REsumo colesterol e lipoptns

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RESUMO DE BIOQUÍMICA
Biossíntese do colesterol:
O colesterol: o colesterol endógeno é sintetizado por quase todos os tecidos dos e é 10% fornecido pela dieta, em alimentos tais como gema de ovo, carne e fígado. Pode ser apresentado de duas formas, como colesterol ou como éster de colesterol (colesterol + ácidos graxos)
 Nos vertebrados a maior parte da síntese do colesterol ocorre no fígado e uma pequena parte desde colesterol é incorporada na membrana dos hepatócitos e a maior parte é exportada como ácidos biliares e ésteres de colesterol. Os ácidos biliares são relativamente hidrofílicos e ajudam na digestão de lipídeos. Os ésteres do colesterol são formados no fígado a partir da ação de uma enzima.
- Esterificação do colesterol: A enzima responsável pela esterificação do colesterol é chamada de acil-CoA-colesterol aciltransferase (ACAT), e cataliza a transferencia de um ácido graxo da coenzima A para o grupo hidroxila do colesterol, deixando-o assim ainda mais hidrofóbico.
- Destinos: O colesterol tem muitos destinos já que todos os tecidos dos animais em crescimento necessitam de colesterol: síntese de membranas, alguns órgãos (glândula adrenal e gônodas) usam como precursor para a produção de hormônios, serve também como precursor para vitamina D, proteínas do sangue, além dos, já ditos, sais biliares.
- Síntese de colesterol a partir de acetil co-A:
1. A condensação de três moléculas de Acetil-CoA produz B-hidroxi-B-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), que é reduzida a mevalonato, quando duas moléculas de NADPH doam cada uma dois elétrons. Está reação é catalisada pela HMG-CoA redutase e é a etapa limitante da síntese do colesterol.
2. Mevalonato é convertido na unidade isoprenóide, o isopentenil-pirofosfato, através de fosforilação à custa de ATP e descarboxilação. A isomerização desde isopropenoide libera o segundo isopropeno, o dimetilalil piofosfato.
3. Seis unidades isoprenóides formam o esqualeno, um composto linear de 30 carbonos, à custa de redução por NADPH e produção de PPi.
4. A conversão de esqualeno em colesterol envolve a ciclização de esqualeno, através de vários passos que incluem a perda de 3 grupos metil e consumo de NADPH e O2.
- Regulação da síntese do colesterol
• Inibição por feed-back: o colesterol proveniente da dieta inibe a síntese do colesterol no fígado, mas não no intestino, através da inibição da HMG-CoA redutase.
• Regulação hormonal: insulina aumenta a atividade da HMG-CoA redutase enquanto glucagon e cortisol inibem a atividade da enzima.
• As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, por inibirem a HMG-CoA redutase.
Lipoproteínas: são responsáveis pelo transporte e regulação do metabolismo de lipídeos no plasma. São agregados de proteínas transportadores chamadas de apolipoproteínas, que se combinam com lipídeos para formar classe de partículas compostas de lipoproteínas. A fração protéica das lipoproteínas denomina-se Apoproteína, e se divide em 5 classes principais – Apo A, B, C, D e E – e várias subclasses. A fração lipidíca das lipoproteínas é muito variável, e permite a classificação das mesmas em 5 grupos, de acordo com suas densidades e mobilidade eletrosférica:
1) Quilomícron – é a lipoproteína maior e menos densa, transportadora de triacilglicerol exógeno na corrente sanguínea. São sintetizados no reticulo plasmático liso das células epiteliais que recobrem a superfície interna do intestino delgado, e então movem-se através do sistema linfático entrando na corrente sanguínea. Uma vez na corrente sangüínea os quilomícrons se ligam a receptores, que reconhecem a Apo B-48 e são “enxugados” por lipoproteínas lipases ativadas pela Apo CII. Desta forma os quilomicrons transportam os ácidos graxos obtidos na dieta para os tecidos onde serão consumidos ou armazenados como combustíveis.
- O quilomícron é sintetizado no intestino, a partir dos TG absorvidos da dieta. Suas principais apoproteínas têm síntese intestinal.
- Células da mucosa intestinal secretam “quilomicras nascentes” (ricos em TG) (ApoB-48).
- Atinge o plasma, recebe ApoB-48 e a Apo CII, ativando a Lipoproteína – Lipase (LPL), esta enzima hidrolisa os TGs e libera Ácidos Graxos para o tecido adiposo e outros tecidos periféricos.
- Ocorre diminuição da partícula e aumento da densidade (remanescentes de quilomicrons).
- As Apo CII são devolvidas à HDL.
- Remanescentes de quilomícrons ligam-se a receptores dos hepatócitos através de endocitose.
- Vesícula funde-se ao lisossomo (hidrólise do quilomícron). Ocorre a quebra da molécula.
- Libera aminoácidos, colesterol livre e ácidos graxos.
2) VLDL – “Lipoproteína de Densidade Muito Baixa”, transporta triacilglicerol endógeno. Quando a dieta contem mais ácidos graxos que o necessário como combustível, estes são convertidos em triacilglicerois no fígado e unidos com apolipoproetinas para formar o VLDL. Os carboidratos em excesso também podem ser convertidos desta forma. São transportadoras do fígado para o tecido adiposo.
- O VLDL sofre um processo semelhante ao do quilomícron, com a diferença que seus TGs são endógenos, sintetizados pelo fígado.
- A degradação enzimática pela lipase protéica e a troca de apoproteínas com o HDL também é semelhante
- A medida que as VLDLs atravessam a circulação, ocorre a diminuição de tamanho e aumento da densidade.
3) IDL – “Lipoproteína de Densidade Intermediária”, é formada na transformação de VLDL em LDL.
4) LDL – “Lipoproteína de Densidade Baixa”, é a principal transportadora de colesterol; seus níveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocárdio.
- A captação da LDL e a liberação do colesterol, no fígado em particular, tem 3 efeitos importantes: Inibição da Síntese endógena do colesterol; Ativação da ACAT (Acil-Colesterol-Acil-Transferase), para esterificação e armazenamento do colesterol; Modulação do número de receptores para a Apo B100 na membrana dos hepatócitos.
- Modificação química da LDL (Apo B): Captadas pelos macrófagos. Não regulação dos níveis de colesterol intracelulares. Acúmulo do colesterol
- A Captação excessiva leva formação de células espumosas, surgeindo assim as placas arteroscleróticas. As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas. As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas. Os tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer. Com o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame. 
5) HDL – “Lipoproteína de Densidade Alta”, atua retirando o colesterol da circulação. Seus níveis aumentados no sangue estão associados a uma diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio. Tem sua origem no fígado e no intestino.
Os componentes da lipopreoteína estão em constante estado de síntese, degradação e remoção do plasma.
Funções: manter os lipídeos solúveis; fornecer um mecanismo para entregar seu conteúdo lipídico aos tecidos.
Obs.: Sistema de entrega deficiente – deposição gradual de lipídeos (arteroesclerose).
Transporte do colesterol – papel do HDL: 
1) HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo E para o quilomícron nascente, transformando-a em quilomícron maduro. 
2) Após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) o quilomícron maduro devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em quilomícron remanescente.
3) HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo Epara a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro.
4) Após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em IDL.
5) A IDL devolve para a HDL a proteína Apo E transformando-se em LDL.
Além de proteínas, a HDL retira colesterol dos tecidos extra-hepáticos e das lipoproteínas.
Hipercolesterolemia: 
Fatores Genéticos (Dislipidemias): têm papel fundamental na determinação do colesterol sangüíneo.
Outros fatores: idade, pressão alta, diabete, 	estilo de vida (como hábito alimentar, fumo, sedentarismo), entre outros, também influenciam o colesterol sangüíneo.
A provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, por inibirem a HMG-CoA redutase e estimularem a síntese de receptor LDL (ApoB-100,Apo-E).
Degradação do Colesterol:
- Conversão em ácidos biliares: Excretado nas fezes (aproximadamente metade) Em torno de 1g de colesterol/dia é eliminada nas fezes.
- Secreção do colesterol na bile: transporte até o intestino para eliminação.
Parte do colesterol no intestino é modificada por bactérias.
Compostos primários: coprastanol, colestanol.
Eliminação do colesterol: Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através do ducto biliar, ou são armazenados na vesícula biliar.
- Sais Biliares secretados no intestino são reabsorvidos e reutilizados.
- Ácidos e Sais biliares (Absorvidos no íleo) são transportados para a células da mucosa Intestinal, em seguida vão para sangue portal onde ocorre a remoçãopelos Hepatócitos.
- Fígado converte ácidos biliares em sais biliares que serão secretados na bile correndo assim a Excreção Fecal
- Quando mais colesterol entra na bile do que pode ser solubilizado pelos sais biliares.
Coleterol precipita-se na vesícula, gerando Colelitíase.
Colelitíase: Mal absorção de sais biliares do intestino, levando a obstrução do trato biliar o que gera disfunção hepática severa, etc. Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile. Conteúdo de colesterol na bile será superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes. Ocorre a precipitação do colesterol na vesícula formando cálculos de colesterol, originando a colelitíase.
Dieta X Excreção de Sais Biliares: 
- Ácidos Graxos Insaturados elevam a excreção de colesterol na bile e elevam também a conversão de colesterol em sais biliares.
- Ácidos Graxos Saturados inibem a conversão de colesterol em sais biliares.