Broncodilatadores e IBPs associados a procinéticos - Farmacologia.

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Broncodilatadores e IBPs associados a procinéticos 
Referência: WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia Ilustrada. 6ª Ed., Porto Alegre: 
ArtMed, 2016. 
1BRUNTON, L. L. et al. As Bases Farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12ª Ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2012 
 
Wathyson Alex de Mendonça Santos 
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BRONCODILATADORES 
 
 
► β2-agonistas 
adrenérgicos: A 
inalação de β2-
agonistas adrenérgicos 
relaxa diretamente o 
músculo liso das vias 
aéreas. Eles são 
usados para o alívio 
rápido dos sintomas, 
bem como no 
tratamento auxiliar 
para controle de longo 
prazo da asma. 
• Alivio rápido: Os 
β2-agonistas de 
curta ação 
(BACAs) 
o Ex: 
Salbutamol, Levossalbutamol, Fenoterol e Terbutalina (agonistas 
seletivos diretos) 
o Têm rápido início de ação (5-30 minutos) e proporcionam alívio de 4 a 6 
horas. 
o São usados no tratamento sintomático do broncoespasmo e dão alívio 
rápido na broncoconstrição aguda 
o Um inalante BACA é indispensável a um asmático 
o Não têm efeito anti-inflamatório e nunca devem ser usados como 
terapêutica única para os pacientes com asma crônica. 
o A monoterapia com BACA pode ser apropriada para pacientes com asma 
intermitente ou broncoespasmo induzido por exercício. 
o Uso clínico: prevenção ou tratamento dos sibilos em pacientes com 
doenças obstrutivas reversíveis das vias aéreas 
 
• Controle por longo prazo: β2-agonistas de longa ação (BALAs) 
o Ex: Salmeterol (agonista parcial) e formoterol (início de ação mais 
rápido – agonista completo) 
o Administrados por inalação, e a duração de ação é de 8 a 12 horas 
o Monoterapia é contraindicada, devendo ser usada em associação com 
outro medicamento que controle a asma 
o Os corticosteroides por via inalatória (CSIs) permanecem como os 
fármacos de escolha para o controle da asma de longa duração, e os 
BALAs são considerados úteis como tratamento auxiliar para esse 
controle. 
o Alguns BALAs estão disponíveis em produtos associados com um CSI 
o Uso clínico: prevenção de broncoespasmos (ex: à noite ou com o 
exercício) em pacientes que necessitem de terapia de longo prazo com 
broncodilatadores. 
 
• Ultralonga duração: há apenas um β2-agonista de ultralonga duração no 
mercado 
o Ex: Indacaterol 
o Efeito broncodilatador começa em minutos e permanece por 24 horas 
• EA: mais comum é o tremor; taquicardia, arritmia. 
 
▪ Os efeitos adversos são minimizados pela via inalatória 
▪ Recomenda-se higiene oral a cada inalação 
 
• Mecanismo de ação: A ação broncodilatadora dos β2-agonistas se dá através da 
ativação de receptores β2 (β2AR) resulta em ativação da adenililciclase (AC), 
através de uma proteína G estimulatória (Gs), levando a um aumento do AMP 
cíclico intracelular e na ativação da PKA. Esse último causa fosforilação de um 
grande número de proteínas alvo, relaxando o músculo liso peribrônquico. O 
AMPc inibe a liberação de cálcio dos depósitos intracelulares e reduz o influxo de 
cálcio através da membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a 
broncodilatação (4). A ativação do Rβ2A também potencializa a atividade anti-
inflamatória dos glicocorticosteroides, aumentando a translocação do receptor de 
glicocorticosteroide do citoplasma para o núcleo da célula 
 
• Inaladores combinados. Os inaladores combinados que contêm um LABA e um 
corticosteroide (p. ex., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) são hoje 
amplamente utilizados no tratamento da asma e DPOC. Na asma há uma forte 
razão científica para combinar um LABA com um corticosteroide, porque estes 
tratamentos têm ações sinérgicas complementares (Barnes, 2002). O inalador 
combinado é mais conveniente para os pacientes, simplifica a terapia e melhora a 
adesão ao tratamento com CEI porque os pacientes percebem o benefício clínico, 
mas pode haver uma vantagem adicional, pois administrar os dois fármacos no 
mesmo inalador garante que eles sejam distribuídos simultaneamente para as 
mesmas células das vias respiratórias, possibilitando que ocorram interações 
moleculares benéficas entre LABA e corticosteroides. 
 
► Metilxantinas: As metilxantinas compreendem um grupo de substâncias alcalóides 
encontradas na natureza, particularmente no chá, café e cacau, cujo principal 
representante é a teofilina 
• Sua solubilidade é baixa, necessitando de uma formação de complexos com outras 
substâncias solúveis para seu uso farmacológico 
o teofilina e a etilenodiamina → aminofilina (teofilina) 
• A teofilina é o principal fármaco desta classe e tem sido usada há muito tempo 
como broncodilatador 
• Principais representantes: teofilina, cafeína e teobromina. 
• Mecanismo de ação: inibição da fosfodiesterase (e, portanto, o aumento 
intracelular do AMP-c), efeito na concentração de cálcio intracelular (direto e 
indireto via hiperpolarização da membrana celular), desacoplamento do cálcio 
intracelular favorecendo elementos contráteis musculares e antagonizando 
receptores de adenosina 
o A teofilina afeta vários tipos de células nas vias respiratórias 
o Inibição das PDEs: inibidor fraco não seletivo de fosfodiesterases. O 
efeito relaxante sobre a musculatura lisa tem sido atribuído à inibição das 
isoenzimas da fosfodiesterase (PDE), com resultante aumento do AMPc 
e/ou do GMPc 
▪ Inibição da PDE3 mais envolvida no relaxamento da 
musculatura lisa das vias respiratórias 
▪ Inibição da PDE4 mais envolvida na liberação de citocinas e 
quimiocinas 
o Antagonismo do receptor de adenosina: A teofilina antagoniza 
receptores de adenosina em concentrações terapêuticas. A adenosina causa 
broncoconstrição nas vias respiratórias de pacientes asmáticos através da 
liberação de histamina e leucotrienos 
▪ O antagonismo dos receptores A1 pode ser responsável por efeitos 
colaterais graves, como arritmias cardíacas e convulsões 
o Liberação de interleucina-10: A IL-10 tem um amplo espectro de efeitos 
anti-inflamatórios, e há evidências de que sua secreção é reduzida na asma. 
▪ A liberação de IL-10 é aumentada pela teofilina, e este efeito pode 
ser mediado através da inibição de atividades de PDE 
o Ativação de histona desacetilase (HDAC): O recrutamento de histona 
desacetilase 2 (HDAC2) por receptores de glicocorticoides desliga genes 
inflamatórios. Concentrações terapêuticas de teofilina ativam HDAC, 
aumentando assim os efeitos anti-inflamatórios de corticosteroides 
o Estimulantes do SNC: a estimulação respiratória pode ser benéfica em 
pacientes com DPOC e respiração reduzida, causando retenção de CO2. 
 
• Efeitos adversos: Os efeitos colaterais mais comuns são cefaleia, náuseas e 
vômitos (devido à inibição de PDE4), desconforto abdominal e inquietação 
o Devido sua ação nos outros sistemas, pode ocasionar: insônia, nervosismo, 
arritmias, crises convulsivas 
o O ponto negativo das metilxantinas reside na proximidade entre as doses 
terapêuticas e as tóxicas, além de a faixa terapêutica ser estreita 
 
• Farmacodinâmica 
o Efeitos sobre o SNC: Todas as metilxantinas. Em especial a cafeína – 
causam ativação cortical suave com aumento do nível de alerta e redução 
da fadiga. 
o Efeitos cardiovasculares: As metilxantinas têm efeitos cronotrópicos e 
inotrópicos positivos sobre o coração. 
▪ Em baixas concentrações, esses efeitos são causados por inibição 
de receptores pré-sinápticos de adenosina nos nervos simpáticos, 
aumentando a liberação de catecolamina nas terminações nervosas 
o Efeitos sobre o TGI: As metilxantinas estimulam a secreção de ácido 
gástrico e de enzimas digestivas. 
o Efeitos sobre os rins: As metilxantinas – especialmente a teofilina – são 
diuréticos fracos. Esse efeito pode envolver aumento da filtração 
glomerular e redução da absorção tubular de sódio 
o Efeito sobre o músculo liso: A broncodilatação produzida pelas 
metilxantinas é a principal ação terapêutica noscasos de asma 
o Efeito sobre o músculo esquelético: fortalecem a contratilidade de 
músculos esqueléticos e revertem a fadiga do diafragma em pacientes com 
DPOC. 
 
• Uso clínico: 
o Em conjunção com esteroides, em pacientes cuja asma não responde 
adequadamente a agonistas β2-adrenérgicos. 
o Em conjunção com esteroides na DPOC 
o Via intravenosa (na forma de aminofilina) na asma grave aguda 
 
• Aspectos farmacocinéticos 
o A teofilina é administrada por via oral em preparação de liberação 
prolongada. 
o É bem absorvida no TGI 
o É metabolizada pelas enzimas P450 no fígado, principalmente por 
CYP1A2 (membro da superfamília de enzimas que são responsáveis por 
metabolizar xenobióticos no fígado) 
o Meia-vida média de eliminação é de cerca de 8 horas em adultos 
▪ A meia-vida aumenta com hepatopatia, insuficiência cardíaca e 
infecções virais e diminui nos grandes tabagistas (em decorrência 
de indução enzimática). 
o Aumento da depuração: fumantes de cigarro e maconha, devido à 
indução da CYP1A2. A interação medicamentosa com: rifampicina, 
fenitoína e carbamazepina, diminui sua concentração plasmática 
o Redução da depuração: na doença hepática, pneumonia e insuficiência 
cardíaca. Fármacos que inibem as enzimas P450 aumentam a concentração 
plasmática, tais como: eritromicina, claritromicina, ciprofloxacino, 
diltiazem e fluconazol 
 
 
► Antagonistas do receptor de cisteinil-leucotrieno: É um tipo de terapia moderna 
para a asma, e deve ser realizada em conjunto com os CSIs, e não como medicação 
única. 
Os cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4) atuam nos receptores CysLT1 e 
CysLT2, os quais são expressos na mucosa respiratória e nas células inflamatórias 
infiltrativas, mas a significância funcional de cada um ainda não foi esclarecida. 
Diferentemente dos leucotrienos, esses possuem o aminoácido cisteína em sua molécula. 
Os fármacos da classe “lucaste”: montelucaste, zafirlucaste e 
pranlucaste (3 a 5 vezes menos potentes que os outros) 
antagonizam somente o receptor CysLT1. 
• Inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem respostas 
precoces e tardias a alérgeno inalatório 
• Eles relaxam as vias aéreas na asma leve, mas são menos 
eficazes que o salbut, com o qual sua ação é aditiva 
• Os lucastes são administrados por via oral, em combinação 
com um corticosteroide inalatório, e geralmente não são bem 
tolerados; os efeitos adversos consistem principalmente em 
cefaleia e distúrbios gastrointestinais. 
• Farmacocinética: Alimentos impedem a absorção do 
zafirlucaste. Os fármacos são extensamente 
biotransformados no fígado 
• São potentes broncoconstritores e de ação prolongada 
• Sensibilizam a outros agonistas broncoconstritores 
• Vasodilatam 
• Aumentam a permeabilidade vascular e o edema de vias aéreas 
• Aumentam a produção de muco 
• Promovem o recrutamento de eosinófilos para as vias aéreas 
• Estimulam a proliferação do musculo liso das vias aéreas 
 
► Antagonistas dos receptores muscarínicos: Os anticolinérgicos bloqueiam a 
contração dos músculos lisos das vias aéreas e a secreção de muco mediadas pelo 
vago. 
Por inalação, o brometo de ipratrópio e o brometo de tiotrópio (principal exemplo da 
classe), um derivado quaternário da atropina. 
• Não é recomendado para uso de rotina no broncospasmo agudo da asma (inicio 
de ação mais lento do que os BACAs) 
o O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente 30 minutos após a 
inalação e persiste por 3-5 horas. 
• Oferece vantagem adicional quando é usado com um BACA para o tratamento de 
crises agudas de asma em pronto-socorros. 
 
• Mecanismo de ação: antagonistas competitivos da ligação de ACh a receptores 
colinérgicos muscarínicos 
o Atuam bloqueando os efeitos da ACh endógena em receptores 
muscarínicos, incluindo o efeito constritor direto sobre o músculo liso 
brônquico mediado através da via M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+ 
o Os efeitos da ACh sobre o sistema respiratório: broncoconstrição + 
aumento da secreção traqueobrônquica e estimulação dos 
quimiorreceptores da carótida e corpos aórticos 
o Não seletivo 
▪ é possível que seu bloqueio de autorreceptores M2 nos nervos 
colinérgicos aumente a liberação de 
acetilcolina e reduza a eficácia de seu 
antagonismo nos receptores M3 na 
musculatura lisa. 
Não é particularmente eficiente contra estímulos por 
alérgenos, mas inibe o aumento da secreção de muco que 
ocorre na asma e pode aumentar a depuração mucociliar das 
secreções brônquicas. 
• Não tem efeito sobre a fase inflamatória tardia da asma. 
• Pode ser usado juntamente com agonistas β2-
adrenérgicos 
• É administrado em aerossol por inalação. Compostos 
de nitrogênio quaternário são altamente polar e não é 
bem absorvido na circulação, limitando os efeitos 
sistêmicos. 
 
• Uso clínico: Em pacientes asmáticos, os fármacos anticolinérgicos são menos 
eficazes como broncodilatadores que os β2-agonistas e oferecem proteção menos 
eficaz contra estímulos provocatórios brônquicos 
o Inaladores de combinação de um anticolinérgico e um β2-agonista, como 
ipratrópio/salbutamol são populares, especialmente entre os pacientes com 
DPOC 
 
• Efeitos adversos: geralmente são bem tolerados 
o Efeitos colaterais sistêmicos são incomuns porque há pouca absorção 
sistêmica 
o Os efeitos adversos, como xerostomia e gosto amargo, são relacionados 
com os efeitos anticolinérgicos locais. 
▪ O brometo de ipratrópio nebulizado pode precipitar glaucoma em 
pacientes idosos devido a um efeito direto do fármaco nebulizado 
no olho. Isto pode ser evitado através de nebulização com um 
bocal, em vez de uma máscara facial. 
o Tiotrópio: secura na boca em 10 a 15% dos pacientes 
 
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS ASSOCIADOS OU NÃO AOS 
PROCINÉTICOS (DOMPERIDOMA E BROMOPRIDA) 
 
► IBPs: inibidores da bomba de prótons H+/K+-adenosina trifosfatase 
Os IBPs se ligam à enzima H+/K+-ATPase (bomba de prótons) e suprimem a secreção 
de íons hidrogênio para o lúmen gástrico. A bomba de prótons ligada à membrana é a 
etapa final da secreção de ácido gástrico. Os IBPs disponíveis incluem dexlansoprazol, 
esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol e rabeprazol. Omeprazol, esomeprazol 
e lansoprazol estão disponíveis em formulações de venda livre para tratamento de curto 
prazo da DRGE. 
 
AGENTES PROCINÉTICOS (ESTIMULADORES DA CONTRATILIDADE GI) 
Os agentes procinéticos são fármacos que estimulam a motilidade GI coordenada e 
favorecem o trânsito do bolo alimentar no trato GI. 
A maioria dos fármacos procinéticos úteis na clínica atua “antes” da ACh, nos locais 
receptores do próprio neurônio motor, ou ainda mais indiretamente nos neurônios ou 
células não neuroniais situados uma ou duas posições distantes dele. 
Esses fármacos parecem estimular a liberação do neurotransmissor excitatório na junção 
neuromuscular, sem interferir no padrão e no ritmo fisiológico normal da motilidade. 
 
 
 
► Antagonistas dos receptores da dopamina (DA) 
o Exemplos: domperidona e metoclopramida (mecanismo semelhante a 
bromoprida) 
o A DA está presente em altas quantidades TGI e produz vários efeitos 
inibitórios na motilidade, como: 
▪ redução das pressões do esfincter esofágico inferior e intragástricas, 
efeitos que resultam aparentemente da supressão da liberação da ACh 
pelos neurônios motores mioentéricos e são mediados por receptores 
dopaminérgicos D2. 
▪ Aliviar as náuseas e os vômitos por meio do antagonismo aos 
receptores dopaminérgicos na zona de gatilho dos quimiorreceptores 
(ZGQ) 
o Mecanismo de ação: Antagonizando o efeito inibidor da DA nos neurônios 
motores mioentéricos 
 
A asma pode ser oriunda dos sintomas atípicos advindos de manifestações extraintestinais 
da Doença do Refluxo Gastresofágico (DRGE). 
Três principais mecanismos apontam o RGE como desencadeante de asma (Araujo et al., 
2005) 
1. reflexo vagal, em que nervos aferentes submetidos a um estímulo (ácidoou 
substâncias irritantes do refluxato) geram potenciais de ação que resultam em 
liberação periférica de neuropeptídios pró-inflamatórios que, presentes na mucosa 
esofágica e pulmonar, são capazes de promover inflamação da mucosa da via 
aérea e contração do músculo liso peribrônquico; 
a. Tono vagal exacerbado, decorrente da estimulação dos receptores do 
esôfago inferior pelo refluxo ácido. (resumo) 
2. refluxo levando a hiper-reatividade brônquica, devido à inflamação brônquica 
causada pelo mecanismo neural descrito; 
a. Intensificação da hiper-responsividade brônquica (resumo) 
b. hiper-responsividade brônquica não específica à provocação pela 
metacolina, histamina ou hiperventilação isocápnica que se encontra 
exacerbada em pacientes com RAGE. Além disso, a estimulação ácida 
esofagiana é capaz de agravar a asma por aumento da responsividade 
broncomotora a outro estímulo, por interação dos receptores 
esofagianos ácido sensíveis com o tono colinérgico brônquico através 
de um reflexo mediado pelo vago. 
3. microaspiração do ácido para laringe e vias aéreas superiores. 
a. Microaspiração de ácido, determinando broncoconstrição e edema da 
mucosa 
 
Nesse caso, os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são mais utilizados para tratamento, 
podendo ser associado ou não a um procinético. 
A associação de um agente procinético e um IBP ja demonstrou efetividade maior do que 
a monoterapia no tratamento da DRGE (BILLI, 2012) 
Em pacientes asmáticos com DRGE após tratamento com um IBP e um procinético (ex: 
bromoprida e domperidona) houve redução significativa nos sintomas diurnos de asma 
(Carvalhaes et al., 2011). 
Os inibidores da bomba de prótons têm sido utilizados com algum sucesso em certos 
pacientes com esses distúrbios, geralmente em doses mais altas e por perío dos mais 
longos, em comparação com os pacientes que apresentam sintomas mais clássicos de 
DRGE.