Hematopoese e Eritropoese

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HEMATOPOESE
A hematopoese é o processo fisiológico de formação das células sanguíneas, ela abrange todos os fenômenos relacionados com a origem, multiplicação e maturação de células primordiais ou precursoras das células sanguíneas, esse processo ocorre na medula óssea vermelha. O sangue é composto por glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas e plasma, e sua função é fazer o “networking” do nosso corpo, levando os nutrientes, oxigênio, células do sistema imunológico para o local da inflamação, e também remove o produto final do metabolismo, como por exemplo a creatinina, ureia, CO2, bilirrubina, ou seja, o que “o corpo não quer”. 
52-57% plasma 1% glóbulos brancos 42-47% hemácias
· Glóbulos vermelhos = hemácias = eritrócitos: é o componente mais abundante, transporta hemoglobina, que se liga ao oxigênio e o transporta pelo nosso corpo;
· Glóbulos brancos = leucócitos: são nossas células de defesa, como os monócitos, linfócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos... (macrófagos são gerados como monócitos e se diferenciam macrófagos nos tecidos, não os vemos no sangue);
· Plaquetas: megacariócitos se fragmentam e liberam partes do seu citoplasma, que são as plaquetas, elas atuam na coagulação sanguínea/hemostasia, principalmente na primária;
· Plasma: componente líquido composto principalmente por água, e dissolvido nesse líquido temos as biomoléculas (como proteína, O2, carboidratos, transportadores lipídicos, eletrólitos, vitaminas, sais minerais...) que são transportadas nos vasos sanguíneos.
Homem adulto 75kg: em média 4680mL de sangue 
Mulher adulta 55kg: em média 3404mL de sangue
	A hematopoese é dividida em períodos, ela tem início no período embrionário (0 ao 2º mês, no saco vitelino. Temos os angioblastos, que são precursores das células endoteliais, que vão formar os vasos, eles passam a se diferenciar, ainda no saco vitelínico, em hemocitoblastos, e a partir deles temos o surgimento das células sanguíneas do período embrionário). Do 2º ao 7º mês passa a acontecer no baço e fígado, é o chamado período hepatoesplênico. A partir do 5º do feto entramos no período medular, que acontece na porção esponjosa dos ossos longos e chatos (vertebras, fêmur, úmero, e também costelas, esterno e ossos da calota). Em determinado momento da vida desse feto, terá hematopoese no fígado, baço e ossos. O estroma, que é chamado de medula óssea vermelha, é o ambiente favorável para a hematopoese, lá eu tenho células pluripotentes hematopoiéticas, que irão se diferenciar em linhagens de células que originarão hemácias, neutrófilos, linfócitos, entre outros.
	A partir do 7º mês do feto e ao longo da vida, essa hematopoese vai ficar restrita à porção esponjosa dos ossos, a chamada medula óssea vermelha. De 0 a 2 anos ocorre na medula óssea em praticamente todos os ossos, e à medida que vamos envelhecendo, a hematopoese vai ficando restrita a alguns ossos (vertebras, costelas, crânio, esterno, sacro e pelve, extremidades proximais dos fêmures). Esses ossos, como por exemplo, os do crânio, que tinham medula vermelha, essa medula óssea vermelha vai ser substituída pela medula óssea gordurosa/amarela, e aí você para de ter hematopoese naquela região, mas em algumas condições extremas (anemia, leucemia) você pode ter uma reversão e ela volta a ser uma medula óssea vermelha. Existem também condições em que o fígado e o baço voltam a ter o seu papel hematopoiético, a chamada hematopoese extramedular, esse é um evento comumente observado em pacientes com leucemia.
	Na medula temos a presença de Stem-cell hematopoiética (célula indiferenciada pluripotente), com capacidade de auto-renovação e que sofre diferentes estímulos oriundos de fatores de estimulação da hematopoese, e a partir desses estímulos a célula pode se diferenciar em mieloide ou linfoide, que vão se diferenciar em outros subtipos. Temos um nível basal de diferenciação que vai manter a quantidade fisiológica dessas células, tanto da linhagem mieloide quanto da linfoide. Temos moléculas que irão estimular, normalmente, a Stem-cell a se diferenciar em linhagem mieloide ou linfoide, mas isso pode variar em função da necessidade do corpo, como em um processo inflamatório bacteriano agudo, na qual o corpo vai ter uma maior necessidade de neutrófilos, então nosso organismo vai produzir moléculas e temos fatores que vão induzir ela a se diferenciar em unidade formadora de colônia granulocítica, dando origem aos neutrófilos. Se você vai agora para Machu Picchu no alto da Cordilheira dos Andes, o oxigênio é mais rarefeito, então seu corpo vai produzir mais hemácias pra poder captar mais O2 e levar para os tecidos, meu corpo vai induzir a produção de eritropoetina, que vai fazer com que essa Stem-cell se diferencie em uma linhagem mieloide, depois em unidade formadora de colônia para eritrócitos. Resumindo, a hematopoese ocorre a partir da diferenciação de células imaturas em linhagens específicas, que irão sofrer um processo de maturação até a formação de uma célula madura. Temos células estromais (ex: macrófagos, fibroblastos, células endoteliais...) que liberam pro ambiente os fatores de crescimento/estimuladores de colônia, que terão como alvo a célula pluripotente indiferenciada/Stem cell, que vai se diferenciar numa linhagem mieloide ou linfoide, induzindo a uma maturação.
*infecção viral aumenta linfócitos no hemograma, pois ela estimula a diferenciação da Stem-cell em uma célula linfoide, que vai se diferenciar em pré-B e pré-T. Infecção bacteriana aumenta neutrófilos
ERITROPOESE 
É o processo de formação dos eritrócitos. A Stem-cell se diferencia em célula mieloide, que se diferencia em unidades formadoras de colônia eritroide, tem várias células nesse processo que vão sofrendo o processo de maturação até formar o eritrócito maduro que é liberado na corrente sanguínea. A eritropoetina tem um papel muito importante sobre a diferenciação das células mieloides e das CFU-E, ela estimula a diferenciação de eritroblastos e a produção de hemoglobina no plasma, seu principal regulador é a oxigenação tecidual, ela atua no estímulo e diferenciação rápida dos precursores das hemácias na medula pela estimulação da biossíntese do grupo heme e do receptor da transferrina. 
***a eritropoetina é classificada como dopping, atletas costumam tomar porque demoram de ficar cansados 
	A unidade formadora de colônia eritroide (CFU-E) se divide e se diferencia em proeritroblasto (tem núcleo no seu citoplasma), esse proeritroblasto possui uma intensa capacidade mitótica, dando origem ao eritroblasto basófilo (tem núcleo, intensa atividade mitótica e na produção de proteína: hemoglobina). À medida que o conteúdo de hemoglobina nessa célula vai crescendo, o núcleo vai diminuindo e vai dando origem ao eritroblasto policromático/intermediário (intensa atividade na produção de hemoglobina), a quantidade de hemoglobina vai aumentando e seu núcleo continua diminuindo, então essa célula se divide e se diferencia no eritroblasto ortocromático, que vai perder o seu núcleo, dando espaço completamente à hemoglobina, então ele também tem uma intensa produção de hemoglobina, e à medida que ela vai ganhando espaço dentro do eritroblasto policromático, o núcleo vai ficando cada vez menor/picnótico (que são os eritroblastos desenvolvidos/picnóticos), até que nós temos a desintegração completa desse núcleo, e após essa desintegração temos a formação dos reticulócitos, eles ainda têm resquícios de material genético, e durante o processo de maturação esse resquício de material genético é degradado completamente, formando o eritrócito maduro.
Repetindo, temos a célula indiferenciada mieloide, que se diferencia em CFU-E (unidade formadora de colônia eritroide), que vai se diferenciar em proeritroblasto, que vai se diferenciar em eritroblasto basófilo, depois em eritroblasto policromático, depois em eritroblasto ortocromático, e à medida que ele vai amadurecendo, vai perdendo seu núcleo e dando espaço à hemoglobina produzida, até que temos a produção do reticulócito,que pode ser liberado pro sangue periférico, nele é possível observarmos resquícios de material genético de um núcleo que existiu ali, e à medida que a célula vai amadurecendo, vai perdendo esse material genético e formando o eritrócito maduro.
Esse reticulócito é um momento de transição, temos ele na medula e uma pequena quantidade na corrente sanguínea. Em situações patológicas você pode ter um aumento ou redução dos reticulócitos, se for uma anemia hiperproliferativa terá elevação de reticulócitos no sangue seguido de uma anemia, se for uma anemia hipoproliferativa terá redução dos reticulócitos seguida de um quadro de anemia (redução da hemoglobina).
	É normal vermos eritrócitos e reticulócitos (dentro de um limite) na corrente sanguínea, mas eritroblastos ortocromáticos, policromáticos e basófilos só são observados no sangue em condições patológicas, como na eritroblastose fetal, anemia hemolítica do RN, anemia falciforme em sua agudização, entre outras (não é normal encontrar qualquer tipo de hemácia com núcleo no sangue periférico). 
FATORES RELACIONADOS À ERITROPOESE:
	Toda a regulação para a produção das hemácias é exercida pela eritropoetina, hormônio cuja maioria é produzida pelas células intersticiais peritubulares renais, o que vai desencadear a produção desse hormônio é uma redução do nível de oxigênio no sangue. Nossos rins possuem sensores de oxigênio, os chamados HFI-alfa e HIF-beta, que estão o tempo todo monitorando os níveis de O2 na circulação, quando esse O2 cai, dizemos que houve uma redução da saturação, imediatamente a eritropoetina é produzida por essas células e lançada no sangue, induzindo a proliferação, estimulando as CFU e a diferenciação do proeritroblasto, para que sejam formadas novas hemácias circulantes, aumentando a entrega de oxigênio nos tecidos, então os sensores percebem a normalização e retornam à produção basal de eritropoetina. As novas hemácias produzidas só vão ser observadas no sangue 2 a 5 dias depois da liberação da eritropoetina.
	Então se reduziu o oxigênio atmosférico, vai reduzir a entrega de oxigênio nos tecidos, que vai ser captado pelos sensores, aumentando a produção e liberação da eritropoetina, o que vai regularizar o número de eritrócitos e a entrega de O2. Em situações de anemia, hipovolemia, desidratação, DPOC (troca gasosa a nível de pulmão está comprometida), ou até mesmo hemorragia vai ter aumento da eritropoiese para tentar compensar. A eritropoetina vai atuar basicamente na diferenciação rápida dos precursores das hemácias, na estimulação da biossíntese do grupo heme (compõe a hemoglobina) e do receptor da transferrina (aumenta a entrega de ferro).
	Em alguns casos pode ser feito o uso clínico da eritropoetina, como em casos de doença renal crônica que pode desenvolver anemia (pois 90% da eritropoetina é produzida nos rins), síndromes mielodisplásicas, anemia associada a câncer e quimioterapia (a quimio visa destruir células cancerígenas e bloquear mitoses, e o local onde ocorre a hematopoese é rico em mitoses), anemia das doenças crônicas como artrite reumatoide, anemia da prematuridade, uso de perioperatórios. Processo inflamatório pode dar anemia, algumas moléculas produzidas durante a inflamação, principalmente processo inflamatório crônico, acabam afetando as hemácias, INF e prostaglandinas afetam a eritropoiese.
	A hemoglobina tem ferro em sua constituição, então o ferro é uma molécula essencial para a eritropoiese (67% do ferro do corpo está ligado às hemácias; 27% são as reservas de ferro, ferritina libera o ferro mais rapidamente e hemossiderina só vai ser liberada quando acaba o ferro da ferritina; 5% está em mioglobina e enzimas). A absorção do ferro é feita na porção inicial do intestino delgado, quando você come uma carne, a mioglobina é quebrada e o ferro é absorvido conjugado ao grupo heme, e temos o transportador HCP-1 que vai levar o grupo heme pro interior do enterócito, onde o ferro vai ser removido para ser armazenado na ferritina e hemossiderina ou conjugado a transferrina (transportador de ferro na corrente sanguínea). A transferrina pode transportar esse ferro, dentre outros lugares, para a medula óssea vermelha para a eritropoiese, para o fígado (grande depósito de ferro no corpo). Quando digerimos o brócolis, vai ter ferro livre chegando no intestino, que é o ferro tri ou tetravalente, mas esse trivalente não pode ser absorvido, pois não temos transportadores pra esse tipo de molécula, e aí temos as ferroredutases que vai converter esse Fe3+ em 2+ para poder ser absorvido. O DMT-1 transporta qualquer metal que esteja sob a forma divalente, inclusive o ferro, ele vai absorver o ferro pro interior do enterócito, que vai ter o mesmo destino do ferro do grupo heme.
	Se o indivíduo consome muitos alimentos ricos em cálcio, ele pode desenvolver um quadro de anemia, pois o cálcio também é divalente, e se você tem uma dieta rica em cálcio, por competitividade, você ocupa os receptores DMT-1 do lúmen intestinal, impedindo a absorção de ferro, que vai ser excretado pelo fato de os receptores estarem ocupados com a molécula de cálcio, podendo desenvolver anemia (pode acontecer com vegetarianos, que têm dieta rica em cálcio), isso não acontece com quem come carne porque tem o transportador específico pro grupo heme, o HCP-1. Clinicamente a ferritina é muito importante, pois ela é sensível às variações de ferro do corpo, quando você começa a ter uma má absorção de ferro pelo seu organismo, o primeiro marcador que cai é a ferritina, que é uma reserva de ferro do corpo. 
Quando há aumento da transferrina, não há ferro livre. Dentro da estrutura da transferrina temos o carbonato (molécula tamponante), que vai manter o tamponamento alcalino e melhorar sua afinidade pela molécula de ferro (facilita a ligação da transferrina com o ferro). Em paciente diabético descompensado com acidose, a transferrina tem pouca afinidade pelo ferro, aumentando a quantidade de ferro livre no sangue, e isso é um perigo porque bactéria adora ferro, então quanto mais ferro disponível, maior o metabolismo e a proliferação da bactéria, e aí começamos a observar nesse paciente um aumento de infecções. Quando você tem uma transferrina insaturada, ou seja, disponível para se ligar com moléculas de ferro no seu corpo, tem um efeito protetor contra processo infeccioso. Quando há redução de ferro no organismo, um mecanismo compensatório é o aumento de transferrina circulante, na tentativa de aumentar a captação de ferro e o transporte até os tecidos, isso é comum em pacientes com anemia.
**a ferritina pode estar aumentada em processo inflamatório agudo ou crônico, funcionando como marcador de processo inflamatório, além de funcionar como reserva de ferro
DESTRUIÇÃO DAS HEMÁCIAS:
	Na medula óssea as hemácias levam de 7 a 10 dias para estarem completamente maduras, e sua vida média no sangue é em torno de 120 dias. À medida que a hemácia vai envelhecendo, ela vai aumentando sua rigidez, vai tendo mais dificuldade de passar pelos capilares, vai expressando alguns receptores de morte... e quando elas chegam no baço, os macrófagos presentes identificam a presença dos receptores que indicam que elas estão velhas, então o macrófago fagocita essa hemácia, ao fagocitá-las, as membranas da hemácia terão suas proteínas degradadas e seus aminoácidos serão liberados ou utilizados por esses macrófagos, a hemoglobina que ta no interior da hemácia vai ser quebrada, a porção globina vai ser destruída, e o grupo heme é complicado (hidrofóbico. No seu centro tem uma molécula de ferro envolto por um anel de portoporfirina formado por 4 anéis pirrólicos, que evita a entrada e interação da água com o Fe).
	O macrófago vai remover o ferro do grupo heme, então ele passa a ser só o anel de portoporfirina (hidrofóbico, difícil excreção), então o organismo vai converter esse anel em bilirrubina, e essa bilirrubina vai ser transportada do baço para o fígado através da albumina. Essa bilirrubina inicial é chamada de indireta ou não conjugada, quando ela chega no fígado, vai serconjugada a ácido glicurônico pela glicuronil-transferase, formando a bilirrubina conjugada, que vai ser direcionada à vesícula biliar, liberada no duodeno (ajuda na digestão de lipídio), depois no intestino grosso vai ser convertida em urobilinogênio que, através das bactérias presentes no intestino, será convertido em estercobilinogênio, eliminado nas fezes (a cor marrom das fezes é causada pela alta presença de estercobilinogênio).
*quando o indivíduo tem cirrose hepática, ele perde essa capacidade de conjugar a bilirrubina, tendo acolia fecal (fezes claras), que acontece também em casos de colecistite/obstrução da vesícula
*quando o indivíduo tem hemólise intensa, que pode ser gerada por reação autoimune, ele desenvolve icterícia, pois começa a ter a liberação de muito grupo heme no organismo, que vai ser convertido em bilirrubina indireta, que começa a se depositar nos tecidos, até mesmo no SNC (causa desorientação)