desenvolvimento de aterosclerose. No entanto, muitos médicos usam os níveis de LDL ou a proporção de HDL para LDL como um marcador para risco de doença arterial coronariana. No entanto, apesar de sua má reputação, é importante lembrar que o colesterol é necessário em seu corpo por várias razões. O colesterol modula a fluidez das membranas celulares; é o precursor de um número de hormônios esteróides importantes, incluindo estrogênio, progesterona, testosterona e corticosteróides; e é o precursor de ácidos biliares - moléculas que ajudam a solubilizar a gordura dietética para degradação.
Naomi se encontrou novamente com o Dr. Hernandez, que disse: "Seu exame de sangue geralmente parece bom - a maioria dos seus valores são dentro dos intervalos normais, incluindo seus níveis de glicose no sangue em jejum. Isso é importante porque mostra que neste ponto você não corre o risco de desenvolver diabetes. No entanto, um conjunto de números é motivo de preocupação." Dr. Hernandez em seguida, explicou que os números de lipídios de Naomi estavam fora da faixa normal. Abaixo estão os resultados de Naomi:
Com base nas escolhas de estilo de vida de Naomi (lembre-se de que ela segue uma dieta saudável e pratica exercícios moderados várias vezes por semana) e histórico familiar (lembre-se também de que seu pai teve um ataque cardíaco moderadamente grave), o Dra. Hernandez decidiu prescrever a ela uma droga para baixar o colesterol, um membro da classe das estatinas. Dr. Hernandez recomendou tentar a droga por seis meses. Após esse período de tempo, Naoimi deve fazer seu exame de sangue novamente, e com base nos resultados eles veriam se a droga foi eficaz. Naomi foi avisada de que muitas estatinas têm efeitos colaterais; embora os efeitos colaterais fossem muito raros, ela precisava ficar atenta aos músculos, dor ou confusão mental. Se ela experimentasse algum destes, ela deveria notificar o Dr. Hernandez assim que possível.
Um meio de controlar os níveis circulantes de LDL é inibir a síntese de novo do colesterol. Nos meados da década de 1970, 8.000 cepas de microrganismos eram rastreados quanto à sua capacidade de inibir a síntese de esterol. Os fungos Penicillium citrinum e P. brevicompactum mostraram conter o mesmo composto, compactina (agora conhecida como mevastatina, consulte a figura seguinte). Essas drogas estatinas são agora amplamente utilizadas como agentes redutores do colesterol. Uma grande variedade é agora acessível; diferenças derivam dos diferentes R grupos (para alguns exemplos, consulte a figura).
Exploraremos alguns dos primeiros dados publicados sobre essas drogas para examinar os efeitos na síntese do colesterol seguindo o trabalho de Endo, Kuroda e Tanzawa, 1976 (Tabela 3).
Para este conjunto de experiências, o substrato radiomarcado listado foi incubado com lisados ​​de fígado de rato (células quebradas). A mistura de reação em cada caso continha ATP 1 mM, glicose-1-fosfato 10 mM, glutationa 6 mM, MgCl2 6 mM, CoA 40 mM, NAD 0,25 mM, NADP + 0,25 mM, tampão fosfato de potássio 100 mM pH 7,4 e 1,65 mg de proteínas de fígado de rato. As reações foram incubadas durante 60 min a 37 ° C, então a reação foi terminada pela adição de KOH. Os lipídios foram extraídos da mistura e submetidos à contagem de cintilação (medida em cpm [contagens por minuto]) para determinar a quantidade de radiomarcador incorporado ao colesterol. Adaptado de Endo, Kuroda e Tazawa.
Perguntas
1. Os dados da Tabela 3 permitiram que os autores determinassem qual enzima era o alvo da droga. Olhando para a Figura seguinte (a via de reação da acetil-CoA), qual enzima provavelmente será o alvo da mevastatina?
2. Estime a EC50 (a dose efetiva que resulta em 50% de inibição da atividade enzimática) para cada uma das duas estatinas mostrado na abaixo. Qual das duas estatinas é mais eficaz? Como você chegou a essa conclusão? Por que a concentração efetiva do medicamento é uma consideração importante para o tratamento de pacientes?
3. A cinética enzimática foi realizada com e sem drogas. No experimento seguinte, a droga foi avaliada em relação ao HMG-CoA como substrato. O gráfico Lineweaver-Burk (duplo-recíproco) é mostrado. Que tipo de inibidor é a mevastatina em relação a HMG-CoA com base nesta informação? Justifique.
4. A cinética da enzima também foi realizada em relação a NADPH como substrato (Figura seguinte). Novamente, os dados são apresentados como um gráfico Lineweaver-Burk. Que tipo do inibidor é a mevastatina em relação ao NADPH?
Naomi tomou a estatina que o Dr. Hernandez prescreveu para ela por seis meses, depois fez o exame de sangue novamente. Seus novos resultados estão na Tabela abaixo:
5. A estatina foi eficaz para Naomi? O que ela pode querer discutir mais com o Dr. Hernandez?
References 
Endo, A., M. Kuroda, and K. Tanzawa. 1976. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites having hypocholesterolemic activity. FEBS Lett. 72(2): 323–326. <http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/0014-5793(76)80996-9/epdf>.