Doenças Genéticas Patologia

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Jordana V. Peruzzo 
Patologia 
Doenças Genéticas 
• Neoplasias (benignas e malignas) são doenças genéticas, pois interferem/influenciam no DNA 
• Qualquer doença que causa alteração do DNA é doença genética 
• Nós já podemos ter tido algum tipo de mutação que conduziria a uma neoplasia, mas o nosso sistema 
apoptótico atuou para degradar essa mutação e impedir a doença 
• Acondroplasia, Síndrome de Marfan (que gera alterações na Aorta, aneurismas, artérias em geral, 
arterioactilia), Síndrome de Ehlers-Danlos (que gera hiperelasticidade cutânea/articular) → são 
mutações em genes que produzem matriz extracelular/proteínas especificas 
• Mutação associada com neoplasia: a mutação envolve alguma sequência do DNA relacionada ao 
controle do ciclo celular (irá haver proliferação celular e não irá sofrer a apoptose que deveria) 
• Diferença de mutação associada com doenças genéticas e com neoplasia 
• Temos em torno de 25000 genes 
• Nem todos os distúrbios genéticos se manifestam na infância 
• Cariótipo: verificar e identificar os cromossomos → é útil para identificar doenças genéticas 
cromossômicas (ausência ou excesso de cromossomos, trissomias por exemplo Síndrome de Down, 
Síndrome de Parau (13), Síndrome de Edward (18), Síndrome de Klienifelter e Síndrome de Turner 
estão relacionados com cromossomos sexuais 
• Nem todas doenças genéticas seguem o padrão mendeliano 
 
• Genes e doenças humanas: as doenças genéticas podem ser classificadas em quatro categorias: 
A) Relacionadas a mutações em um único gene com amplos efeitos; 
B) Doenças cromossômicas; 
C) Doenças multigênicas complexas; 
D) Doenças monogênicas com padrão de herança não clássico. 
 
imagem da menina com braço longo: Síndrome de Marfan (proteína fibrilina está mutada), luxação do 
cristalino (se desloca frequentemente) ocorre bastante nessa síndrome 
imagem do menino: Síndrome de Down 
imagem de arteriosclerose: placa aterosclerótica no lumen (colesterol LDL, células inflamatórias, 
calcificação, fibrose, podemos ter necrose, áreas de hemorragia) tem uma predisposição genética, 
mas é influenciada diretamente pelo estilo de vida da pessoa 
 
➢ Penetrância: chance de um gene alterado/mutado se expressar fenotipicamente → 
probabilidade de apresentar o fenótipo, de manifestar a doença. Penetrância da doença de 
Huntington: 100 porcento (chance de um determinado gene de exibir o fenótipo associado a 
ele). 
➢ Expressividade: apresentar uma determinada condição, mas em graus maiores ou menores 
(quanto um determinado alelo é expresso em um fenótipo, manifestação clinica maior ou 
menor). 
➢ Polimorfismo: exemplo fibrose cística, gene mutado é o CFTR, há muitas mutações distintas 
dentro desse gene, algumas são mais comuns no UK, outras aqui no Br, outras no Japão. 
Grupos populacionais específicos: ex.: Judeus Asquenazes, que é um grupo específico restrito 
onde eles acabam tendo casamento consanguíneos (com primos de primeiro grau por ex) e 
ocorre um número de doenças recessivas bem maior (formas variantes de genes frequentes 
nas populações). 
 
• Mutações: podem ser herdados durante a fertilização, adquirido durante replicações, adquiridos por 
algum tipo de infecção viral (vírus introduz parte do DNA dele ao DNA humano). São alterações 
permanentes ao DNA e podem ser dos seguintes tipos: 
a) Pontuais em sequências codificadoras – anemia falciforme (alteração de uma base, um 
nucleotídeo, as hemácias ficam em forma de foice) 
b) Em sequências não codificadoras – talassemia (é uma hemoglobinopatia) 
c) Deleções e inserções – fibrose cística, na imagem o pulmão direito normal e pulmão 
esquerdo (pequeno) com bronquioactasias 
d) Repetição trinucleotídica – síndrome do x frágil, há distúrbio cognitivo e fenótipos variados, 
é classificada como sendo uma doença monogênica não clássica, há uma longa sequência de repetição 
de nucleotídeos e é a segunda causa genética mais comum de retardo mental. Repetição 
trinucleatídea do gene FMR1. 
 
➢ Hereditário: passa do genitor (pai e/ou mãe) para o filho 
➢ Congênito: pode ser genético ou não (como um defeito embrionário), mas foi desenvolvido 
durante a embriologia 
➢ Familial: grupo de doenças, de genes recessivos, que é encontrado dentro do próprio grupo 
familiar 
 
• Doenças Mendelianas: resultam de mutações em genes únicos (Marfan, Hemofilias, Doença de von 
willerbrand, Anemia falciforme). Gene mutado de uma forma monozigótica causam a doença. Padrão 
autossômico dominante, autossômico recessivo e ligado ao x (que é um cromossomo sexual). Robbins: 
estima-se que cada indivíduo é portador de 5 a 8 porcento de genes deletérios (geralmente em áreas 
de não síntese sendo inofensivas). Se todo o nosso DNA fosse 100 % codificante ia dar ruim certo, as 
áreas de não codificação são muito importantes. 
 
a) Doenças Autossômicas Dominantes: Ver tabela 1. São mais comuns que as doenças 
recessivas. Basta um gene mutado (pai ou mãe) para se desenvolver. Além das regras básicas 
amplamente conhecidas, podem apresentar: proporções variadas de pacientes não 
apresentam os pais afetados; clínica modificada por variações na penetrância e na 
expressividade; idade de início atrasada. 
Paciente com rins policístico hereditário → não é percebido até os 40 anos, é nessa idade que 
é identificado a danificação do rim. 
b) Doenças Autossômicas Recessivas: Ver tabela 2. É necessário dos genes alterados, um 
herdado do pai e outro da mãe. É necessário dois genes alterados (um do pai outro da mãe). 
Distinguem-se das autossômicas dominantes por: expressão mais uniforme do defeito; 
penetrância completa; raridade de novas mutações; envolvimento de genes codificadores de 
proteínas. 
Storage: depósito. Hemocromatose: azul-da-prússia 
S. de Ehlers-Danlos: pode ser dominante ou recessiva 
Doença renal aquela do minuto 59: substituição do parênquima renal por cisto e por volta dos 
50 anos, o paciente tem uma perda significativa de função renal e pode ir para a 
diálise and transplante renal. 
c) Doenças ligadas ao X: Ver tabela. A manifestação da 
doença irá depender se é dominante ou recessiva ligada ao X. 
São aspectos característicos destas doenças: homem afetado 
não transmite a doença; mulheres heterozigotas não 
expressam a alteração fenotípica completa; todas as doenças 
ligadas ao sexo são ligadas ao X; quase todas são recessivas. 
Hemofilia é recessiva (maioria são homens, eles só têm um 
cromossomo X, se tiver mutado ele vai ter a doença. Se 
mulheres tiverem um gene só mutado não terão a doença). 
 
Estima-se que cada indivíduo seja portador de cinco a oito genes deletérios. 
• Bases bioquímicas e moleculares das doenças monogênicas: As doenças mendelianas são o 
resultado de alterações envolvendo genes únicos cujo defeito pode causar a formação de proteína 
anormal ou uma redução na quantidade do produto gênico. Os mecanismos envolvendo estas doenças 
podem ser classificados em: 
 
a) Defeitos enzimáticos e suas consequências: Principalmente envolvendo doenças recessivas 
(tem uma não produção completa de enzimas) 
b) Defeitos em receptores de membrana e sistemas de transporte; 
c) Alterações na estrutura, função e quantidade de proteínas não enzimáticas 
d) Mutações que causam reações incomuns a fármacos: Uma das reações mais comuns aos 
medicamentos são farmacodérmicas (alterações cutâneas) 
 
• Padrão de herança do slide 10 é dominante ligado ao X. 
• Retinoblastoma hereditária: doença pediátrica 
• Doenças associadas com defeitos proteicos estruturais: 
➢ Síndrome de Marfan: ‘’aracnodactilia’’ ossos muito extensos, pectus escavado. Doença 
do tecido conjuntivo e se manifesta principalmente com alterações no esqueleto e no sistema 
cardiovascular (aneurismas e dissecções aórticos). Há alterações oculares (ectopia lentis) 
Prevalência de: 1/5000 e cerca de 70 a 80% dos casos são transmitidos geneticamente por 
uma mutação autossômica dominante. Alteração da fibrilina-1.➢ Síndrome de Ehlers-Danlos: é um grupo de doenças clinico e geneticamente heterogêneo, 
alguns apresentam a doença recessiva e outros dominantes. Defeitos na síntese e estrutura 
do colágeno (principal proteína constituinte do ser humano) fibrilar. Geralmente afeta 
ligamento, articulações e pele. Pele extremamente frágil e estica muito. Pode haver ruptura 
de vísceras (colón) e ruptura de artérias. 
Tabela 1 Doenças autossomicas dominantes Tabela 2 Doenças autossomicas recessivas 
➢ Hipercolesterolemia familiar: doença de receptor. Nesse caso é devido uma mutação que 
codifica o receptor do LDL. Ocorre com muita frequência, 1/500 indivíduos, desde o 
nascimento, elevação de 2 a 3x de colesterol (dos níveis plasmáticos dele) do paciente desde 
a infância. Pode haver xantomas (resto da pele) e xantelasmas (ao redor dos olhos). 
Desenvolvimento de placas ateroscleróticas nas artérias (que geram infartos e etc. IAM antes 
dos 20 anos de idade). Aterosclerose: doença inflamatória crônica. 7% do colesterol circula 
pelo plasma, predominantemente em forma de LDL, essa quantidade de colesterol é 
influenciado pela síntese e metabolismo, o fígado exerce um papel central nesses dois 
processos. Se não tenho o receptor impeço uma adequada metabolização desse LDL, então 
vai ter uma quantidade maior de colesterol na circulação. Doença autossômica dominante. 
 
• Doenças Cromossômicas: 
• Cariótipo normal de um homem normal. 46 XY. Braço longo: q e Braço curto: p. 
• Tipos de rearranjos cromossômicos: 
 Translocações (troca de material genético entre cromossomos) - Balanceada, Robertisoniana 
 Isocromossomos (clivagem, separação). 
 Deleções (se fragmenta, tá sem um pedaço do DNA). 
 Inversões (trocas dentro de um cromossomo)- Paracentricas (mesmo braço) 
ou Pericentrica (entre braços distintos). 
 Cromossomo em anel. 
➔ O problema disso tudo é quando ocorre durante a gametogênese (todas as 
células orgânicas vão apresentar a mutação). 
Mosaicismo: quando uma célula que estava se dividindo mutou, daí células filhas dela terão também a 
mutação, mas a proporção é menor. 
 
➢ Trissomia do 21: causa mais comum de doença cromossômica, é causa principal de retardo metal. 
Cerca de 4% o material cromossômico extra tem origem deu uma 
translocação robertisoniana (agente oculto em outro cromossomo, 21 normal). Idade materna 
tem uma grande influência na incidência da trissomia, mulheres com mais de 45 anos nós temos 
1/25 nascidos vivos. 
➢ Outras trissomias: Imagem do bebe com lábio leporino: Síndrome de Patau (trissomia do 13) 
ocorre malformação facial, cardiopatias, defeitos renais, microcefalia, retardo mental. Etc. 
1/15.000 nascidos vivos. Imagem do bebe de lado: Síndrome de Edward (2 trissomia mais comum, 
1/8000) região occipital proeminente, queixo não se desenvolve bem, dedos sobrepostos, 
pescoço curto, orelhas de baixa implantação, cardiopatia, má formação renal (rim em ferradura), 
alterações dos pés, etc. 
• Doenças citogenéticas envolvendo os cromossomos sexuais: 
➢ Síndrome de Klienefelter: há hipogonadismo masculino, ocorre quando há dois 
ou mais cromossomos X e um cromossomo Y. Cariótipo mais comum: 47 XXY. Incidência: 
1/660 nativivos do sexo masculino. Ocorre redução da espermatogênese e também ocorre 
infertilidade masculina. Pode haver desenvolvimento de mamas, redução dos testículos, braços e 
pernas alongadas, calvície frontal. 
➢ Síndrome de Turner: monossomia completa ou parcial do cromossomo X. Hipogonadismo em 
mulheres fenotípicas. Há só um X. 47% dos pacientes são 45 X. Afeta 1/2500 nativivas. Não 
há deficiência cognitiva. São inférteis, útero rudimentar, amenorreias, pescoço alado, baixa 
estatura. 
 
• Doenças monogênicas com herança não clássica. 
• Imprinting gnômico (carregamos duas copias de cada gene autossômico, pareados como 
cromossomos homólogos maternos e paternos. Diferenças funcionais entre os alelos – um herdado 
da mãe e outro do pai. São seletivos: ou o alelo materno ou o paterno se expressão. 
Ex. Imprintig materno: silenciamento transcricional do alelo (gene e não o cromossomo) materno. 
➢ Síndrome de Prader-Willi: mesma lógica que Algerman, porém a deleção é no cromossomo 
de origem paterna. Baixa estatura, hipotonia, hiperfagia, hipogonadismo. 
➢ Síndrome de Algerman: bebe rindo na imagem. Há um déficit cognitivo significativo, 
marcha atáxica, convulsões e risos inapropriados. Deleção de uma região do cromossomo 
materno (no braço longo do cromossomo 15).