TUTORIA SP3 - UCT V

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Objetivos de aprendizagem:
1- Classifique as bactérias (o que são, sua estrutura, Reprodução, tipos-GRAM
negativas e positivas).
O QUE SÃO
As bactérias são organismos unicelulares, procariontes que medem de 0,5 μm a 1,0
μm de diâmetro e de 2,0 μm a 5,0 μm de comprimento, não são visíveis a olho nu e
sua visualização só é possível com auxílio de um microscópico óptico que permite
identificá-las e classificá-las com base nas suas características morfológicas.
ESTRUTURA
Microscopicamente as bactérias são diferenciadas de acordo com suas
características morfológicas em cocos, bacilos, espirilos, espiroquetas.
Os cocos são esféricos e podem formar diferentes arranjos como cocos em dupla
são denominados diplococos; cocos em cadeia passam a ser chamados de
estreptococos; quando arranjados em cachos, são conhecidos como estafilococos;
agrupados em quatro, formam tétrades; quando em grupo de oito cocos unidos de
forma semelhante a um cubo, são denominados sarcina.
As bactérias apresentam várias estruturas internas e externas: parede celular,
citoplasma, membrana citoplasmática, ribossomos, cápsula, fímbrias e DNA
bacteriano. A cápsula, os flagelos e as fímbrias estão presentes em apenas alguns
gêneros e espécies
REPRODUÇÃO
A reprodução das bactérias se dá, principalmente, de forma assexuada, em que
novas células iguais a que deu origem são produzidas. As bactérias se reproduzem
assexuadamente por fissão binária, na qual uma única célula parental simplesmente
se divide em duas células filhas idênticas. Anteriormente à divisão celular, os
conteúdos celulares se duplicam e o núcleo é replicado. O tempo de geração, ou
seja, o intervalo de tempo requerido para que cada microrganismo se divida ou para
que a população de uma cultura duplique em número é diferente para cada espécie
e é fortemente influenciado pela composição nutricional do meio em que o
microrganismo se encontra.
GRAM POSITIVA E GRAM NEGATIVA
A parede celular das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas apresentam
diferenças marcantes em sua estrutura e composição química e, de modo geral,
conferem proteção à célula bacteriana.
A parede celular das bactérias Gram-positivas é mais espessa, sendo composta por
uma camada única quimicamente constituída por proteína denominada
peptideoglicano e por ácidos teicoicos. Os ácidos teicoicos são divididos em dois
tipos: os ácidos teicoicos de paredes, que estão ligados ao peptideoglicano, e os
ácidos lipoteicoicos (LTA), que estão ligados aos lipídeos da membrana plasmática;
esses ácidos apresentam diversas funções.
Em contraposição, as bactérias Gram-negativas são formadas por duplas camadas,
sendo a primeira constituída de lipopolissacarídeos, fosfolipídeos e lipoproteína, e a
outra camada fina de peptideoglicano. Entre a membrana externa e o
peptideoglicano existe um espaço denominado espaço periplasmático, que contém
alta concentração de enzimas degradadoras, além das proteínas de transporte.
Quimicamente, a membrana externa é composta por uma dupla camada de lipídeos
e lipopolissacarídeos (LPS). O LPS é constituído por um lipídeo A, que está ligado
ao antígeno O.Os lipopolissacarídeos são endotoxinas que provocam diversas
respostas fisiológicas no ser humano, como febre, isso em virtude de sua
toxicidade.
As bactérias Gram positivas apresentam coloração roxa e as Gram negativas
coloração rosa.
As bactérias Gram positivas estão se tornando cada vez mais resistentes aos
antibióticos.
Exemplos de bactérias Gram positiva: Clostridium tetani – causa tétano;
Staphylococcus aureus - provoca infecções nas vias respiratórias; Streptococcus
pneumoniae – causa pneumonia, desencadeando uma infecção pulmonar.
Exemplos de bactérias Gram negativa: Pseudomonas aeruginosas – provoca
infecções urinárias e respiratórias; Escherichia coli – causa infecções urinárias e
gastroenterites, agindo sobre o sistema digestório; Vibrio colerae – bactéria que
provoca a cólera.
2- Conceitue a resposta imune as bactérias (intra e extracelular e sistema
complemento).
ENTRADA NO CORPO HUMANO
Para uma infecção se estabelecer, a bactéria precisa primeiramente ganhar acesso
ao interior do corpo . Os mecanismos de defesa e barreiras naturais (p.ex., pele,
mucosa, epitélio ciliar) e secreções contêm substâncias antibacterianas (p.ex.,
lisozima, defensinas) que tornam difícil a penetração da bactéria no interior do
corpo. No entanto, essas barreiras às vezes são quebradas (p.ex., um arranhão na
pele, um tumor ou úlcera no intestino), promovendo um portal de entrada para a
bactéria, ou ela deve ter os meios para comprometer a barreira e invadir o corpo. Na
invasão, a bactéria pode se disseminar através do fluxo sanguíneo para outros
locais do corpo.
A boca, o nariz, o trato respiratório, os ouvidos, os olhos, o trato urogenital e o ânus
são locais através dos quais a bactéria pode entrar no corpo. Essas aberturas
naturais da pele e as cavidades corporais associadas são protegidas por defesas
naturais, tais como o muco e o epitélio ciliar, que limitam o trato respiratório superior,
a lisozima e outras secreções antibacterianas na lágrima e no muco, e o ácido e a
bile no trato GI, bem como imunoglobulina (Ig)A secretora. No entanto, muitas
bactérias não são afetadas ou têm meios de evasão dessas defesas. Por exemplo,
a membrana externa das bactérias Gram-negativas torna essas bactérias mais
resistentes a lisozima, ácido e bile. Assim, as enterobactérias são também capazes
de colonizar o trato GI. Um rompimento na barreira natural pode permitir a entrada
dessas bactérias endógenas em locais do corpo normalmente estéreis, tais como o
peritônio e a corrente sanguínea, para causar doença. Um exemplo disso é o
paciente cujo tumor de cólon foi diagnosticado após detecção de septicemia
(infecção da corrente sanguínea) causada por bactéria entérica.
COLONIZAÇÃO, ADESÃO E INVASÃO
Bactérias diferentes colonizam partes diferentes do corpo. Essa colonização pode
ocorrer na proximidade do local de entrada ou devido à presença de condições
ótimas de crescimento do local. Por exemplo, Legionella é inalada e cresce nos
pulmões, mas não se dissemina prontamente porque não tolera altas temperaturas
(p.ex., 35°C). A colonização de locais que são normalmente estéreis implica a
existência de um defeito nos mecanismos naturais de defesa ou uma nova porta de
entrada. Pacientes com fibrose cística têm tais defeitos por causa da redução da
função ciliar mucoepitelial e secreções mucosas alteradas; como resultado, seus
pulmões são colonizados por S. aureus e P. aeruginosa. Em alguns casos, a
colonização requer estruturas e funções especiais para permanecer no local,
sobreviver e obter alimento.
As bactérias podem utilizar mecanismos especiais para aderir e colonizar diferentes
superfícies do corpo. Se elas puderem aderir às camadas de células epiteliais e
endoteliais da bexiga, intestino e vasos sanguíneos, não poderão ser removidas, e
essa aderência as permite colonizar o tecido. Por exemplo, a função natural da
bexiga elimina qualquer bactéria não fixada na parede da bexiga. Escherichia coli e
outras bactérias possuem adesinas que se ligam a receptores específicos na
superfície do tecido e protegem os organismos de serem removidos. Muitas dessas
proteínas adesinas estão presentes nas pontas das fímbrias (pili) e ligam-se
firmemente a açúcares no tecido-alvo; essa atividade de ligação ao açúcar define
essas proteínas como lectinas. Por exemplo, a maioria das cepas de E. coli que
causam pielonefrite produzem uma adesina fimbrial denominada fímbria P. Uma
adaptação bacteriana especial que facilita a colonização, especialmente em
equipamentos cirúrgicos tipo válvulas e cateter intravenosos, é o biofilme. Bactérias
em biofilme são unidas por uma rede viscosa de polissacarídeos que conectam as
células umas às outras e à superfície. A produção de biofilme requer um número
suficiente de bactérias (quorum). Quando P. aeruginosa determina que o tamanho
da colônia é grande o suficiente (quorum sensing), ela produz o biofilme. A placa
dental é outro exemplo de biofilme.A matriz do biofilme pode também proteger a
bactéria de defesas do hospedeiro e antibióticos.
Embora as bactérias não tenham mecanismos que permitam atravessar a pele
intacta, diversas bactérias podem transpassar a membrana mucosa e outras
barreiras dos tecidos para entrar em locais normalmente estéreis e em tecidos mais
suscetíveis. Essas bactérias invasivas podem destruir a barreira, induzir a
inflamação para permeabilizá-la ou penetrar nas células da barreira. Microrganismos
como Salmonella e Yersinia são bactérias entéricas que usam a fímbria para ligar-se
às células M (micropregas) do cólon e depois injetam proteínas dentro da célula M
que estimula a célula da membrana a circundar e interiorizar a bactéria. Essas
bactérias produzem um sistema de secreção tipo III que parece uma seringa
molecular, o qual injeta fatores formadores de poros e moléculas efetoras na célula
hospedeira. As proteínas efetoras podem facilitar a captura e invasão, e promover
sobrevivência intracelular e replicação da bactéria ou morte por apoptose da célula
hospedeira. E. coli enteropatogência secreta proteínas dentro da célula hospedeira
que cria um sistema de ancoramento portátil para si própria, e a Salmonella usa o
dispositivo para promover sua internalização na vesícula, o que a permite viver
intracelularmente dentro do macrófago. Muitas das proteínas injetadas nessas
células pelo dispositivo de secreção do tipo III, promovem a polimerização da actina.
BACTÉRIAS EXTRACELULARES
As bactérias extracelulares são capazes de se replicar fora das células hospedeiras,
por exemplo, no sangue e nos tecidos conectivos, bem como nos espaços teciduais,
como lúmens das vias aéreas e do trato gastrintestinal. Muitas espécies diferentes
de bactérias extracelulares são patogênicas, e a doença é causada por meio de dois
mecanismos principais. Primeiro, essas bactérias induzem inflamação que resulta
em destruição tecidual no sítio de infecção. Em segundo lugar, as bactérias
produzem toxinas que produzem diversos efeitos patológicos. Tradicionalmente, as
toxinas são classificadas como endotoxinas, que são componentes das paredes
celulares bacterianas, e exotoxinas, que são secretadas pelas bactérias.
Imunidade Inata a Bactérias Extracelulares
Os principais mecanismos de imunidade inata a bactérias extracelulares são a
ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória.
• Ativação do complemento. Os peptidoglicanos presentes nas paredes celulares de
bactérias Gram-positivas e o LPS encontrado em bactérias Gram-negativas ativam
o complemento pela via alternativa. As bactérias que expressam manose em sua
superfície podem se ligar à lectina ligante de manose, a qual ativa o complemento
pela via da lectina. Um resultado da ativação do complemento é a opsonização e a
aumentada fagocitose das bactérias. Somando-se a isso, o complexo de ataque à
membrana gerado pela ativação do complemento lisa as bactérias, em especial as
espécies de Neisseria que são particularmente suscetíveis à lise devido a suas finas
paredes celulares; e os subprodutos do complemento estimulam respostas
inflamatórias via recrutamento e ativação de leucócitos.
• Ativação de fagócitos e inflamação. Os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) usam
receptores de superfície, incluindo receptores de manose e receptores scavenger,
para reconhecer bactérias extracelulares, e receptores Fc e de complemento para
reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do complemento,
respectivamente. Os produtos microbianos ativam receptores do tipo Toll (TLRs, do
inglês, Toll-like receptors), além de diversos sensores presentes em fagócitos e
outras células. Alguns destes receptores atuam principalmente promovendo a
fagocitose dos microrganismos (p. ex.: receptores de manose, receptores
scavenger); outros estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos
(principalmente TLRs); e ainda outros promovem tanto fagocitose como ativação de
fagócitos (receptores Fc e do complemento). Em adição, as células dendríticas e os
fagócitos ativados pelos microrganismos secretam citocinas que induzem infiltração
de leucócitos em sítios de infecção (inflamação). Os leucócitos recrutados ingerem e
destroem as bactérias. A maioria das bactérias extracelulares são suscetíveis ao
killing pelos fagócitos, uma vez que os microrganismos não se adaptaram à
sobrevivência no interior dessas células.
• As células linfoides inatas (ILCs, do inglês, innate lymphoid cells) também podem
atuar na defesa inicial contra estes microrganismos. As ILCs do grupo 3 (ILC3s)
podem ser ativadas pelas citocinas produzidas em resposta aos microrganismos e
ao dano celular, sendo que as ILCs secretam interleucina-17 (IL-17), IL-22 e
GM-CSF. Essas citocinas intensificam a função de barreira epitelial e recrutam
neutrófilos para os sítios de infecção extracelular, em especial com bactérias e
fungos.
Imunidade Adaptativa a Bactérias Extracelulares
A imunidade humoral constitui uma das principais respostas imunes protetoras
contra bactérias extracelulares, e atua bloqueando a infecção, eliminando os
microrganismos e neutralizando suas toxinas. As respostas de anticorpo contra
bactérias extracelulares são dirigidas contra os antígenos da parede celular e as
toxinas, que podem ser polissacarídeos ou proteínas. Os polissacarídeos são
antígenos T-independentes que induzem respostas de anticorpo sem, contudo,
ativar células T. Dessa forma, a imunidade humoral é o principal mecanismo de
defesa contra bactérias encapsuladas ricas em polissacarídeos. Para esses
microrganismos, incluindo Streptococcus pneumoniae, espécies de Neisseria e
outros, o baço exerce papel importante tanto na produção de anticorpos como na
eliminação fagocítica de bactérias opsonizadas. Os antígenos proteicos, presentes
ou secretados pela maioria das bactérias, induzem anticorpos mais potentes, bem
como imunidade mediada por células. Os mecanismos efetores usados pelos
anticorpos para combater as infecções incluem neutralização, opsonização e
fagocitose, e ativação do complemento pela via clássica. A neutralização é mediada
pelos isotipos de alta afinidade IgG, IgM e IgA, com este último atuando
principalmente nos lúmens de órgãos revestidos por mucosa. A opsonização é
mediada pelas subclasses IgG1 e IgG3 da IgG, enquanto a ativação do
complemento é iniciada pela IgM, IgG1 e IgG3.
Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam células T
auxiliares CD4+, as quais produzem citocinas e expressam moléculas de superfície
celular que induzem inflamação local, intensificam as atividades fagocítica e
microbicida de macrófagos e neutrófilos, e estimulam a produção de anticorpo. As
respostas Th17 induzidas por esses microrganismos recrutam neutrófilos e
monócitos, promovendo assim inflamação local em sítios de infecção bacteriana.
BACTÉRIAS INTRACELULARES
Uma característica das bactérias intracelulares facultativas é sua habilidade de
sobreviver e até replicar dentro dos fagócitos. Como esses microrganismos
conseguem encontrar um nicho onde se tornam inacessíveis aos anticorpos
circulantes, sua eliminação requer os mecanismos de imunidade mediada por
células.
Imunidade Inata a Bactérias Intracelulares
A resposta imune inata a bactérias intracelulares é mediada principalmente por
fagócitos e células natural killer (NK). Os fagócitos — inicialmente neutrófilos e
depois macrófagos — ingerem e tentam destruir esses microrganismos, porém as
bactérias intracelulares patogênicas são resistentes à degradação no interior dos
fagócitos. Os produtos dessas bactérias são reconhecidos por TLRs e proteínas
citoplasmáticas da família de receptores do tipo NOD (NLR, do inglês, NOD-like
receptor), resultando na ativação dos fagócitos. O DNA bacteriano no citosol
estimula respostas de interferon do tipo I através da via STING.
As bactérias intracelulares ativam células NK por meio da indução da expressão de
ligantes ativadores de células NK nas células infectadas, e também estimulando a
produção por células dendríticas e macrófagos de IL-12 e IL-15,que são citocinas
ativadoras de células NK. As células NK produzem IFN-γ que, por sua vez, ativa
macrófagos e promove o killing das bactérias fagocitadas. Sendo assim, as células
NK conferem uma defesa inicial contra esses microrganismos antes do
desenvolvimento da imunidade adaptativa. Entretanto, a imunidade inata geralmente
falha em erradicar essas infecções, sendo que a erradicação exige imunidade
adaptativa mediada por células.
Imunidade Adaptativa a Bactérias Intracelulares
A principal resposta imune protetora contra bactérias intracelulares é o recrutamento
e ativação de fagócitos mediados pela célula T (imunidade celular).
As células T conferem defesa contra infecções por meio de dois tipos de reações:
ativação de fagócitos pelas células T CD4+, por meio das ações do ligante de CD40
e do IFN-γ, resultando no killing de microrganismos ingeridos que sobrevivem dentro
dos fagolisossomos dos fagócitos; destruição de células infectadas por linfócitos T
citotóxicos (CTLs) CD8+, eliminando os microrganismos que escapam dos
mecanismos de killing dos fagócitos. As células T CD4+ se diferenciam em efetores
Th1 sob influência de IL-12, produzida por macrófagos e células dendríticas. As
células T expressam ligante de CD40 e secretam IFN-γ, e esses dois estímulos
ativam macrófagos para a produção de várias substâncias microbicidas, incluindo
óxido nítrico, enzimas lisossômicas e espécies reativas do oxigênio.
O TNF, produzido por macrófagos ativados e outras células, recrutam e ativam
fagócitos mononucleares para combater as micobactérias;
As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células T CD8+ se antígenos
bacterianos forem transportados dos fagossomos para o citosol ou se as bactérias
escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma de células infectadas. No
citosol, os microrganismos deixam de ser suscetíveis aos mecanismos microbicidas
e, para a erradicação da infecção, as células infectadas devem ser eliminadas pelos
CTLs. Assim, os efetores da imunidade mediada por células, a saber as células T
CD4+ que ativam macrófagos e os CTLs CD8+, atuam de modo cooperativo na
defesa contra bactérias intracelulares.
A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos microrganismos
intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Essa lesão pode resultar de reações
de hipersensibilidade tardia (DTH, do inglês, delayed-type hypersensitivity) a
antígenos proteicos microbianos. Como evoluíram para resistir ao killing no interior
dos fagócitos, as bactérias intracelulares frequentemente persistem por longos
períodos e causam ativação crônica das células T e dos macrófagos, e isso pode
resultar na formação de granulomas circundando os microrganismos. A marca
histológica da infecção com alguma bactéria intracelular é a inflamação
granulomatosa. Esse tipo de reação inflamatória pode servir para localizar e
prevenir a disseminação dos microrganismos, mas também está associado a graves
comprometimentos funcionais causados por necrose e fibrose tecidual..
As diferenças entre os indivíduos quanto aos padrões de respostas de células T a
microrganismos intracelulares são determinantes importantes da progressão da
doença e do desfecho clínico. O crescimento bacteriano e a ativação persistente
(porém inadequada) dos macrófagos resultam em lesões destrutivas na pele e no
tecido subjacente.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade
humoral e é também um importante mecanismo efetor da imunidade inata.
O sistema complemento consiste em um conjunto de proteínas séricas e de
superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do
sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na
eliminação dos microrganismos. As proteínas do complemento são proteínas
plasmáticas normalmente inativas; elas são ativadas apenas em condições
particulares para gerar produtos que medeiam várias funções efetoras. Diversas
características de ativação do complemento são essenciais para sua função normal.
• O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão
ligados aos microrganismos e outros antígenos. Dessa maneira, o complemento
direciona o ataque imune às superfícies microbianas.
• A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para
gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. As proteínas que adquirem
atividade enzimática proteolítica pela ação de outras proteases são chamadas
zimógenos. O processo de ativação sequencial dos zimógenos, uma característica
que define uma cascata enzimática proteolítica, também é característico dos
sistemas de coagulação e das cininas. As cascatas proteolíticas permitem enorme e
rápida amplificação porque cada molécula de enzima ativada em uma etapa pode
gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na etapa seguinte.
• Muitos produtos de clivagem biologicamente ativos resultantes da ativação do
complemento se tornam covalentemente ligados às superfícies celulares
microbianas, aos anticorpos ligados a microrganismos e outros antígenos, e aos
corpos apoptóticos. As proteínas do complemento são inativas ou apenas
transientemente ativas (por segundos) em fase fluida, mas se tornam ativadas de
maneira estável uma vez que estejam ligadas a microrganismos, anticorpos ou
células em processo de morte. Assim, a ativação completa e, consequentemente, as
funções biológicas do sistema complemento, são limitadas às superfícies celulares
microbianas ou a sítios dos anticorpos ligados aos antígenos, mas não ocorrem no
sangue.
• Os subprodutos da ativação do complemento estimulam reações inflamatórias. O
recrutamento de neutrófilos e monócitos estabelece um ambiente inflamatório ao
redor dos microrganismos que ajuda a eliminar os patógenos.
• A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão
presentes em células normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos. As
proteínas reguladoras são uma adaptação das células normais que minimizam os
danos mediados pelo complemento às células hospedeiras. Como os
microrganismos não possuem essas proteínas reguladoras, a ativação do
complemento pode ocorrer nas superfícies microbianas.
Vias de Ativação do Complemento
Há três vias principais de ativação do complemento: a via clássica, ativada por
determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos; a via alternativa, ativada
na superfície das células microbianas na ausência de anticorpo; e a via das lectinas,
ativada por uma proteína ligante de manose que se liga a carboidratos de superfície
em microrganismos. Embora as vias de ativação do complemento apresentem
diferenças na forma como são iniciadas, todas resultam na clivagem da proteína
mais abundante do complemento: C3. As vias alternativa e das lectinas representam
mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica representa
um dos principais mecanismos de imunidade humoral adaptativa.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 do
complemento, que gera produtos biologicamente ativos, e a subsequente ligação
covalente de um produto de C3, denominado C3b, às superfícies celulares
microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. A ativação do complemento
envolve a geração de um complexo proteolítico, a convertase de C3 (ou C3
convertase), que cliva C3 em dois fragmentos denominados C3a e C3b. (Por
convenção, os produtos proteolíticos de cada proteína do complemento são
identificados por sufixos em letras minúsculas, sendo “a” referente ao produto
menor, e “b” ao maior.) O C3b torna-se covalentemente ligado à superfície celular
microbiana ou a moléculas de anticorpos ligadas ao antígeno. Todas as funções
biológicas do complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por
exemplo, a ativação do complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se
covalentemente ligado aos microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos)
expressam receptores para C3b. Os peptídeos produzidos por proteólise de C3 (e
de outras proteínas do complemento)estimulam a inflamação.
Em todas as três vias de ativação do complemento, após a geração de C3b pela C3
convertase, um segundo complexo enzimático chamado convertase de C5 (ou C5
convertase) é montado, o qual cliva C5 em C5a e C5b. A C5 convertase contribui
para a inflamação por meio da geração do fragmento C5a e para a formação de
poros nas membranas dos alvos microbianos. As vias de ativação do complemento
diferem na forma como o C3b é produzido, mas seguem uma sequência comum de
reações após a clivagem de C5.
A Via Alternativa
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na
fixação estável de seu produto de degradação C3b nas superfícies microbianas,
sem a participação de anticorpo. Quando o C3 é clivado, a molécula C3b sofre uma
mudança conformacional dramática e o domínio tioéster é exteriorizado (um
deslocamento maciço de cerca de 85 Å), expondo a ligação tioéster reativa
anteriormente oculta. Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar
covalentemente ligada às superfícies das células, incluindo microrganismos, por
meio do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila de
proteínas da superfície celular ou dos polissacarídeos para formar ligações amida
ou éster. Se essas ligações não forem formadas, o C3b permanece na fase fluida e
a ligação tioéster reativa exposta é rapidamente hidrolisada, tornando a proteína
inativa. Como resultado, a ativação subsequente do complemento não pode
continuar.
Quando o C3b passa pela mudança conformacional pós-clivagem, é exposto um
sítio de ligação para uma proteína plasmática chamada Fator B. O Fator B liga-se,
então, à proteína C3b, que fica agora preso de forma covalente à superfície da
célula. O Fator B ligado é, por sua vez, clivado por uma serina protease plasmática
chamada Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado Ba e gerando um
fragmento maior chamado Bb que permanece ligado ao C3b. O complexo C3bBb é
a C3 convertase da via alternativa e atua clivando mais moléculas de C3,
estabelecendo, assim, uma sequência de amplificação. Mesmo quando o C3b é
gerado pelas vias clássica ou das lectinas, ele pode formar um complexo com Bb e
esse complexo é capaz de clivar mais C3. Assim, a C3 convertase da via alternativa
atua para amplificar a ativação do complemento iniciado por qualquer uma das vias:
alternativa, clássica ou das lectinas. Quando o C3 é clivado, o C3b permanece
ligado às células e o C3a é liberado. Esse fragmento solúvel tem várias atividades
biológicas que serão discutidas posteriormente.
A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células
microbianas, mas não em células de mamífero. Se o complexo C3bBb é formado na
superfície das células de mamíferos, é rapidamente degradado e a reação finalizada
pela ação de diversas proteínas reguladoras presentes nessas células (discutido
adiante). A ausência de proteínas reguladoras nas células microbianas permite a
ligação e a ativação da C3 convertase da via alternativa.
Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3 convertase da via alternativa
ligam-se à própria convertase. Isso resulta na formação de um complexo contendo
uma porção de Bb e duas moléculas de C3b, que funciona como a C5 convertase
da via alternativa, a qual cliva C5 e inicia as etapas tardias da ativação do
complemento.
A Via Clássica
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios
CH2 das moléculas de IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de IgM que
possuem antígeno ligado a elas. Entre os anticorpos IgG, a IgG1 e a IgG3 (em
humanos) são ativadores do complemento mais eficientes do que as outras
subclasses. A IgG2 tem alguma capacidade de ativar o complemento, mas IgG4
não. O C1 é um complexo proteico grande e multimérico, composto pelas
subunidades C1q, C1r e C1s; C1q liga-se ao anticorpo, enquanto C1r e C1s são
proteases. A subunidade C1q é constituída por um arranjo radial de seis cadeias,
semelhante a um guarda-chuva, cada uma contendo uma cabeça globular ligada a
uma haste central por meio de um braço do tipo colágeno. Esse hexâmero executa
a função de reconhecimento da molécula e liga-se especificamente às regiões Fc da
cadeia pesada μ e de algumas cadeias pesadas γ.
Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem
iniciar a ativação da via clássica. A razão para isso é que cada molécula de C1q
deve se ligar a pelo menos duas cadeias pesadas de Ig para ser ativada e cada
região Fc de Ig tem apenas um único sítio de ligação a C1q. Dessa maneira, duas
ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis a C1 para que a ativação da via
clássica seja iniciada. Como cada molécula de IgG tem apenas uma região Fc,
várias moléculas de IgG precisam estar próximas antes que C1q possa se ligar, e
múltiplos anticorpos IgG somente são aproximados quando se ligam
simultaneamente a epítopos idênticos de um antígeno multivalente ou a várias
moléculas antigênicas em um microrganismo, célula ou superfície tecidual. Ainda
que a IgM livre (circulante) seja pentamérica, não se liga a C1q porque suas regiões
Fc estão em uma configuração inacessível a C1q. A ligação da IgM a um antígeno
induz uma alteração conformacional que expõe os sítios de ligação nas regiões Fc,
permitindo a ligação de C1q. Em decorrência de sua estrutura pentamérica, uma
única molécula de IgM pode se ligar a duas moléculas de C1q, e essa é uma das
razões pela qual a IgM é um anticorpo mais eficiente para a ligação ao
complemento (também chamada fixação do complemento) do que a IgG.
A Via das Lectinas
A ativação do complemento pela via das lectinas é desencadeada pela ligação de
polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes, como a lectina ligante de
manose (ou manana) plasmática (MBL, do inglês, mannose-binding lectin) ou a
ficolinas. Essas lectinas solúveis são proteínas do tipo colágeno que se
assemelham estruturalmente a C1q. MBL, L-ficolina e H-ficolina são proteínas
plasmáticas; a M-ficolina é secretada principalmente por macrófagos ativados nos
tecidos. Os domínios do tipo colágeno auxiliam na montagem das estruturas básicas
em tripla hélice quem podem formar oligômeros de ordem superior. A MBL liga-se a
resíduos de manose em polissacarídeos e o domínio do tipo fibrinogênio da ficolina
liga-se aos glicanos contendo N-acetilglicosamina. Estes polissacarídeos e glicanos
são abundantes em bactérias e fungos.
3- Diferencie e explique as microbiotas e sua importância.
A microbiota normal refere-se à população de bactérias que habitam um organismo
sem causar prejuízo aparente para o hospedeiro e quando estabelecida de maneira
harmônica, impedindo o desenvolvimento de microrganismos potencialmente
perigosos e causadores de doenças.
Após o nascimento, o simples contato com a mãe propicia que a microbiota materna
seja repassada para a criança. As mucosas da boca e da faringe inicialmente são
estéreis e, a partir do momento em que ocorre a primeira amamentação, haverá a
introdução de bactérias nessas regiões.
Micro-organismos não são encontrados no sangue pelo fato de ser um fluido
totalmente estéril. A presença de bactérias nesse fluido biológico pode promover
infecções graves. Infecções de corrente sanguínea normalmente possuem
consequências sistêmicas graves, são chamadas normalmente de bacteremias
(infecções por bactérias) ou sepse.
Microbiotas da pele
A pele - um dos maiores órgãos do nosso organismo - apresenta uma variedade de
bactérias, principalmente Gram-positivas, em razão de sua grande exposição ao
ambiente e às superfícies.
Áreas secas possuem em média 104 bactérias/cm2 e áreas úmidas cerca de 106
bactérias/cm2. As principais bactérias presentes na pele são espécies de
Staphylococcus (S.epidermidis, S. aureus), Propionibacterium acnes,
Corynebacterium spp., Candida spp., Pityrosporum spp., Streptococcus spp..
As regiões quentes e úmidas, como as axilas e a virilha, contêm uma quantidade
maior de bactérias por conta da presença de nutrientes provenientes da
descamação de células cutâneas e das secreções produzidas pelasglândulas
sudoríparas.
A proliferação exacerbada de bactérias Gram-positivas, principalmente de Staphylo-
coccus spp., pode originar uma infecção do folículo piloso denominada foliculite.
Os Staphylococcus spp. estão presentes na pele de todas as pessoas. Além disso,
podemos encontrá-los no intestino e no trato urinário. A pele escoriada pode ser
infeccionada pela contaminação por essas bactérias.
A acne é um exemplo de patologia de pele decorrente de uma infecção bacteriana
na maioria das vezes.
Microbiota região oral, trato respiratório
A mucosa oral é uma região propícia à colonização de bactérias em virtude da
umidade e dos resíduos provenientes da alimentação. A saliva é secretada pelas
glândulas salivares, apresentando um pH que varia de 6,0 a 7,0.
Na saliva encontramos uma enzima denominada lisozima, que atua como
bactericida, promovendo a destruição de bactérias nessa região. A saliva contém
cerca de 108 bactérias/ml e a placa dentária contém 1011 bactérias/mg.
Antes do surgimento dos dentes predominam micro-organismos anaeróbios
facultativos ou aeróbios e após a erupção dos dentes o ambiente torna-se favorável
aos anaeróbios.
Os micro-organismos residentes da região oral compõem uma microbiota mista,
representada por diversas espécies de bactérias, incluindo Streptococcus spp.,
Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Haemophylus spp.,
Neisseria spp., Treponema spp., Corynebacterium spp. e Candida spp. (fungos, em
especial C. albicans).
O trato respiratório superior S. epidermidis, S. aureus S. pneumoniae e outros -
hemolíticos Corynebacterium spp. Neisseria spp. Haemophilus spp. Micrococcus
spp. Nas fossas nasais há predomínio de Staphylococcus spp. e Corynebacterium
spp.
O Trato Respiratório Inferior possui uma eficiente remoção mecânica dos
micro-organismos pelo fluxo muco-ciliar e normalmente possuí quantidade
praticamente nula de micro-organismos.
Microbiotas do trato urinário.
Rins, Ureteres e Bexiga são regiões normalmente livres de micro-organismos. A
parte superior da Uretra é normalmente estéril e a parte Inferior pode ser colonizada
por Staphylococcus epidermidis; Enterococcus faecalis; Corynebacterium spp.;
Neisseria spp. e Bacilos Gram negativos principalmente enterobactérias como a
Escherichia coli.
Ou seja, os micro-organismos comumente encontradas no trato urinário (terço final
da uretra) são da microbiota da pele e da microbiota intestinal, sendo provenientes
de contaminação local.
A urina é um fluido excretório, ácido e estéril que desenvolve um papel importante
no equilíbrio da microbiota dessa região. A proliferação exacerbada de bactérias na
uretra pode ascender para a região da bexiga e dos rins, ocasionando infecções do
trato urinário.
Microbiota vaginal
A microbiota vaginal normal é constituída de estreptococos hemolíticos do grupo B -
Streptococcus agalactiae e Lactobacillus spp. - que controlam o pH, mantendo-o
ácido e impedindo a colonização de bactérias patogênicas e fungos, os quais se
desenvolvem com maior facilidade em pH neutro e alcalino.
Além disso, o muco cervical contém lisozima, que possui atividade antibacteriana,
conferindo proteção a essa região e impedindo a proliferação de patógenos.
Microbiotas do olho
A microbiota da conjuntiva é controlada pelo fluxo de lágrimas, que também contém
lisozima, impedindo a colonização de bactérias. As bactérias frequentemente
encontradas na região ocular incluem Staphylococcus spp., principalmente S.
epidermidis (pele). Outras bactérias que podem ser encontradas: Moraxella spp.,
Haemophilus parainfluenzae, Neisseria spp. não patogênicas.
Ouvido Externo e médio
Ouvido externo é normalmente colonizado pela microbiota da pele (Staphylococcus
spp., Corynebacterium spp. e, em menor proporção, Propionibacterium spp.).
O ouvido médio e interno normalmente são livres de bactérias.
4- Explique os fatores que predispõem a infecção bacteriana.
As bactérias têm uma grande afinidade em colonizar partes quentes e úmidas do
nosso organismo. A colonização é associada à oferta de condições que permitam a
nutrição da célula bacteriana, além dos fatores físicos e químicos que contribuam
para o processo de reprodução.
1- Temperatura
As bactérias são seres vivos que se desenvolvem em temperaturas ideais para os
seres humanos. Muitas delas são capazes de crescer em temperaturas extremas,
nas quais os seres eucariontes não sobreviveriam.
Considerando as variações na temperatura de crescimento das células bacterianas,
podemos classificá-las em três grupos primários: psicrófilas, que crescem em baixas
temperaturas que variam de 0 a 18 °C; mesófilas, que se desenvolvem em
temperaturas variando entre 20 e 40 °C; e termófilas, que crescem em altas
temperaturas, entre 50 e 80 °C.
2- PH
A maioria das bactérias crescem melhor dentro de variações pequenas de pH
sempre perto da neutralidade (entre pH 6,5 e 7,5). Poucas bactérias são capazes de
crescer em pH ácido (como pH 4,0). O pH 7,0 é o mais adequado para absorção
dos nutrientes e o mais recomendado no cultivo de bactérias.
3- Água
As bactérias são compostas de 80 a 90% de água no seu meio intracelular, e a sua
nutrição ocorre pela passagem de substâncias em solução aquosa por meio da
membrana citoplasmática.
A água é solvente universal que exerce a função primordial na regulação da pressão
osmótica, e a perda de água por osmose causa a plasmólise ou a diminuição da
membrana celular. A maioria das bactérias, especialmente as que não esporulam,
morre rapidamente pela dessecação.
4- Oxigênio
O oxigênio é um receptor final de hidrogênio no processo de respiração aeróbica da
bactéria e entra por um processo denominado de difusão. Com isso, de acordo com
o comportamento apresentado pela presença ou ausência de oxigênio, as bactérias
são classificadas em aeróbias e anaeróbias.
As bactérias aeróbias são aquelas que se desenvolvem em ambientes onde há uma
disponibilidade de oxigênio. Em contraposição, as bactérias anaeróbias são aquelas
que se desenvolvem na presença de gás carbônico. Além disso, as bactérias
anaeróbias são divididas em anaeróbias facultativas e anaeróbias estritas.
As bactérias anaeróbias estritas são aquelas que necessitam obrigatoriamente de
uma atmosfera rica em gás carbônico em razão da toxidade ao oxigênio que a
bactéria apresenta; as bactérias anaeróbias facultativas são as que se desenvolvem
na presença ou ausência de oxigênio.
5- Diferencie a inflamação da infecção(sinais e sintomas clínicos da infecção).
O que é uma infecção?
Uma infecção é a invasão de tecidos corporais por parte de organismos
microscópicos, como as bactérias, os vírus ou os fungos, por exemplo, ou de
dimensões maiores e constituição mais complexa, como os ácaros, pulgas, piolhos,
etc. Normalmente, inúmeros agentes infecciosos vivem no corpo de um indivíduo
sem causar doenças porque estão contidos pelo sistema imunológico da pessoa. No
entanto, se esse equilíbrio for desfeito, sobrevém uma doença infecciosa. O sistema
imunológico do hospedeiro reage, mas nem sempre é capaz de vencer os agentes
infecciosos sem a ajuda de vacinas e medicações. Há mesmo alguns agentes
infecciosos que desempenham papel útil para os seres humanos, como algumas
bactérias da flora intestinal, por exemplo.
Qual a fisiopatologia da inflamação?
Os agentes inflamatórios agridem os tecidos e provocam fenômenos de dilatações e
alterações da permeabilidade capilar, com extravasamento de líquido intravascular
para fora dos vasos. Como resultado, forma-se de um halo avermelhado em torno
da lesão, um aumento de volume (edema) e da temperatura locais. A dor é causada
pela estimulação das terminações nervosas pelas substâncias liberadas durante o
processo inflamatório e pelas compressões relacionadas ao edema.
Qual a fisiopatologia da infecção?
Como as infecções sempre levam a uma reação inflamatória, parte da fisiopatologia
delas é a mesma das inflamações. Numa infecção, contudo, o organismo é invadido
por agentes infecciosos que causam fenômenos próprios. Muitos daqueles agentes
atingem somente o homem, mashá os que infectam praticamente todos os
mamíferos. Os agentes infecciosos causam danos às células atingidas por vários
mecanismos: metabolismo competitivo, proliferação de toxinas, duplicação do
material genético e maneira como os antígenos provocarão a formação de
anticorpos.
Células de defesa (linfócitos, neutrófilos e macrófagos, entre outras) passam a ser
acumuladas no foco da lesão e a fagocitar os elementos que estão na origem da
inflamação. A luta entre os microrganismos invasores e as células de defesa dá
origem ao aparecimento de pus, que pode levar à formação de abscessos e a um
processo de supuração. Ocorre uma diapedese dos leucócitos (passagem dos
leucócitos do interior dos vasos para os tecidos) e outras células de defesa para que
elas possam melhor combater os agentes inflamatórios. No processo, os leucócitos
destroem o tecido danificado e enviam sinais aos macrófagos, que ingerem e
digerem os antígenos e o tecido morto. Em algumas doenças esse processo pode
apresentar caráter destrutivo, necrótico. As plaquetas e o sistema de coagulação do
sangue são ativados e podem, assim, conter possíveis sangramentos. Em geral a
infecção se restringe a um único local do organismo, mas pode se espalhar, via
sistema linfático ou vascular, ocasionando uma septicemia.
Quais são os sinais e sintomas típicos de uma inflamação?
Em um processo inflamatório a região atingida fica avermelhada, aumentada de
volume e quente, o que explica seu nome. É comum que haja dor local. Isso tudo
acontece em razão do aumento do fluxo de sangue e demais líquidos corporais que
se dirigem para o local. Um conjunto de cinco sinais (sinais cardinais) e sintomas
são classicamente tomados como típicos de inflamação:
Calor (aquecimento).
Rubor ou hiperemia (vermelhidão).
Edema (inchaço).
Hiperestesia (dor ao toque).
Perda de função.
Quais são os sinais e sintomas típicos de uma infecção?
Como as infecções podem ocorrer em qualquer órgão ou seguimento corporal, os
sintomas que decorrem delas são extremamente variáveis. A febre é um sintoma
presente em praticamente toda infecção, uma coisa quase chegando a ser sinônima
da outra. Contudo, há infecções que cursam sem febre e isso é um sinal
desfavorável porque indica uma pequena ou nula capacidade de reação orgânica.
Afinal, a febre resulta da luta das defesas orgânicas contra os agentes infecciosos e
dá uma dimensão dessa luta. Há também enfermidades que desde o princípio
cursam com febre alta e outras em que a febre é moderada ou baixa, na
dependência da natureza do agente infeccioso, e isso é um sinal de que o médico
se vale para estabelecer suas hipóteses diagnósticas. Assim, a tuberculose, por
exemplo, geralmente cursa com febre baixa e a amigdalite bacteriana com febre
alta.
Quais são as diferenças entre inflamação e infecção? (Resumido)
Das definições conclui-se que em todas as infecções existe uma inflamação, mas
que não são em todas as inflamações que há uma infecção. Uma queimadura de sol
produz uma inflamação, mas não há, pelo menos em princípio, a presença de
agentes infecciosos. Uma amigdalite aguda, por seu turno, apresenta as
características de inflamação e a presença de bactérias ou vírus. A infecção pode
levar a formação de pus e de abscessos, coisa que nunca ocorre na inflamação.
Diferenças entre inflamação e infecção
6- Estude os antibióticos (mecanismo de ação, diferença entre bacteriostático
e bactericida).
Define-se antibiótico como a substância química produzida por micro-organismos,
em geral cogumelos e bactérias‚ com a capacidade de inibir a reprodução ou de
destruir outros micro-organismos. Em definição mais ampla, o antibiótico é
substância biossintetizada por um ser vivo que pode ser cogumelo, bactérias,
plantas e organismos superiores,com a capacidade de inibir micro-organismos e/ou
bloquear crescimento e replicação celulares, em concentrações relativamente
pequenas.
Essa definição exclui outras substâncias naturais que também inibem
micro-organismos, mas são produzidas em formas mais diferenciadas (p. ex., os
anticorpos) ou mesmo substâncias produzidas por micróbios, mas que necessitam
de elevadas concentrações, como, por exemplo, etanol, ácido lático, H2O2.
Mecanismo de ação da Amoxicilina
Tem em sua estrutura química o grupo amino, ionizável, que faz com que tenha um
amplo espectro de atividade antibacteriana contra muitos microrganismos
Gram-positivos e Gram-negativos, agindo através da inibição da biossíntese do
mucopeptídeo das paredes das células.
https://www.abc.med.br/p/sinais.-sintomas-e-doencas/579197/diferencas+entre+inflamacao+e+infeccao.htm
Sua ação depende de sua capacidade em atingir e unir-se às proteínas que ligam
penicilinas localizadas nas membranas citoplasmáticas bacterianas. Inibe a divisão
celular e o crescimento, produz lise e elongação de bactérias sensíveis, em
particular as que se dividem rapidamente, que são, em maior grau, a ação das
penicilinas.
Tem rápida ação bactericida e perfil de segurança de uma penicilina
Mecanismo de ação da Amoxicilina
Bacteriostáticos
O quimioterápico ou antibiótico bacteriostático inibe a multiplicação da bactéria, mas
não a destrói. Com a suspensão desse tipo de droga, a bactéria volta a crescer.
Trata-se, portanto, de efeito reversível.Um bacteriostático impede a multiplicação
das bactérias, mas não as matam; esses agentes são, em sua maioria, inibidores de
síntese proteica e atuam por ligação reversível aos ribossomos. Um exemplo de
produto bacteriostático é o álcool etílico que usamos no cotidiano para limpar
superfícies e desinfetar as mãos.
Bactericidas
Os quimioterápicos ou antibióticos bactericidas exercem efeito letal e irreversível
sobre as bactérias sensíveis. Com significação semelhante, usam-se os termos
fungistático, fungicida, virustático e virucida.
Os Bactericidas são substâncias que matam de forma direta os microrganismos,
inibindo enzimas que desempenham um papel fundamental para que a célula
bacteriana permaneça viva, mas não necessariamente destroem a bactéria. A
contagem de bactérias viáveis decresce quando comparado com a contagem de
bactérias totais.
Bacteriolíticos
Os Bacteriolíticos são substâncias que além de matar as bactérias impedindo sua
proliferação e crescimento, destroem sua parede celular provocando a perda de
material interno. Um exemplo de bacteriolítico é a penicilina, um antibiótico natural
produzido pelo fungo Penicillium chrysogenum. Primeiro antibiótico utilizado com
sucesso.
Bacteriostático e Bactericida
7- Discuta sobre os mecanismos da febre e como agem os antitérmicos.
Febre é outra manifestação comum na reação de fase aguda, sobretudo quando o
agressor é um agente infeccioso. Trata-se de uma síndrome clínica caracterizada
por sensação de frio, tremores, hipertermia e taquicardia, seguidos de sudorese e
diurese no período de resolução. No início, aumenta a produção de calor e
reduzem-se os mecanismos de perda térmica; o indivíduo apresenta hiperalgesia,
excitação, elevação da pressão arterial e insônia. Mais tarde, os mecanismos de
adaptação à sensação de frio diminuem, e o organismo passa a perder calor;
inicia-se o declínio do processo e o indivíduo apresenta sudorese, hipoalgesia,
redução da atividade motora, sonolência e hipotensão.
http://www.saudedireta.com.br/catinc/drugs/bulas/amoxicilinagermed.pdf
https://tnsolution.com.br/antimicrobianos-quais-as-diferencas/
A febre resulta de modificações nos centros termorreguladores, que ficam com seu
termostato (neurônios termossensíveis) regulado para cima. A partir daí, tais
neurônios emitem sinais a outros neurônios e ao organismo para que haja maior
produção de calor (o indivíduo sente frio), aumento na liberação de tiroxina (que
promove desacoplamento da fosforilação na cadeia respiratória) e estímulo à
contração muscular (tremores). A temperatura corporal eleva-se e, quando atinge o
nível de regulação dos neurônios, estabiliza-se (mantém-se a hipertermia). Cessada
a ação do agressor, os neurônios termossensíveis voltam ao estado normal de
regulação (para a temperatura corporalnormal em torno de 37°C), e o organismo
recebe sinais para reduzir a produção e aumentar a perda de calor – daí a
sudorese, sinal de que a febre está em queda. A taquicardia induz aumento
transitório da pressão sistólica, o que aumenta a filtração glomerular, motivo do
aumento da diurese que o paciente apresenta na fase de resolução da febre.
Todas as alterações que ocorrem na febre são mediadas por substâncias
denominadas pirógenos, endógenos ou exógenos. Os pirógenos endógenos mais
importantes são IL-1, TNF-α, IL-2, IL-6 e IFN-γ. Liberados por macrófagos, IL-1 e
outros pirógenos endógenos caem na circulação e atuam no endotélio do órgão
vascular circunventricular (OVCV), que libera PGE2(prostaglandinas); esta atua em
neurônios termorreguladores, desregulando-os e induzindo-os a emitir sinais para
aumentar a produção e para diminuir a perda de calor. Em modelos experimentais,
pirógenos exógenos (lipopolissacarídeos e proteoglicanos de bactérias, RNA de
dupla fita de vírus, manan e glucan da parede celular de fungos etc.) induzem febre
por meio de mecanismos periféricos e centrais. São mecanismos centrais: (1) ação
direta de pirógenos exógenos sobre as células endoteliais do OVCV, que liberam
citocinas que atuam sobre astrócitos e micróglia, que produzem PGE2, responsável
pela desregulação de neurônios termorreguladores; (2) alguns pirógenos exógenos
atravessam a barreira hematencefálica no OVCV e induzem células da glia a
produzir citocinas e PGE2. São mecanismos periféricos: (1) PGE2 e citocinas
liberadas por macrófagos ativados, as quais atuam em terminações aferentes
vagais (especialmente no fígado) que estimulam o OVCV, onde neurônios
adrenérgicos liberam adrenalina, que atua no endotélio, induzindo liberação de
PGE2; (2) citocinas liberadas por células fagocitárias circulantes atuam diretamente
no OVCV e induzem a síntese de PGE2. Seja por mecanismos periféricos ou por
mecanismos centrais, a febre depende da produção de PGE2, que é o mediador
final em neurônios termorreguladores. As ciclo-oxigenases (COX), enzimas-chave
na síntese de prostaglandinas, são importantes no processo febril, razão pela qual
muitos antitérmicos são inibidores dessas enzimas. Como existem duas isoformas
de COX (COX-1, universal, e COX-2, no endotélio do OVCV, há grande interesse
por saber qual das isoformas é mais importante na síntese de PGE2 durante a
febre. O paracetamol inibe as duas isoformas da enzima, razão do seu potente
efeito antitérmico.
Os pirógenos estimulam também a liberação de substâncias que desencadeiam
efeitos antitérmicos, ou seja, que inibem a febre. Tais substâncias, denominadas
criógenos ou antipiréticos endógenos, têm sua existência bem demonstrada: o
plasma de animais na fase de resolução da febre inibe a hipertermia produzida pela
injeção de pirógeno em outro animal. Algumas substâncias são apontadas como
criógenos endógenos: (1) glicocorticoides, que atuam em nível periférico reduzindo
a produção de citocinas (pirógenos endógenos); além disso, há evidências
experimentais de que atuam também no sistema nervoso central, no OVCV e em
neurônios termorreguladores, possivelmente inibindo a síntese de PGE2; (2)
arginina-vasopressina, produzida pela neuro-hipófise e cuja liberação aumenta na
fase inicial de redução da febre; (3) melanocortinas (ACTH, a e γ-MSH), derivadas
da pró-opiomelanocortina, são produzidas na adeno-hipófise e em alguns neurônios
do sistema nervoso central. As melanocortinas, especialmente a e γ-MSH, atuam
em receptores para opioides em neurônios termorreguladores, facilitando a
regulação de sua sensibilidade térmica; (4) algumas citocinas têm efeito antipirético,
como a IL-10, que inibe a produção de citocinas inflamatórias, como IL-1 e IFN-γ.
Há evidências de ação direta da IL-10 no sistema nervoso, em neurônios
termorreguladores; (5) lipocortina 1, proteína anti-inflamatória produzida no tecido
mieloide, pulmões e sistema nervoso central. A lipocortina 1 inibe a síntese de
PGE2, inclusive por inibição da COX-2; (6) uma proteína isolada da urina de animais
na fase pós-febril e da urina de gestantes nas últimas semanas de gravidez (no
período periparto, a mulher é refratária à febre); é possível que essas proteínas
antitérmicas sejam peptídeos da família de lipocortinas. Como certas agressões
induzem hipotermia, é possível que esta seja devida à produção exagerada de
criógenos endógenos logo após a agressão.
Febre tem papel na defesa contra infecções: temperaturas elevadas impedem o
crescimento de muitos microrganismos e induzem aumento na atividade do
complemento. Por outro lado, a febre é responsável, em parte, pelo estado
hipermetabólico no organismo agredido. Por essa razão, seus efeitos prejudiciais
devem ser levados em conta, devendo ela ser combatida em muitas circunstâncias.
Pacientes com problemas respiratórios e cardiocirculatórios são particularmente
afetados na síndrome febril por causa do estado hipercatabólico e do aumento do
tônus simpático que a acompanha.
MECANISMO DE AÇÃO DA DIPIRONA
O mecanismo de ação da dipirona é via inibição da síntese de prostaglandina. A
dipirona tem demonstrado inibir a ciclooxigenase, síntese do tromboxano, a
agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e a síntese total de
prostaglandina E1 e E2. A ação da droga pode ser tanto central como periférica. Há
evidências de que a ação central da dipirona no hipotálamo reduz a febre.
A dipirona é rápida e totalmente absorvida no trato gastrintestinal. Atinge a
concentração máxima em 1 a 2 horas. Tanto o fármaco matriz quanto seus
metabólitos ligam-se fracamente às proteínas plasmáticas e difundem-se rápida e
uniformemente nos tecidos. A ligação total às proteínas plasmáticas é de cerca de
58%. O volume de distribuição é 40 l. A dipirona é metabolizada no trato intestinal a
um metabólito ativo, 4-metilaminoantipirina. No fígado, o 4-metilaminoantipirina é
metabolizado a vários outros metabólitos, incluindo o metabólito ativo,
4-aminoantipirina.A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas. Os metabólitos
são totalmente eliminados pelos rins.
https://www.farmadelivery.com.br/media/upload/pdf/BULAS/EMS/dipirona-sodica-co
mprimidos-ems.pdf
8- Defina os mecanismos de evasão das bactérias e os mecanismos de
patogênese.
Bactéria são parasitas, e a evasão às respostas protetoras do hospedeiro é uma
vantagem seletiva. Logicamente, quanto mais a infecção bacteriana permanece no
hospedeiro, mais tempo a bactéria tem para crescer e causar dano. Portanto,
bactérias que podem evadir-se ou incapacitar as defesas do hospedeiro têm um
potencial maior para causar doença. Bactérias evitam o reconhecimento e morte
pelas células fagocíticas, inativam ou evitam o sistema do complemento e
anticorpos, e até crescem dentro das células para se protegerem das respostas do
hospedeiro.
A cápsula é um dos fatores de virulência mais importantes. Essas camadas
viscosas funcionam protegendo as bactérias de respostas imunes e fagocitárias. As
cápsulas são normalmente constituídas de polissacarídeos, que apresentam baixa
imunogenicidade. A cápsula de S. pyogenes, por exemplo, é feita de ácido
hialurônico, que mimetiza o tecido conjuntivo humano, portanto mascarando a
bactéria e mantendo-a sem que seja reconhecida pelo sistema imune. A cápsula
também atua como uma cobertura escorregadia que é difícil de ser agarrada e que
se rompe quando é capturada por um fagócito. A cápsula também protege a
bactéria da destruição dentro do fagolisossomo de um macrófago ou leucócito.
Todas essas propriedades podem estender o tempo da bactéria no sangue
(bacteremia) antes de ela ser eliminada pelas respostas do hospedeiro. Cepas
mutantes que perdem a capacidade de produzir cápsula, em bactérias que
normalmente a apresentam, também perdem sua virulência; exemplos de tais
bactérias são o Streptococcus pneumoniae e a N. meningitidis. O biofilme, que é
feito de material capsular, pode evitar que o anticorpo e o complemento capturem a
bactéria.
Bactérias podem evitar a resposta dos antibióticos pela variação antigênica,pela
inativação de anticorpos ou pelo crescimento intracelular. N. gonorrhoeae pode
variar a estrutura da superfície de antígenos para evitar as respostas de anticorpos
e também produz uma protease que degrada IgA. S. aureus produz uma proteína
https://www.farmadelivery.com.br/media/upload/pdf/BULAS/EMS/dipirona-sodica-comprimidos-ems.pdf
https://www.farmadelivery.com.br/media/upload/pdf/BULAS/EMS/dipirona-sodica-comprimidos-ems.pdf
IgG ligante, proteína A, que evita que o anticorpo ative o complemento ou uma
opsonina e mascara a bactéria contra detecção. Bactérias que crescem
intracelularmente incluem micobactéria, francisellae, brucela, clamídia e riquétsia.
Diferentemente de muitas bactérias, o controle dessas infecções requer respostas
imunes de células T para ativar macrófagos a fim de destruir ou criar uma parede
(granuloma) ao redor das células infectadas (como para M. tuberculosis).
Bactérias evitam a ação do complemento prevenindo o acesso de componentes à
membrana, mascarando elas mesmas, e inibindo a ativação da cascata. Um
espesso peptidoglicano nas bactérias Gram-positivas e o longo antígeno O do LPS
da maioria das bactérias Gram-negativas (não Neisseria spp.) limitam o acesso ao
complemento e protegem a membrana bacteriana de ser danificada. Pela
degradação do componente C5 do complemento, S. pyogenes pode limitar a
quimiotaxia de leucócitos no ponto da infecção. Para compensar a falta de antígeno
O, N. gonorrhoeae une o ácido siálico ao seu lipo-oligossacarídeo (LOS) para inibir
a ativação do complemento.
Fagócitos (neutrófilos, macrófagos) são as mais importantes defesas
antibacterianas, mas muitas bactérias podem contornar a morte fagocítica de várias
maneiras ou matar o fagócito. Elas podem produzir enzimas capazes de promover a
lise das células fagocitárias (p.ex., a estreptolisina produzida por S. pyogenes ou a
α-toxina produzida pela C. perfringens) e podem inibir a fagocitose (p.ex., os efeitos
da cápsula e da proteína M produzidas por S. pyogenes), ou bloquear a morte
intracelular. Mecanismos bacterianos para proteção de morte intracelular incluem
bloqueio de fusão do lisossomo com o fagossomo para prevenir contato com seus
conteúdos bactericidas (Mycobacterium spp.), resistência enzimática ou mediada
pela cápsula às enzimas lisossômicas ou substâncias bacterianas e a habilidade de
sair do fagossomo dentro do citoplasma do hospedeiro antes de ser exposto às
enzimas lisossômicas. A produção de catalase por estafilococos pode quebrar o
peróxido de hidrogênio pelo sistema da mieloperoxidase. Muitas bactérias que são
internalizadas, mas sobrevivem à fagocitose, podem usar a célula a fim de se
abrigar para o crescimento e assim evitar a resposta imune; além disso, a
capacidade de internalização permite que as bactérias se disseminem pelo corpo.
S. aureus pode escapar das defesas do hospedeiro pelo bloqueio de acesso ao
ponto de infecção. S. aureus pode produzir coagulase, uma enzima que promove a
conversão de fibrina a fribrinogênio para produzir uma barreira tipo coágulo; esse
aspecto distingue S. aureus de S. epidermidis. S. aureus e S. pyogenes, bem como
outras bactérias, são piogênicos (formadores de pus), e a formação de pus devido à
morte de neutrófilos limita o acesso de anticorpos e antibióticos à bactéria. M.
tuberculosis é capaz de sobreviver no hospedeiro promovendo o desenvolvimento
de granuloma, dentro do qual bactérias viáveis podem permanecer durante toda a
vida da pessoa infectada. A bactéria pode reassumir crescimento se houver um
declínio no status imune do indivíduo.
AÇÕES PATOGÊNICAS DAS BACTÉRIAS
Destruição do Tecido
Subprodutos do crescimento bacteriano, especialmente fermentação, incluem
ácidos, gás e outras substâncias que são tóxicas ao tecido. Em adição, muitas
bactérias liberam enzimas degradativas para romper o tecido, proporcionando
nutrientes para o crescimento dos organismos e promovendo também a
disseminação da bactéria. Por exemplo, organismos de Clostridium perfrigens são
parte da microbiota normal do trato GI, mas também são patógenos oportunistas
que podem estabelecer infecção em tecidos desprovidos de oxigênio e causar
gangrena gasosa. Essas bactérias anaeróbias produzem enzimas (p.ex., fosfolipase
C, colagenase, protease, hialuronidase), diversas toxinas, ácidos e gases
provenientes do metabolismo bacteriano, que destroem o tecido. Estafilococos
produzem muitas enzimas diferentes que modificam o ambiente do tecido. Essas
enzimas incluem hialuronidase, fibrinolisina e lipase. Estreptococos também
produzem enzimas, incluindo estreptolisinas S e O, hialuronidase, DNAses e
estreptoquinases.
Toxinas
Toxinas são produtos bacterianos que prejudicam diretamente o tecido ou
desencadeiam atividades biológicas destrutivas. Toxinas e substâncias com
atividade tipo toxinas são enzimas degradativas que causam a lise celular ou de
proteínas específicas que se ligam a receptores, e assim iniciam reações tóxicas em
um tecido-alvo específico. Em adição, endotoxinas (porção lipídica A do
polissacarídeo) e proteínas superantígenos promovem estimulação excessiva ou
inapropriada das respostas inata ou imune.
Em muitos casos, a toxina é completamente responsável por causar os sintomas
característicos da doença. Por exemplo, a toxina pré-formada presente em
alimentos é responsável pela intoxicação alimentar por S. aureus e Bacillus cereus e
o botulismo causado por Clostridium botulinum. Os sintomas causados pela toxina
pré-formada ocorrem mais cedo que em outras formas de gastroenterites, porque o
efeito é como ingerir veneno, e a bactéria não necessita crescer para os sintomas
ocorrerem. Devido à toxina poder se disseminar sistematicamente pela corrente
sanguínea, sintomas podem aparecer em locais distantes do ponto de infecção, tal
como ocorre no tétano que é causado por Clostridium tetani.
Exotoxinas
Exotoxinas são proteínas que podem ser produzidas por bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas e incluem enzimas citolíticas e receptores de proteínas que alteram
a função ou destroem a célula. Em muitos casos, o gene da toxina é codificado no
plasmídeo (toxina tetânica de C. tetani, toxinas termolábeis [TL] ou
termorresistentes [TR] de E. coli enterotoxigênica), ou fago lisogênico
(Corynebacterium diphteriae e C. botulinum).
Toxinas citolíticas incluem enzimas que rompem as membranas, tais como α-toxina
(fosfolipase C) produzida por C. perfringens, as quais rompem esfingomielina e
outras membranas fosfolipídicas. Hemolisinas se inserem e rompem eritrócitos e
outras membranas celulares. Toxinas formadoras de poros, incluindo estreptolisina
O, podem promover vazamento de íons e água da célula e alterar as funções
celulares ou causar lise da célula.
Muitas toxinas são diméricas com subunidades A e B (toxinas A-B). A porção B da
toxina A-B liga-se a receptores específicos da superfície celular, e depois a
subunidade A é transferida para o interior da célula, onde ela age promovendo
danos à célula (B de binding e A de action). Os tecidos-alvo dessas toxinas são bem
definidos e limitados. Os alvos bioquímicos para toxinas A-B incluem ribossomos,
mecanismos de transporte e sinalizadores intracelulares (produção de monofosfato
de adenosina cíclico [AMPc], função de proteína G), com efeitos variando de
diarreia até a perda de funções neurológicas e morte.
Endotoxina e Outros Componentes da Parede Celular
A presença de componentes da parede celular bacteriana age como um sinal de
infecção que promove um multialarme poderoso avisando o corpo para ativar os
sistemas de proteção do hospedeiro. Os padrões moleculares nessas estruturas
(padrões moleculares associados a patógenos [PAMP]) ligam-se a receptores
Toll-like (TLR) e a outras moléculas e estimulam a produção de citocinas. Em alguns
casos, a resposta hospedeira é excessiva e pode até representar risco à vida. A
fração do lipídio A do lipopolissacarídeo (LPS) produzida por bactérias
Gram-negativas é um ativador poderoso de fase aguda e reações inflamatórias,
sendo denominada de endotoxina. É importante notar queendotoxina não é o
mesmo que exotoxina e que apenas bactérias Gram-negativas produzem
endotoxina. De forma mais fraca, respostas semelhantes às da endotoxina podem
ocorrer devido a estruturas bacterianas de bactérias Gram-positivas, incluindo ácido
lipoteicoico.
Bactérias Gram-negativas liberam endotoxina durante a infecção. A endotoxina
liga-se a receptores específicos (CD14 e TLR4) em macrófagos, células B e outras,
e estimula a produção e liberação de citocinas de fase aguda, tais como IL-1,
TNF-α, IL-6 e prostaglandinas. A endotoxina também estimula o crescimento
(mitogênico) de células B.
Imunopatogênese
Em muitos casos, os sintomas de infecção bacteriana são produzidos por respostas
imune, inata e inflamatória excessivas deflagradas pela infecção. Quando limitada e
controlada, a resposta de fase aguda aos componentes da parede celular é uma
resposta antibacteriana protetora. No entanto, essas respostas também causam
febre e mal-estar, e, quando sistêmicas e fora de controle, a resposta de fase aguda
e a inflamação podem causar sintomas associados a sepse e meningite com risco à
vida. Neutrófilos ativados, macrófagos e complemento podem causar dano nos
locais de infecção. A ativação do complemento também pode causar liberação de
anafilatoxinas que iniciam a permeabilidade vascular e o extravasamento capilar. A
tempestade de citocinas gerada pelos superantígenos e endotoxina pode causar
choque e interrupção da função corpórea. Formação de granuloma induzido por
células T CD4 e macrófagos, em resposta a Mycobacterium tuberculosis, também
pode levar à destruição do tecido.